presentacion linagliptina drjl

Dr. Juan Luis LebrónMédico Diabetólogo

Linagliptina

Contenido

Aspectos generales de la DM2:

Epidemiología Patofisiología Retos tratamientos actuales

Contenido Linagliptina:

Revisión del perfil clínicoPrincipales estudios clínicos con

Linagliptina

La condición clínico – metabólica de mayor aumento

Se espera que el número de pacientes con diabetes a nivel mundial se incremente de 285 millones en 2010 a 438 millones en 2030

Atlas de la Federación Internacional de Diabetes , Cuarta edición. www.diabetesatlas.org.

2010 2030Número de pacientes, millones

Norte America y Caribe

América Central y del Sur

Europa Africa India China

Otras regiones

53

3730

18

6655

2412

87

51

63

43

115

69

Cada 10 segundos muere una persona a causa de complicaciones relacionadas con la diabetes1

120 pacientes nuevos requerirán de diálisis en los

EUA*

230 pacientes nuevos tendrán una amputación

en los EUA*

55 pacientes nuevos

quedarán ciegos a causa de la

diabetes en los EUA*

247 billlones de $US Dólares

Cardiopatía en 2-4x*

La diabetes incrementa significativamente el riesgo de…

ACVA más de 2-4x que la población general*

1 International Diabetes Federation. The diabetes epidemic: facts. www.worlddiabetesday.org/files/docs/Diabetes_facts.pdf.*Adaptado de : CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet, http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12Accesso junio 2011

1 International Diabetes Federation. The diabetes epidemic: facts. www.worlddiabetesday.org/files/docs/Diabetes_facts.pdf.*Adaptado de : CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet, http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12Accesso junio 2011

La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 se mantiene muy lejos de los objetivos glicémicos

64.2% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen HbA1C > 7.2% 1*

10.1% HbA1C > 10% 4

20.2% HbA1C > 9% 1

37.2% HbA1C > 8% 1

ADA objetivo (< 7%) 2

AACE /ACE objetivo (≤ 6.5%) 3

10.0

9.0

8.0

7.0

6.0

HbA1C

1. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 1*. Adapted from Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 2. ADA. Diabetes Care. 2003;26:S33-S50; 3. AACE/ACE. Endocr Prac. 2009;15:540-59; 4. Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine. 2010;27:354–359

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en donde el control glucémico se deteriora con el tiempo

en UKPDS

UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65

*Dieta inicial seguida por sulfonilureas, insulina y/o metformina si GPA >15 mmol/L†ADA recomendaciones para la práctica clínica. UKPDS 34, n=1704

Media

na d

e H

bA

1c (%

)

6

7

8

9

Años desde la aleatorización2 4 6 8 100

7.5

8.5

6.5

Objetivo recomendado

con el tratamiento

<7.0%†

Convencional* (n=411)Glibenclamida (n=277)

Insulina (n=409)metformina (n=342)

Estudio UKPDS 34

La diabetes tipo 2 es una condición crónica con pérdida progresiva de la función de las células β en el tiempo

Holman RR, et al. Diab Res Clin Pract. 1998;40(Suppl):S21–S25.UKPDS Study Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258. HOMA = modelo de evaluación de la homeostasis

?

función células ß = 50% del normal

-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

Años

100

80

60

40

20

0

Funci

ón d

e las

célu

las β

(% d

el norm

al por

HO

MA

)Tiempo desde el diagnóstico

~50% de la función de las células ß ya estaba perdida al momento del

diagnóstico en el UKPDS

~50% de la función de las células ß ya estaba perdida al momento del

diagnóstico en el UKPDS

Estudio UKPDS

La mayoría de los tratamientos para la diabetes tipo 2 promueven el aumento de peso

Años desde la aleatorización

Cam

bio

en e

l peso

(kg

)

01

5

8

7

6

4

3

2

*Dieta inicial sguida por sulfonilureas, insulina y/o metformina si la GPA >15 mmol/L

Convencional* (n=411)Glibenclamida (n=277)

Insulina (n=409)metformina (n=342)

Aumento de hasta 5 kg en tan solo 3 años con una sulfonilurea o insulina

UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65

Estudio UKPDS 34

0 3 6 9 12

HbA1c: dismunición pero demasiadaEl control glucémico intenso puede incrementar el riesgo de hipoglucemia severa

1. Duckworth W, et al. N Engl J Med.2009;360:129–139; 2. Bonds DE et al, BMJ. 2010;340:b4909.3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72.

ACCORD2

ADVANCE3

Control IntensivoControl estándar

% p

aci

ente

s que p

rese

nta

n a

l m

enos

un e

vento

hip

oglu

cém

ico s

evero

0

5

10

15

20

25VADT1

2.7%2.7% 1.5%1.5%

16.2%16.2%

5.1%5.1%

21.2%21.2%

9.9%9.9%

% HbA1c al final del estudio

7.36.46.9

% cambio desde basal -0.2

-1.7

-2.5

8.4

-1.0

7.5

-0.6

6.5

-1.0

VADT: cambio severo en el estado de conciencia incluyendo pérdida del mismoACCORD: requiere de ayuda de otra persona y glucosa plasmática < 2.8 mmol/l o síntomas que se resuelven rápidamente

con carbohidratos orales, glucosa iv o glucagón.ADVANCE: requiere de asistencia de otra persona y glucosa plasmática <2.8 mmol/l

P <0.001 P <0.001 P <0.001 P <0.001 HR = 1.86(95% CI 1.40-2.40)

HR = 1.86(95% CI 1.40-2.40)

La hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se genera a partir de tres defectos primordiales

Células pancreáticas: Secreción defectuosa de insulinaCélulas pancreáticas: Secreción excesiva de glucagón

Incremento de la

producción de glucosa

Disminución de la captura de glucosa e incremento de la lipólisis

Hiperglucemia

Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254

12

El defecto incretina en la Diabetes Tipo 2

Insulinoresistencia

Defecto Incretina

Deficiencia relativaDe Insulina

HyperglicemiaDiabetes tipo 2

El efecto incretina representa hasta el 70% de la respuesta de la insulina a la ingesta oral de glucosa 1

1. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-E206.

Los agentes orales tradicionales para disminuir la glucosa no cubren la patofisiología de la diabetes tipo

2

Resistencia a la insulina

Supresión inadecuada

del glucagónAbsorción de glucosa

Insuficiencia crónica de las células β

Disfunción aguda de

las céluals β

Inhibidores deα-Glucosidasa1

Sulfonilurea1

Glinida

TZDs2

metformina1

1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360–372.2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.

