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Papel de las resistencias en el manejo futuro de los nuevos AAD
Ana Belén PérezHospital Universitario San Cecilio
Instituto de Investigación Biosanitaria Ibs.GranadaSevilla, 29 de septiembre de 2017
• CONTENIDOS:
- Introducción: resistencias y utilidad
- Nuevos fármacos frente al VHC
- ¿Qué dicen las guías de tratamiento sobre la detección de resistencias en estos nuevos fármacos?
- Resistencias 2018
Introducción
HCV
Virus/day 1012
Replicationcycles/day
107
Error Rate 104-105
Daily Virus withone Mutation
↑(104-105)
El VHC tiene una capacidad de replicación y una tasa de error elevadas, por lo que hace que sea frecuente encontrarse cepas con mutaciones
• Virus altamente variable: 7 genotipos descritos y hasta 67 subtipos Mucho más variable que el VIH y que el VHB
RASs(aparición y persistencia)
Las RASs NO son todas iguales
Wang C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:1588-1590. Asante-Appiah E, et al. AASLD 2014. Abstract 1979.Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:979-987. Fridell RA, et al. Hepatology. 2011;54:1924-1935.Liu R, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:6922-6929. Lawitz EJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:5368-5378Cheng G, et al. EASL 2012. Abstract 1172. Zhao Y, et al. EASL 2012. Abstract A845. Yang G, et al. EASL 2013. Abstract 1199. Ng T, et al. CROI 2014. Abstract 639.
Persistencia de NS5A-RASs emergentes
1. Dvory-Sobol H, et al. EASL 2015. Abstract O059.
2. Lahser F, et al. AASLD 2016. Abstract 61.
Son muchos los factores que influyen en la respuesta viral frente al tratamiento con AADs….
F.Ceccherini, 15th European Meeting on HIV & Hepatitis, Roma, 2017
La clave para conseguir RVS12
Sarrazin C. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 486–504
Fármaco, Huésped,
Virus
¿Qué hemos conseguido hasta ahora con la detección de resistencias?
• Dar una posible explicación a un fracaso terapéutico• Orientar hacia la terapia de rescate más idónea tras un fallo aprimera/segunda…. linea• Conocer la situación basal del virus antes de iniciar el tratamientopara optimizar la probabilidad de éxito• Tipificar correctamente la cepa viral (genotipado y subtipado a partirde la región NS5B• Detectar infecciones mixtas o por cepas recombinantes• Diferenciar entre una recidiva (inclusive tardía) de una reinfecciónviral
• No existe un consenso clínico de interpretación de las resistenciaspor lo que requiere de cierta formación y experiencia• Técnica no en cartera de servicios para la mayoría de laboratorios
Inconvenientes
September, 2016
Not available
Optimized therapy to avoidtreatment failure
▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks
with RBV in GT1a.
Available*
Presence of NS5As RASs conferringhigh-level resistance (pop-seq >15%)
Add ribavirin and/or increasetreatment duration in patients with
NS5A RASs
September, 2016
La detección sistemática de resistencias en VHC previa a inicio de tratamiento NOestá recomendada. Puede tener una limitación de acceso y considera que existenregímenes que pueden optimizarse sin disponer de esta información. En caso de tener un fácil acceso a la determinación de resistencias: detección deresistencias en NS5A Mediante secuenciación poblacional o secuenciación profunda con un umbral del15%
• En el momento actual no se puede hacer una recomendación general para estudiar resistencias basales
• Sin embargo, en pacientes con genotipo 1a con cirrosis, es necesario determinar el polimorfismo Q80K para el inicio o rescate de pautas basadas en Simeprevir (A1),
• Para emplear la combinación Grazoprevir/Elbasvir sin ribavirina y durante 12 semanas, en cirróticos con genotipo 1a previamente respondedores nulos es necesario descartar la presencia de RAVs asociadas a resistencia a Elbasvir (A1)
Guías AEEH/SEIMC de manejo de la Hepatitis C
• Para decidir la mejor pauta de rescate, en fallos a regímenes que contengan un inhibidor de NS5A, se deben determinar VAR en NS5A; en fallos a regímenes que incluyen un inhibidor de NS3, se deben determinar VAR en NS3.
• En pacientes con VAR a NS5A, se puede considerar el tratamiento con Sofosbuvir + Simeprevir + Ribavirina o Sofosbuvir + un inhibidor de la NS5A administrados 24 semanas junto a RBV.