Glucosa sanguínea

Insulinresistance

Supresión inadecuada del glucagón

Glucoseabsorption

Chronicβ-Cell

insufficiency

Acuteβ-Cell

dysfunction

Inhibidores de α-Glucosidasa

TZD2

metformina1

Sulfonilurea1

Glinida1

Inhibidores de DPP-4 y miméticos

de la incretina3

Inhibidores de DPP-4 y miméticos

de la incretina4

Los inhibidores de DPP-4 y los miméticos de la incretina cubren estos defectos en una forma única

1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360–372. 2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.3. Nauck MA. Am J Med. 2011;124(1 Suppl):S3-18. 4. Garber AJ. Diabetes Care. 2011; 34(Suppl 2):S258-S263

Glucosa sanguínea

Absorción de glucosa

Resistencia a la insulina

Disfunción aguda de

las células β

Insuficiencia crónica de las células β

¿Qué son las Incretinas?

Factores derivados del intestino que aumentan la secreción de insulina

estimulada por la glucosa

In-Cre-Tin

Incretin Secretion Insulin

Liberación de la insulina estimulada por la glucosa mediada por GLP-1 y GIP

GLP-1 activa (7-36)GIP activo

Intestino

Páncreas

Secreción de

insulina dependiente

de la glucosa

Incremento de la utilización de la glucosa por músculos y tejido adiposo

Disminución de la liberación de la glucosa

hepática

Supresión del glucagón dependiente

d ela glucosa

β-cells

α-cells

Homeostasis de la glucosa

Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100.Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372.

GLP-1 = péptido 1 similar al glucagón, secretado desde las células L en el intestino distal

GIP = péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, secretado desde la células K en el intestino proximal

Ingesta de alimentos

El péptido similar al glucagón (GLP) -1 es degradado por el DPP-4

GLP-1 activo (7-36)

Intestino DPP-4

Secreción de

insulina dependiente

de glucosa

Incremento de la utilización de la glucosa por músculo y

tejido adiposo

Disminución de la liberación de la glucosa hepática mejora el control de la

glucosa

Supresión de glucagón

dependiente de la glucosa

células β

células α

Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372

GLP-1 (9-36) amida inactivo

His-Alasegmento del término amino

DPP-4 = Dipeptidil peptidasa 4


Páncreas

1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356–5363; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458–E464.Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, University of Copenhagen.

Más del 50% del GLP-1 secretado se degrada por la DPP-4 antes de alcanzar la circulación sistémica

>40% del GLP-1 circulante se degrada antes de alcanzar a las células β2

GLP-1 (amarillo) liberado en los capilares intestinales se expone inmediatamente al DPP-4 (rojo)1

>50% del GLP-1 secretado ya está degradado antes de la absorción plamática1

GLP-1 es degradado rápidamente por el DPP-4

©Copyright 1999, The Endocrine Society ©Copyright 1999, The Endocrine Society

GLP-1 tiene un rango amplio de actividad biológica

Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131–57.

CerebroCerebro

EstómagoEstómago

PáncreasPáncreas

Músculo & tejido adiposoMúsculo & tejido adiposo

CorazónCorazón

IntestinoIntestino

↑ Cardioprotección↑ Función cardiaca↑ Cardioprotección↑ Función cardiaca

↓ Vaciamiento gástrico↓ Vaciamiento gástrico

↑ Secreción de insulina ↓ Secreción de glucagón

↑ Biosíntesis de insulina↑ Proliferación de las células ↓ apoptosis de las células

↑ Secreción de insulina ↓ Secreción de glucagón

↑ Biosíntesis de insulina↑ Proliferación de las células ↓ apoptosis de las células

↑ Captura de la glucosa↑ Almacenamiento glucosa↑ Captura de la glucosa↑ Almacenamiento glucosa

↓ Producción de glucosa

↓ Producción de glucosa

↑ Neuroprotección↓ Apetito↑ Neuroprotección↓ Apetito

HígadoHígado

Sensibilidad a la insulina

GLP-1

El efecto de las incretinas se reduce en la diabetes tipo 2

Glucosa administrada:glucosa oral (50 g/400 ml) IV (infusión isoglucémica)

Tiempo (min)

0

40

60

80

Insu

lina IR

(mU

/L)

20

-10 60 120 180-5

Efecto normal de la

incretina

Efecto normal de la

incretina

Saludables (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

Tiempo (min)

0

40

60

80

IR insu

lin (

mU

/L)

20

-10 60 120 180-5

Efecto reducido

de la incretina

Efecto reducido

de la incretina

Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

La función GLP-1 se conserva en la diabetes tipo 2

Los datos son media ± SE

*P<0.05

Insulina(pmol/L)

PlaceboGLP-1

350

300

250

200

150

100

50

0

* ** * *

** *

Infusión de GLP-1 o Placebo

Tiempo (min)

-30 0 60 120 180 240

Glucosa plasmática en ayuno(mmol/L)

Se administraron niveles suprafisiológicos de GLP-1 por infusión IV• infusión IV de GLP-1 (7-36 amida) o placebo (0.9% NaCl + 1% albúmina sérica humana)• Tasa de infusión de 1.2 pmol/kg/min por 240 min• Las muestras sanguíneas en intervalos de 30-min y glucosa plasmática se determinaron inmediatamente

Se administraron niveles suprafisiológicos de GLP-1 por infusión IV• infusión IV de GLP-1 (7-36 amida) o placebo (0.9% NaCl + 1% albúmina sérica humana)• Tasa de infusión de 1.2 pmol/kg/min por 240 min• Las muestras sanguíneas en intervalos de 30-min y glucosa plasmática se determinaron inmediatamente

17.5

15.0

12.5

10.0

7.5

5.0

2.5

0.0

*

Infusión de GLP-1 o Placebo

***

**

*

-30 0 60 120 180 240

Tiempo (min)

PlaceboGLP-1

Este es el racional detrás de las terapias basadas en incretinas:

Periodo de infusión GLP-1(0.5 pmol/kg/min)

Periodo de infusión GLP-1(0.5 pmol/kg/min)

periodo de infusión de GLP-1(1.0 pmol/kg/min)

periodo de infusión de GLP-1(1.0 pmol/kg/min)

Niveles suprafisiológicos de GLP-1 restauran el efecto de la incretina en la diabetes tipo 2

Garber, et al. Diabetes Care. 2011; 34(Suppl 2):S258-S263

Los niveles farmacológicos, pero no fisiológicos, de GLP-1 incrementan la secreción de insulina en la diabetes tipo 2

60006000

50005000

40004000

30003000

20002000

10001000

0000 3030 6060 9090 120120

Tiempo (min)Tiempo (min)

60006000

50005000

40004000

30003000

20002000

10001000

0000 3030 6060 9090 120120

Tiempo (min)Tiempo (min)

Insu

lina (

pm

ol/L)

Insu

lina (

pm

ol/L)

Insu

lina (

pm

ol/L)

Insu

lina (

pm

ol/L)

AA BB

Plasma GLP-1:46 pmol/LSanos

Plasma GLP-1:41 pmol/LType 2 diabetes

GLP-1 Plasma:126 pmol/LDiabetes tipo 2

miméticos GLP-1alcanzar niveles suprafisiológicos

de GLP-1 por suplementación exógena de GLP-1

miméticos GLP-1alcanzar niveles suprafisiológicos

de GLP-1 por suplementación exógena de GLP-1

Inhibidores DPP-4 alcanzar niveles suprafisiológicos

de GLP-1 al reducir la degradación de DPP-4 del GLP-1 que se produce endógenamente

Inhibidores DPP-4 alcanzar niveles suprafisiológicos

de GLP-1 al reducir la degradación de DPP-4 del GLP-1 que se produce endógenamente

Aproximadamente 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones renales†

* Función renal normal, sin signos de daño renal** Albuminuria – daño renal

†Con base en los datos de 1462 pacientes ≥20 años de edad con DMT2 que participaron en la Cuarta Encuesta de Nutrición y Salud Nacional (NHANES IV) de 1999 a 2004.

La prevalencia de ERC fue mayor entre las personas con diabetes que entre los que no padecían diabetes (40.2% versus 15.4%)La prevalencia de ERC fue mayor entre las personas con diabetes que entre los que no padecían diabetes (40.2% versus 15.4%)

ERC etapa eGFR (mL/min)

Sin ERC ≥90*

1 ≥90**

2 60–89

3 30–59

4 15–29

5 <15 o diálisis

1. Koro CE, et al. Clin Ther. 2009;31:2608–17; 2. Saydah S, et al. JAMA. 2007;297(16):1767.

Al menos el 67% de todos los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen factores de riesgo cardiovascular también tienen afectación

renalPrevalencia de los factores de riesgo para la declinación de la función renal:

Factor de riesgo

Prevalencia en los pacientes con DMT2

30%3

63%2

67%1

Microalbuminuria**

3

1

Control glucémico

inadecuado*

2

Hipertensión arterial

Dislipidemia†4 24%** 4,5

1. ADA National Diabetes Fact Sheet 2011. http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes-statistics (Accessed June 2011) 2. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335–342; 3. Cheung BMY, et al. Am J Med. 2009;122:443–53.4. Mooradian A, Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009:5;150–15; 5. Kannel WB. Am Heart J. 1985;110;1100–7.

Es probable que el rango de riesgo sea significativamente más alto que el 67% por sobreposición de los factores de riesgo en los individuos

*Definido como la falla en alcanzar el objetivo de HbA1c de 7.0%2. **Definido como la razón urinaria albúmina-creatinina ≥ 30 ug/mg† definida como hipertrigliceridemia en sujetos masculinos

Los tratamientos actuales para la diabetes tipo 2 tienen limitaciones cuando la función renal se deteriora

30 – 60 <30 Hemodiálisis>60

Liraglutida

metformina

Pioglitazona

AcarbosaRepaglini

da

Exenatida

Reducción de dosis

Insulina

Reducción de dosis

Gliclazida

Réducción de dosis

Reducción de dosis

Glimepirida

Declinación de TFG

Linagliptina

Med

icam

en

tos

ora

les

Med

icam

en

tos

ora

les

Inyect

ab

les

Inyect

ab

les

Saxagliptina

Reducción de dosis

Adaptado de: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454–7 (in press) and respective EMEA SmPCs

SitagliptinaVildagliptina

Reducción de dosis

El deterioro de la función renal incrementa el riesgo de hipoglucemia severa

El deterioro de la función renal incrementa dramáticamente el riesgo de hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2

Aproximadamente el 74% de los eventos de hipoglucemia severa inducidos por la sulfonilureas (pérdida de consciencia) se presentan en los pacientes con deterioro de la función renal

Rie

sgo d

e h

ipoglu

cem

ia

severa

(razó

n d

e la t

asa

de

inci

denci

a)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

+CKD / + Diabetes

– CKD / + Diabetes

+ CKD / –Diabetes

– CKD / –Diabetes

+ ERC+ Diabetes

– ERC+ Diabetes

+ ERC– Diabetes

– ERC– Diabetes

1. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jun;4(6):1121–11272. Weir MA, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(6):1888–1894 .

Linagliptina

N

NN

N

O

O

N

N N

NH2

Linagliptina – un inhibidor de DPP-4 con una estructura única basada en las xantinas

Saxagliptina

Sitagliptina

AlogliptinaVildagliptina

Adaptado de Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7–18.

inhibidores peptidomiméticos de DPP-4

Linagliptina

N

NN

N

O

O

N

N N

NH2

estructura basada en las xantinas

Inhibidores de DPP-4 que imitan dipéptidos

Inhibidores DPP-4 que se unen directamente al sitio activo de la

enzima

Inhibidores no peptidomiméticos de DPP-4

NN

N

N

O

FF

F

FF

F

NH2

NH2

O

HO N

N

OH

NH

N

ON

ON

NN

NN

O

Páncreas

Linagliptina – Mecanismo de acción

GLP-1 activo (7-36)

IntestinoInactive

GLP-1 (9-36)amide

Linagliptina

Secreción de

inuslinaIncremento de la utilización

de glucosa por los músculos y tejido adiposo

Disminución de la liberación de glucosa hepática

mejorando el control general de la glucosa

Supresión de glucagón

DPP-4

células β

Células

Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372

His-Alacleaved from

amino terminus


GLP-1 (9-36) amida inactivo

His-Alasegmento del término amino

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24

Linagliptina proporciona inhibición de DPP-4 por tiempo prolongado en los pacientes con diabetes tipo 2

Adaptado de Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94

Tiempo después de la administración (h)Estado estable de Linagliptina 5mg una vez al día –

administración oral

Inhib

ició

n D

PP-4

[%

]

Toma de tableta

Linagliptina 5 mg

Toma de tableta

Linagliptina 5 mg

Los niveles plasmáticos en estado estable ya se alcanzan después del intervalo de la tercera dosis proporcionando >91% de inhibición en concentraciones máximas

Linagliptina restaura la supervivencia de las células ß en islotes humanos aislados

LipotoxicidadGlucotoxicidad Estrés oxidativoGlucotoxicidad

Con Linagliptina, se observa menos apoptosis bajo condiciones de estrés

Vehículo

Linagliptina (100 nM)

Insulina (marcador cél. ß)

TUNEL (marcador apoptosis)

*

**** ** **

**

*

*

*

*

% T

UN

EL

+β

-cells

0

1

2

3

4

5 Vehículo Linagliptina Ejemplo de tinción de TUNEL

Nota: los aislados de islotes humanos fueron expuestos por 48 h. La apoptosis de las células ß se analizó por doble marcaje para la prueba de TUNEL e insulina. Los resultados son promedios de 3 experimentos independientes de 3 donadores *P<0.05 to 5.5 mM glucosa sola, **P<0.05 a vehículoFuente: Shah P, et al. ADA 2010, Poster 1742-P

Estrés inflamatorio

Condición fisiológica

Eficacia importante en un rango completo de algoritmos de tratamientos orales

Efecto de la terapia con Linagliptina en varias líneas de tratamiento

Internacional*

Inelegible

metformina** Japón†

Adición a

Met*

Adición a

SU**

Adición a

met + SU*

Con

metformina

(dosis baja)*

p <0.0001 para todos los estudios vs. basal, para la combinacióin inicial vs. monoterapia respectiva

Con

metformina

(dosis alta)*

Combo inicialTriple combo

-1.3%

-0.6%

-0.9%-0.7%

-0.6% -0.6% -0.5%

-1.7%

Media de cambio ajustada de HbA1c, desde la basal, corregida con placeboMedia de cambio ajustada de HbA1c, desde la basal, corregida con placebo

• 24 semanas duración del tx

• 18 semanas duración de tx

† 12 semanas duración de tx

Del Prato, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267 (International); Barnett, et al. EASD 2010, Poster 823-P (metformina ineligible); Kawamori et al. EASD 2010 , Poster 696-P (Japan); Taskinen et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 65-74 (Add-on to metformina); Lewin et al. EASD 2010, Poster 821-P (Add-on to SU); 3. Owens DR, et al. ADA 2010, Poster 548-P (Add-on to metformina + SU); Haak T., et al. ADA 2011 oral presentation 279-OR (Initial combi with met).