Guías AEEH/SEIMC de manejo de la Hepatitis C
Cohortes de resistencias
Cohortes de resistencias
14,2%; 59
18,9%; 79
45,8%; 191
16,0%; 67
2,6%; 11
2,4%; 10 SOF-SIM±RBV
SOF-DCV±RBV
SOF-LDV±RBV
OBV-PTV-RTV±DSV±RBV
SMV-DCV
OTROS
n=417 n=348
FALLOS TOTALES FALLOS NS5A83,5%
• Cohorte HepCREsp-GEHEP004:
Nuevos fármacos frente al VHC:
Resistencias
Dianas y AADs
3’UTR5’UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS5A NS5BP7
Ribavirin (RBV)
Polymerase
Daclatasvir (DCV)Elbasvir (EBR)
Ledipasvir (LDV)Ombitasvir (OBV)Velpatasvir (VEL)
Pibrentasvir (PIB)*Ruzasvir
Sofosbuvir(SOF)
Uprifosbuvir
Dasabuvir (DSV)
NS5BNUC Inhibitors
NS5AReplication
Complex Inhibitors
NS5BNon-NUC Inhibitors
Grazoprevir (GZR)Paritaprevir/Ritonavir
(PTV/RTV) Simeprevir (SMV)
Voxilaprevir (VOX)*Glecaprevir (GLE)*
NS3Protease Inhibitors
Protease
Structural Domain
4A NS4B
Nonstructural Domain
*Próxima comercialización
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Nuevos fármacos
Nuevos fármacos
Potencia y barrera genética
Clase Potencia antiviral Actividad GT Barrera genética Fármacos
IPs +++ a ++++1, 4
(± 2, 3, 6)
Baja
Alta
SimeprevirParitaprevirGrazoprevir
Voxilaprevir*Glecaprevir*
NucleótidosNS5B
++++ 1-6 Muy altaSofosbuvir
Uprifosbuvir*
No-nucleósidoNS5B
++ 1 Baja Dasabuvir
InhibidoresNS5A
++++1, 4, 6(± 2, 3)
Baja
Alta
LedipasvirDaclatasvirOmbitasvir
ElbasvirVelpatasvir
Pibrentasvir*Ruzasvir*
Clark VC, et al. Liver Int. 2013;33(suppl 1):80-84 Gerber L, et al. Liver Int. 2013;33(suppl 1):85-92 Pawlotsky JM. J Hepatol. 2013;59:375-3
Novedades en las guías con los nuevos fármacos
Según las recomendacionesde la guía AASLD, esterégimen se posiciona comoterapia de inicio y no serecomienda la detección deRAS basales.
GLECAPREVIR/PIBRENTASVIR
*ITT-PS analysis: incluyen a todos los pacientes que reciben al menos 1 dosis de fármaco. Excluídos los pacientes coinfectados o con experiencia con SOF.†ITT analysis: excluídos los pacientes con experiencia previa con SOF ‡ITT analysis.
1 caso es falloon-treatment en paciente GT1a
100
80
60
40
20
0
SVR
12
(%
)
99.1* 99.7* 99†
332/335
331/332
195/196
8 Wks 12 Wks
n/N =120/121
12 Wks
ENDURANCE-1 (GT1)[1]
ENDURANCE-2 (GT2)[2]
ENDURANCE-4 (GT4-6)[3]
99‡
12 Wks
ENDURANCE-1, -2, -4: Eficacia de GLE/PIB parael tratamiento de GT1, 2, 4, 5, 6 HCV
1. Zeuzem S, et al. AASLD 2016. Abstract 253. 2. 2. Kowdley KV, et al. AASLD 2016. Abstract 73. 3. 3. Asselah T, et al. AASLD 2016. Abstract 114.
12-wk GLE/PIB
100
80
60
40
20
0
SVR
12
(%
)
100
8879
100 94
81
14/14
14/16
11/14
PI only PI + NS5A
NS5A only
n/N =
13/13
17/18
13/16
16-wk GLE/PIB
PI only PI + NS5A
NS5A only
Previous DAA
96
13/13
2/2
20/24
13/13
4/4
22/23
100 100
83
100 100
None NS5A only
NS3 only
Baseline RAS
None NS5A only
NS3 only
• De los pacientes con NS3 y NS5A RASs, 9/9 tuvieron previamente un fallo con IP+NS5A
• 5/9 alcanzaron RVS12 con GLE/PIB
MAGELLAN-1: Glecaprevir/Pibrentasviren GT1 ó 4 con fallo previo a AADs
Poordad F, et al. EASL 2017. Abstract PS-156.
MAGELLAN-2: Glecaprevir/Pibrentasviren GT1, 4, 5 y 6 con fallo previo a AADs
MAGELLAN-2: Glecaprevir/Pibrentasviren GT1, 4, 5 y 6 con fallo previo a AADs
Nuevos fármacos
Combinación de fármacos AAD que, por las recomendaciones de las guías (AASLD) y losresultados de los ensayos clínicos, se posiciona como terapia de rescate tras fallo a unalinea con AAD.
• 606 pacientes AAD-naïve tratadoscon 8 semanas SOF/VEL/VOX en POLARIS-2 y 3
– RASs detectadas mediante secuenciación profunda (15% assay cutoff)
POLARIS-2, -3: Análisis total del efecto de lasRASs basales en pacientes AAD-naive
Wyles D, et al. EASL 2017. Abstract THU-257.
POLARIS-2, -3: Análisis total del efecto de lasRASs basales en pacientes AAD-naïve 8 sem
Sarrazín, EASL 2017
POLARIS-2, -3: Análisis total del efecto de lasRASs basales en pacientes AAD-naive
Elevada eficacia de Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir±RBV 8 sem vs 12s
Reau et al, AASLD 2016
Elevada eficacia de Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir±RBV8 sem vs 12s
Reau et al, AASLD 2016
Nuevos fármacos
Combinación de AADs en estudio que está previsto que llegue más adelante.
UPRIFOSBUVIR/GRAZOPREVIR/RUZASVIR
Estudio C-CREST Fase II:
Estudio C-CREST Fase II:
Resistencias 2018
Combinación Inicio Rescate
GRZ-EBV1a (RAS EBV)
X
SOF-LDV 1a (RAS FC>100) X
SOF-VEL 3 (Y93H) ?
GLE-PIB No ? (A30K/y93H)
SOF-VEL_VOX X No
Resistencias 2018
¡MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!