Prcentaje de excreción renal

Todos los otros inhibidores de DPP-4 se excretan primariamente a través de los riñones.Todos requieren ajuste de dosis, o no se recomiendan en pacientes con insuficiencia renal. También se podría requerir monitoreo renal, relacionado con el medicamento.

Sin ajuste de dosis y/o sin requerir monitoreo adicional del medicamento1

60-71Alogliptina5

Saxagliptina4

Vildagliptina3

Sitagliptina2 87

Linagliptina1

1. Linagliptina US PI2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533–5383. He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):545–5544. Saxagliptin US PI5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.

* de los inhibidores de DPP-4 aprobados mundialmente hoy en díaDatos de varios estudios, incluye metabolitos y fármaco no modificado, excreción después de una sola dosis de [14C]

medicamento aprobado

Linagliptina es el único inhibidor de DPP-4 que se excreta primariamente por vía biliar e intestinal*

5

85

75

%

%

%

%

%

Linagliptina proporciona una serie de características farmacológicas únicas

Ajuste de dosis o limitaciones en

RI3

Monitoreo relacionado con

el medicamento

Vía primaria de excreción

Porcentaje de excreción

renal2

Metabolitos activos

Órgano relevante para

el metabolismo1

Saxagliptina

5 mg QD

Si

Función renal

75%

Si

Hígado

Sitagliptina

100 mg QD

Si

Función renal

Riñón

87%

No

Ninguno

Vildagliptina

50 mg bid

Si

Función renal y

hepática

85%

No

Hígado

Si

Función renal

Riñón

60 - 71%

No

Ninguno

Alogliptina

25 mg QD

No

Ninguno

No

No

Biliar e intestinal

5%

Linagliptina

5 mg QD

1- Si metabolizó a un grado relevante2- Incluyendo metabolitos y medicamento sin cambio; excreción después de la administración del medicamento marcado con C14 3- Como se recomienda en los países en donde el inhibidor DPP-4 está disponibleLinagliptina IPP EUA; Saxagliptina IPO EUA; Scheen AJ. Diabetes Obes Metab. 2010;12: 648–658; Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7–18; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35:533–538; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37:536–544; Christopher R et al. 2008 Clin Ther 30:513–527.

Metabolismo

Excreción

Dosificación y

monitoreo

RiñónRiñón

Linagliptina produce reducciones sostenidas de HbA1c después de 102 semanas1

0.0

-1.06 12 18 24 30 42 54

Duración del tratamiento en semanas

0 66 78 90 10214901463144014291400 1302 11831531 109

01007 948 903n =

Controlado con placebo, doble ciego

extensión abierta

–0.8% reducción de

HbA1C

a las 102 semanas

–0.8% reducción de

HbA1C

a las 102 semanas

1. Análisis pre-especificado de tratamiento oral con Linagliptina en monoterapia y en combinación dual y triple (serie de análisis completo, casos observados).

2. Coeficiente de durabilidad (COD) se define como HbA1c en la visita de la semana 102 sustraída de la HbA1c en la visita de la semana 24. Fuente: Linagliptina datos en archivo

Después de 24 semanas doble ciego, 78 semanas de extensión abierta de 4 estudios controlados aleatorios.Pacientes en 4 regímenes de tratamiento: monoterapia con Linagliptina (n=296); combinación con metformina (n=457);

combinación con metformina & SU (n=544) y una combinación inicial con pioglitazona (n=234).

Cam

bio

en H

bA

1c

(%)

desd

e la b

asa

l en e

l ti

em

po

Cam

bio

en H

bA

1c

(%)

desd

e la b

asa

l en e

l ti

em

po

Eficacia sostenida evaluada por el coeficiente de durabilidad2 de 0.14%, significa que no hay cambios relevantes en HbA1c desde la semana 24 hasta la semana 102 (valor p < 0.0001)

-1

-0.5

0

0.5

Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1C independiente de la edad del paciente

≤50 años

Cambio en HbA1c desde la basal por edad1

Media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento

p <0.000

1

p <0.0001

p <0.000

1

51 a 64 años 65 a 74 años ≥75 años

p =0.000

2

n = 363 970

Media basal de HbA1c (%)

8.2 8.2

194 442

Media

aju

stada d

e

cam

bio

en la

HbA

1c

(%)

desd

e la b

asa

l h

ast

a la

sem

ana 2

4

Media

aju

stada d

e

cam

bio

en la

HbA

1c

(%)

desd

e la b

asa

l h

ast

a la

sem

ana 2

4

8.2 8.2

152 398

8.1 8.1

19 66

8.1 8.0

-0.56

0.02

-0.54-0.64

-0.02

-0.66 -0.60

-0.09

-0.69

0.03

-0.80-0.83

valores de p para las diferencias entre grupos (versus placebo)

PlaceboLinagliptina

Linagliptina corregida con placeboFuente: Linagliptina datos en archivo

Análisis pre-especificado por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metformina, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona

-0.17

0.03

-0.01

-0.66-0.59

-0.67

-0.49-0.62 -0.66

-1

-0.5

0

0.5

Linagliptina proporciona reducciones confiables de la HbA1c independientemente del tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2

≤ 1 año

Cambio de HbA1c desde la basal en el tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2Media ajustada a las 24 semanas de tratamiento, porcentaje

p <0.000

1

p <0.000

1

p <0.000

1

> 1 a ≤ 5 años > 5 años

Media

aju

stada d

e

cam

bio

de H

bA

1c

desd

e

la b

asa

l h

ast

a la

sem

ana 2

4 (

%)

Media

aju

stada d

e

cam

bio

de H

bA

1c

desd

e

la b

asa

l h

ast

a la

sem

ana 2

4 (

%)

n = 227 570


8.2 8.1

381 1045120 261

8.0 8.1 8.2 8.2

valores de p para la diferencia entre los grupos (versus placebo)

PlaceboLinagliptina

Linagliptina corregida con placeboFuente: Linagliptina datos en archivo

Análisis pre-establecido por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metforminaa, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona

-1

-0.5

0

Sin deterioro renal

deterioro renal leve

deterioro renal moderado

30 to <60 mL/min

60 to <90 mL/min

≥90 mL/min

Media

aju

stada d

e

cam

bio

de H

bA

1c

(%)

desd

e la b

asa

l h

ast

a la

sem

ana 2

4

Media

aju

stada d

e

cam

bio

de H

bA

1c

(%)

desd

e la b

asa

l h

ast

a la

sem

ana 2

4

eTFG

-0.60

-0.01

-0.61

-0.06

-0.63-0.69

-0.13

-0.57

-0.70

Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1c en todos los pacientes en diferentes etapas del deterioro de la función renal

Cambio desde la HbA1c basal por grado de insuficiencia renalCorregido con placebo, media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento

0.0023<0.0001<0.0001valor p

diferencias entre grupos

(versus placebo)

272 715


8.2 8.2

29 80406 1006

8.1 8.1 8.2 8.3

n =

PlaceboLinagliptina

Linagliptina corregida con placeboLinagliptina datos en archivo

Análisis pre-especificado por subgrupos en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metformina, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona

Linagliptina es bien tolerada

1. eventos adversos porgano específicos reportados con losinhibidores de DPP-4 comercializados actualmente en los EUA * IPP de Linagliptina en EUASchernthaner G., et al. ADA 2011 Abstract 2327-PO. Pooled data from 8 studies

La tasa de eventos adversos (EA) órgano específicos, asociados previamente con la clase de inhibidores de DPP-41

Infección del tracto respiratorio

superiorNasofaringitisTos

Trastornos del sistema

sanguíneo y linfático

Hipersensibilidad

Infección del tracto urinario

Incremento enzimas hepáticas

Cefalea

Pancreatitis:

Se reportó pancreatitis con mayor frecuencia en pacientes aleatorizados a Linagliptina

(1 por 538 personas año versus cero en 433 personas año para el comparador)*

Incremento creatinina sérica

n

Linagliptina

2,523

3.3%

5.9%1.7%

1.0%

0.1%

2.2%

0.1%

2.9%

0.0%

Placebo1,049

4.9%

5.1%1.0%

1.2%

0.1%

2.7%

0.1%

3.1%

0.1%

Linagliptina – Amplio margen de seguridad en animales

1 Sin tratamiento relacionado a causa de la incidencia antecedente altamente variable, con base en estos estudios no existe mayor preocupación de carcinogenicidad en humanos.2 Los monos cinomolgus mostraron lesiones tópicas severas con la exposición a vildagliptina y saxagliptina (exposición de 13 semanas)

▪ Linagliptina no fue mutagénica o clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo bacteriano de mutagenicidad de Ames, una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos; y el ensayo de micronúcleos in vivo

Mutagénesis

▪ Sin aumento en la incidencia de tumores en ratas después de 2 años (hasta 418 veces la dosis clínica)

▪ Sin incremento en la incidencia de tumores en ratones machos después de 2 años (hasta 270 veces la dosis clínica)

▪ Un incidencia significativamente mayor de linfomas malignos solo en ratones hembras con la dosis más alta (> 200 veces la exposición humana), no se considera relevante para los humanos1▪ Linagliptina no tiene efectos adversos en el desarrollo embrionario temprano, apareamiento, fertilidad o crías vivas (hasta 943 veces las dosis clínica)

Trastornos de infertilidad

▪ Sin lesiones de piel o vasculares observadas en monos cinomolgus2 con >1000-veces la exposición terapeútica

Lesiones de piel y vasculares

Fuente: IPP Linagliptina EUA; Linagliptina datos en archivo

Carcinogénesis

Función renal basal1

Tratamiento Diabetes

Función renal al final del estudio1

Función renal normal2

(n=1,216 )Linagliptin

a120 ± 33 119 ± 34

Insuficiencia renal leve2 (n=314)

Linagliptina67 ± 8 69 ± 13

Insuficiencia renal

moderada2 (n=27)

Linagliptina

45 ± 5 48 ± 8

Insuficiencia renal severa3

(n=68)Linagliptina22 ± 6 22 ± 7

En estudios clínicos la función renal no se vio afectada por el tratamiento con Linagliptina

1.Media de TFG ± SEM de acuerdo con Cockcroft-Gault en mL/min (para la insuficiencia renal leve y moderada) y de acuerdo con la MDRD (para la insuficiencia renal severa); 24 semanas de duración del estudio para normal, leve y moderada, 12 semanas para la severa2. Análisis agrupada de los estudios clínicos fase III (insuficiencia normal, leve y moderada). Cooper M., et al. ADA 2011, Poster 1068-P3. Análisis individual (insuficiencia renal severa). Sloan L., et al. ADA 2011 Poster 413-PP

Linagliptina – Sin interacciones medicamentosas de relevancia clínica

No existen interacciones medicamentosas relevantes entre Linagliptina y...

Medicamentos orales de uso frecuente para disminuir la glucosa

• Metformina

• Gliburida

• Pioglitazona Medicamentos cardiovasculares de uso común

• Digoxina

• Warfarina

• Simvastatina • Linagliptina es un inhibidor débil a moderado de CYP isoenzima CYP3A4, sin embargo no inhibe o induce a otras

isoenzimas de CYP; incluyendo a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 4A11.• Los estudios In vivo indicaron la evidencia de una propensión baja para causar interacciones medicamentosas

con los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp y transportador catiónico orgánico (TCO).• No se recomienda el ajuste de dosis de Linagliptina con base en los resultados descritos en los estudios

farmacocinéticos.P-glicoproteína/inductor CYP 3A4: La eficacia de Linagliptina se puede reducir cuan se administra en combinación (ej., con rifampicina). Se recomienda fuertemente el uso de tratamientos alternativos .Fuente: IPP Linagliptina EUA

P-glicoproteína/inductor CYP 3A4: La eficacia de Linagliptina se puede reducir cuan se administra en combinación (ej., con rifampicina). Se recomienda fuertemente el uso de tratamientos alternativos .Fuente: IPP Linagliptina EUA

Linagliptina se puede utilizar sin ajuste de dosis en varias poblaciones de pacientes

Fuente: IPP Linagliptina EUA

Efecto de la monoterapia con Linagliptina sobre el control glucémico y los marcadores de la función de las células β en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente: un estudio aleatorio controlado

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.

Linagliptina en monoterapia

Linagliptina en monoterapia: diseño del estudio

Placebo QD(24 semanas)

n=167

Linagliptina 5mg QD (24 semanas)

n=336

Pacientes no pre-tratados con algún

antidiabético oral

Pacientes pre-tratados

con cualquier medicamento antidiabético oral

Placebo

periodo de

inducción (2 sem)

Evaluación de la

elegibilidad

Excluidos: 432

Periodo de

lavado(4

semanas

)

Evalu

aci

ón d

e la

ele

gib

ilidad

Ingre

sados:

93

5

Ale

ato

riza

ción


Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en los pacientes con diabetes tipo 2 diabetes con control glucémico insuficiente

Linagliptina en monoterapia: criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusiónCriterios de inclusión Criterios de exclusiónCriterios de exclusión

• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2

• Control glucémico insuficiente (ya sea con o sin tratamiento previo con cualquier agente hipoglucemiante oral);

hemoglobina glicosilada (HbA1c) niveles 7.0%≤ HbA1c ≤10.0% (para los pacientes sin tratamiento previo) o ≥6.5% ― ≤ 9.0% (para los pacientes tratados previamente con 1 ADO)

• Edad ≥18 y ≤80 años

• Índice de masa corporal (IMC) ≤40 kg/m2

• IM, ACV o AIT dentro de los 6 meses previos a la fecha del consentimiento informado

• Trastornos de la función hepática; pruebas de funcionamiento hepático >3 veces el límite superior normal

• Uso de rosiglitazona, pioglitazona, análogos GLP-1, insulina o medicamentos anti-obesidad dentro de los 3 meses del consentimiento informado

• Abuso de alcohol/drogas dentro de los 3 meses del consentimiento informado

• Participación en otro estudio por hasta 2 meses previos al consentimiento informado

• Tratamiento actual con esteroides sistémicos y la fecha del consentimiento informado


FactorPromedios

Linagliptina 5 mg(n =336)

Placebo(n =167)

Edad, años (DE) 56.4 (10.1) 54.4 (10.3)

Peso basal, kg (DE) 78.5 (16.7) 79.2 (16.0)

IMC basal, kg/m2 (DE) 29.0 (4.8) 29.1 (4.8)

HbA1c, basal % (EE)1 8.0 (0.1) 8.0 (0.1)

GPA basal,mmol/L (EE)2 9.1 (0.1) 9.2 (0.2)

Sexo, n (%)

Masculino 164 (49) 79 (47)

Femenino 172 (51) 88 (53)

Sin tratamiento previo, n (%) 187 (56) 93 (56)

Uso previo de un hipoglucemiante*, n (%) 146 (43) 70 (42)

Linagliptina en monoterapia: demografía basal


Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente

1. Placebo, n=163; Linagliptina, n=333 – serie de análisis completo Placebo, n=149; Linagliptina, n=318 – serie de análisis completo

*Pacientes pre-tratados tuvieron un periodo de lavado de 4 semanas antes de la inducción de placebo*Pacientes pre-tratados tuvieron un periodo de lavado de 4 semanas antes de la inducción de placebo

Linagliptina disminuye significativamente la HbA1c en la monoterapia

Nota: Basal HbA1c: 8.0% grupo tratado con Linagliptina; 8.0% grupo placebo; serie de análisis completo (FAS), Proyección de la última observación (LOCF)

7.0

7.5

8.0

8.5

Basal Sem 6 Sem 12 Sem 18 Sem 24

Adj

uste

d H

bA1c

(%) m

ean

(SE)

Linagliptin (n=333) Placebo (n=163)

-0.69

%

Linagliptina mostró un cambio continuo ajustado con placebo en HbA1c en el tiempo de -0.46% a las 6 semanas a -0.69% a las 24 semanas (both

P<0.0001)



Linagliptina como monoterapia: Mejor eficacia observada en pacientes con valores basales de HbA1c

más elevados

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267; Linagliptina data on file


-0.57 -0.55

-0.71

-1.01

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

Hb

A1

c c

orr

eg

ida

co

n p

lac

eb

o,

aju

sta

da

(%

)m

ed

ia (

EE

) c

am

bio

de

sd

e la

ba

sa

l a la

s 2

4

se

ma

na

s

7.5% – 8.0% 8.0% – 9.0% ≥9.0%<7.5%

HbA1c basal

valor p†

109n = 70 55 99

0.0049 0.0049 p≤0.0001 p≤0.0001

Linagliptina disminuye significativamente los niveles de GPA como monoterapia

Nota: GPA basal: 163.86 mg/dL grupo tratado con Linagliptina; 165.72 mg/dL grupo placebo; serie de análisis completo (FAS), proyección de la última observación (LOCF)

150

155

160

165

170

175

180

185

Basal Sem 6 Sem 12 Sem 18 Sem 24

Med

ia a

just

ada

de G

PA (m

g/dL

) (EE

) Placebo (n=149) Linagliptina (n=318)

-23.3mg/dL

El cambio en la GPA ajustada con placebo para Linagliptina a las 24 semanas fue una reducción de -23.3 mg/dL

(p<0.0001)

Del Prato S et al., ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 695-P

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo con control glucémico insuficiente

1,4

-1,9

-3,2-4,5

-4-3,5

-3-2,5

-2-1,5

-1-0,5

00,5

11,5

22,5

La monoterapia con linagliptina disminuye significativamente los niveles de GPP 2h

Nota: Serie de prueba de tolerancia a los alimentos (MTT)

La media de cambio desde la basal en la GPP 2h (glucosa postprandial) para Linagliptina a las 24 semanas fue una reducción de -3.2 mmol/L (***p<0.0001) versus placebo


Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 sin control glucémico suficiente

Media

de c

am

bio

aju

stada d

e

GPP2h (

EE)

(mm

ol/L)

desd

e

la b

asa

l a la s

em

ana 2

4

PlaceboLinagliptina

Linagliptina corregido con placebo

n = 67

Media basal GPP 2h (mmol/L)

13.5

6724

14.3 14.3

******

Linagliptina como monoterapia: perfil de seguridad y tolerabilidad


• La incidencia global de eventos adversos (EA) fue similar al placebo

• 58.7% de los pacientes en el grupo placebo reportaron al menos un EA

• 52.4% de los pacientes en el grupo de Linagliptina reportaron al menos un EA

• Un paciente en cada grupo (Linagliptina 0.3%, placebo 0.6%) presentó hipoglucemia leve

• No se observó cambio significativo en el peso corporal desde la basal hasta las 24 semanas entre los 2 grupos de tratamiento (diferencia en los promedios ajustados de cambio entre los grupos de tratamiento fue 0.28 kg [p=0.21])

• La media de cambio desde la basal en la circunferencia de la cintura a las 24 semanas fueron comparables entre los grupos de tratamiento (-0.6 cm vs. 0.4 cm para placebo y Linagliptina, respectivamente)

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.Del Prato S et al., ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 695-P

Linagliptina como monoterapia: resumen del estudio

• La monoterapia con Linagliptina proporcionó una mejoría de relevancia clínica en el control glucémico

• Los cambios significativos en la HbA1c, GPA y GPP2h, así como la mejoría en los parámetros de la función de las células β, reflejaron la mejoría en el control glucémico del tratamiento con Linagliptina

• La monoterapia con Linagliptina presentó un perfil de seguridad similar al de placebo con un riesgo muy bajo de hipoglucemia y sin cambios en el peso corporal de relevancia clínica

Conclusion



Linagliptina mejoró la seguridad y tuvo eficacia similar a glimepirida después de 2 años en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente metformina

Linagliptina vs. glimepirida en la terapia antecedente con metformina

Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptina vs. glimepirida con metformina basal después de 2 años:Diseño del estudio H2H

periodo de lavado de

1 ADO(4 sem

Pacientes pre-tratados con metformina

como monoterpia

Pacientes pre- tratados con metformina

+ 1 otro antidiabético oral (ADO)

Placeboperiodo

de inducción (2 sema)

Linagliptina 5 mg QD(104 sem)(n=777)

Glimepirida 1-4 mg/día(104 sem)(n=775)A

leato

riza

ción

(n=

1552)


Linagliptina vs. glimepirida en la terapia antecedente con metformina después de 2 años

Evaluación de

elegibilidad

Excluidos: 731E

valu

aci

ón d

e la

ele

gib

ilidad

Incl

usi

ón:

3,1

04

Linagliptina vs. glimepirida: Criterios de inclusión y exclusión

Criterios de inclusiónCriterios de inclusión Criterios de exclusiónCriterios de exclusión

▪ Pacientes con DMT2 hombres y mujeres

▪ Tratados previamente con metformina como monoterapia, o con metformina más solo un medicamento para disminuir la glucosa

▪ HbA1c en la etapa de selección:

▪ Para los pacientes en periodo de lavado 6.0 – 9.0%

▪ Para los pacientes sin periodo de lavado 6.5 –10%

▪ HbA1c al inicio de la inducción 6.5 – 10.0%

▪ Edad ≥ 18 y ≤ 80 años

▪ IMC ≤ 40 kg/m2

• IM, ACV, o AIT en los 6 meses previos

• Insuficiencia renal o hepática

• Hipersensibilidad/alergia a Linagliptina, sus excipientes, metformina o placebo

• Tratamiento con TZD, análogos GLP-1, insulina, o medicamentos anti-obesidad en los 3 meses previos

• Abuso de alcohol/drogas en los 3 meses previos

• Intolerancia hereditaria a la galactosa

Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente después de 2 años

IM = infarto al miocardio; AIT= ataque isquémico transitorio; TZD = tiazolidinediona; Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptina vs. glimepirida: Características clínicas basales

FactorLinagliptina

n=776* (100%)

Glimepirida

n=775 (100%)

Edada, años (DE) 59.8 (9.4) 59.8 (9.4)

Hombresa, n (%) 462 (59.5) 471 (60.8)

Peso corporala, kg (DE) 86.1 (17.6) 86.8 (16.7)

Circunferencia de la cinturaa, cm (DE) 103.8 (13.0) 104.2 (12.1)

Índice de masa corporala, kg/m2 (DE) 30.2 (4.8) 30.3 (4.6)

Duración de la DMT2b, >5 años (%) 398 (52.1) 406 (53.8)

HbA1cb, % (DE) 7.7 (0.9) 7.7 (0.9)

GPAb, mg/dL (DE) 164.5 (42.8) 166.1 (42.1)

Número de medicamentos antidiabéticos previos = 1 ; n(%) 535 (70.0) 534 (70.7)



a TS (Linagliptina + metformina, n=776 and glimepirida + metformina, n=775)b FAS (Linagliptina + metformina, n=764 and glimepirida + metformina, n=755)No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en la basal.


Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente durante 2 años

*Un paciente en el grupo de Linagliptina se aleatorizó pero no se trató*Un paciente en el grupo de Linagliptina se aleatorizó pero no se trató

Linagliptina vs. glimepirida: Características cardiovasculares basales

FactorLinagliptina

n=776 Glimepirida

n=775

Factores de riesgo cardiovascular en la evaluación basal[media (DE)]

PA sistólica, mmHg; media (DE) 134.8 (16.0) 135.2 (15.4)

PA diastólica, mmHg; media (DE) 80.1 (8.7) 80.0 (8.7)

Colesterol total, mg/dl; media (DE) 177 (17.0) 176 (17.0)

Colesterol HDL, mg/dl; media (DE) 39 (16.0) 39 (16.0)

Colesterol LDL, mg/dl; media (DE) 140 (30.0) 137 (30.0)

Triglicéridos, mg/dl; media (DE) 236 (154.0) 243 (142.0)

Ex- fumadores y actuales, n (%) 329 (42.4) 328 (42.3)

Síndrome metabólico, n (%) 520 (67.0) 549 (70.8)

Medicamentos cardiovasculares

Aspirina, n (%) 277 (35.7) 288 (37.2)

Antihipertensivosa, n (%) 560 (72.2) 576 (74.3)

Medicamentos hipolipemiantes, n (%) 379 (48.8) 409 (52.8)a 4 medicamento antihipertensivos: -bloqueadores, inhibidores ECA, diuréticos, bloqueadores del canal de Ca2+ . No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en la basal


En la serie para análisis completo (FAS) Linagliptina fue similar a glimepirida en el efecto del tratamiento1

HbA1c, % Basal Media ajustada de cambio desde la basal

Diferencia en la media de cambio ajustada

Linagliptina + metformina (n=764) 7.69 ± 0.03 -0.160.20 (0.11, 0.29)1

Glimepirida + metformina (n=755) 7.69 ± 0.03 -0.36

Nota: Tasa de pacientes que alcanzan el objetivo de HbA1c <7% después de 104 semanas de tratamiento (FAS, los que no concluyeron se consideraron fallas): Linagliptina + metformina 30%, glimepirida + metformina 35%

1 No se ha establecido la inferioridad en el efecto del tratamiento con base en un margen preestablecido de HbA1c de 0.35% (97.5% Cl mayor 0.299)

2p=0.0012Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB; Linagliptina datos en archivo

Cambio en HbA1c durante 2 años, FAS (LOCF)Media en el tiempo ± SEM, porcentaje

Linagliptina

Glimepirida8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

Medía (± SEM) HbA1c Porcentaje

Duración del tratamiento (Semanas)

Importante pérdida de peso relativo y menor incidencia de hipoglucemia con Linagliptina en comparación con

glimepirida

1 Episodios hipoglucémicos definidos por una glucosa sanguínea ≤70 mg/dl2 Serie de pacientes tratados n=776, glimepirida n=7753 El modelo incluye HbA1c, basal, peso basal, sin ADO previos, tratamiento, semanas repetidas por paciente y semanas por

interacción del tratamiento

7.5

Incidencia de hipoglucemia1

Porcentaje de pacientes- serie de pacientes tratados2

Promedios ajustados3 para el cambio en el peso corporal desde la basal ± EE Kg – serie de análisis completo (OC)

2.0

1.5

1.0

0.5

0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

GlimepiridaLinagliptina

p<0.0001

28

104semana

s

52

78

12

-2.90

10

20

30

40

50

Linagliptina Glimepirida

p<0.0001


+1.4

-1.5

4.8xreducción

Perfil de seguridad global favorable de Linagliptina comparado con glimepirida después de 2 años

%

Linagliptina

+ metformina

(n=776)

Glimepirida

+ metformina

(n=775)Cualquier EA 85.4 91.1

EA serios 17.4 20.9EA definido relacionado con medicamento por investigador 15.2 38.7

EA que causó la salida del estudio 7.7 11.0


Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente después de 2 años

Linagliptina vs. glimepirida: Incidencia de hipoglucemia†

† Serie pac. tratados: Linagliptina + metformina n=776; glimepirida + metformina n=775Episodio hipoglucémico definido por una glucosa sanguínea ≤70 mg/dl (<3.9 mmol/l)* Eventos que requieren de asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón y otras acciones para resucitar (definidas por el grupo de trabajo de la ADA para la hipoglucemia. Diabetes Care 2005;28:1245-1249)

% pacientes con ≥ 4eventos hipoglucémicos% pacientes con 2-3eventos hipoglucémicos% pacientes con 1 evento hipoglucémico

Glimepirida Linagliptina

10

20

30

40

0

Tasa

tota

l de e

vento

s hip

oglu

cém

icos

(%)

Hipoglucemia definida por investigador: Linagliptina + metformina, 7.5% y glimepirida + metformina, 36.1%Pacientes con hipoglucemia severa*: Linagliptina + metformina, 1 y glimepirida + metformina, 12

valor p < 0.0001

Fuente: Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptina vs. glimepirida: resumen del estudio

Resumen de los resultados principales • Linagliptina tiene eficacia similar en comparación con glimepirida1

• ~5-veces menos eventos hipoglucémicos para Linagliptina comparado con glimepirida2

• Pérdida de peso relativa significativa de -2.9 kg comparado con glimepirida3

• Reducción significativa 54% en el riesgo relativo de eventos cardiovasculares en comparación con glimepirida2

Un estudio de resultados a largo plazo (CAROLINA; NCT01243424) proporcionará más

información sobre los promisorios datos de seguridad cardiovascular observados con

Linagliptina hasta la fecha

1. Con base en el análisis FAS (Serie para análisis completo), 2. Serie de pacientes tratados, 3. FAS (OC)


Linagliptina vs. glimepirida con metformina basal después de 2 años

CAROLINA:Seguridad cardiovascular de Linagliptina o glimepirida en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 con riesgo CV alto

Características clínicas y el incremento del riesgo cardiovascular asociado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-PClinicaltrial.gov NCT01243424

CAROLINA

Algoritmo de la terapia para la diabetes y pacientes objetivo para CAROLINA1,2

Pacientes objetivo

para CAROLINA

ADA/EASD algoritmo en consenso de la diabetes tipo 2 para el inicio y ajuste del tratamiento. Diabetología 2009;52:17–30 (modificado)

TZD o agonistas GLP-1

Añadir o intensificar insulina

SU (se prefiere 2a generación) o insulina

basalEstilo de vida

intervenciones/metformina

Considerar otros agentes o terapia con

insulina

Paso 1

Paso 2

Paso 3

Nivel 1

Nivel 2

algoritmo de tratamiento

CAROLINA1,2 compara a Linagliptina con el estándar de oro actual como lo recomienda la

ADA y la EASD

1. Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P2. Clinicaltrial.gov NCT01243424

Con o sin terapia antecedente con metformina (incluyendo pacientes con contraindicación de uso de

metformina en la insuficiencia renal)

n= 6,000; aprox. 6-7 años de seguimiento

Inclusión si se cumple al menos 1 de los siguientes

1. complicaciones cardiovasculares previas 2. Evidencia de daño orgánico como albuminuria3. Edad > 70 años4. Dos o más factores de riesgo CV tradicionales

Objetivo primario: Tiempo hasta la primera presentación del objetivo primario compuesto

1. Muerte CV (incluyendo EVC fatal e IM fatal) 2. IM no fatal

3. EVC no fatal4. Hospitalización por angina péctoris inestable

Glimepirida 1-4mg1Linagliptina 5mg vs.

1 fase de ajuste de dosis de 16 semanas de glimepirida hasta 4mg/day

CAROLINA evaluará la seguridad CV de Linagliptina en pacientes con DMT2 con riesgo CV alto


CAROLINA: principales criterios de inclusión

1 A) MDRD definida como insuf renal moderada; eTFG 30-59 mL/min/1.73 m2, B) Detección al azar de razón albúmina urinaria: creatinina ≥ 30 μg/mg en dos de tres muestras no relacionadas en los 12 meses previos a la Visita 1a, C) Retinopatía.

• Control glucémico insuficiente (HbA1c 6.5% - 7.5% / 6.5% - 8.5% dependiendo del medicamento)

• Riesgo alto de eventos CV definidos como cualquiera de los siguientes:A. Diagnóstico o manifestación previa de CV previaB. Evidencia de daño orgánico vascular1

C. Edad ≥ 70 añosD. Al menos dos de los siguientes factores de riesgo CV:

– DMT2 > 10 años– Presión arterial sistólica> 140 mmHg (o con al menos 1 tratamiento

antihipertensivo)– Tabaquismo diario actual (cigarrillos)– Colestero LDL ≥ 135 mg/dL (3.5 mmol/L) o con tratamiento específicos

para alteraciones de lípidos

• Índice de masa corporal ≤ 45 kg/m2 - Edad ≥ 40 y ≤ 85 años


CAROLINA1 TECOS2 SAVOR-TIMI533 EXAMINE4

Inhibidor DPP-4 Linagliptina Sitagliptina Saxagliptina Alogliptina

Comparador SU (Activo) Placebo Placebo Placebo

Número de pacientes 6,000 14,000 16,500 5,400

Inicio del estudio Oct 2010 Nov 2008 May 2010 Sept 2009

Terapia antecedente para diabetes de acuerdo con protocolo

Predominanciametformina Cualquiera Cualquiera Cualquiera

Etapa esperada de la diabetes Temprana Avanzada AvanzadaTodas, pero limitada a

eventos CV

CAROLINA tiene un verdadero diseño de estudio único

OBJETIVOS PRIMARIOS:1,2,4 Muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal, hospitalización por angina péctoris inestable3 Eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal)ClinicalTrials Identifiers: 1. NCT01243424, 2. NCT00790205, 3. NCT01107886, 4. NCT00968708

Características clínicas de Linagliptina comparadas con otros inhibidores de DPP-4

* Sin limitaciones por insuficiencia renal o hepática : favor de consultar la información del producto antes de prescribirlo

Características Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina

Una dosis para todos* Sin ajuste de dosis en la insuficiencia renal Sin ajuste de dosis en la insuficiencia hepática Sin ajuste de dosis con base en interacciones medicamentosas Sin monitoreo de la función renal relacionado con el medicamento Sin toxicidad tópica en los estudios preclínicos1 Sin toxicidad hepática1 Sin reportes de disminución de la función renal1

1. Linagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, IPP EUA. Otras fuentes: Vildagliptina SmPC UE1. Linagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, IPP EUA. Otras fuentes: Vildagliptina SmPC UE

presentacion linagliptina drjl

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