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Il punto sulle più recenti evoluzioni dell’imaging Alberto Pupi
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Metabolismo (FDG)
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Demenza a Corpi di Lewy - Regioni parieto-temporali posteriori - Lobo occipitale - Segno dell’isola del cingolo
AD Ippocampo / temporale mediale PCC/precuneo Regioni parieto-temporali
FTLD Variante frontale (fvFTD) - Lobo frontale - Regioni temporali anteriori
FTLD Variante Non Fluente (PNFA) - Regione opercolare frontale sinistra - Insula sinistra
FTLD Variante Semantica (SD) - Poli temporali - Regioni temporali laterali
FENOTIPI METABOLICI DELLE DEMENZE NEURODEGENERATIVE
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Pera
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14
; 6: 4
45
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Digital Photon Counting (DPC) technology converts scintillation light directly to a digital signal. The 1:1 coupling of crystals to light sensors produces a linear count rate, faster Time-of-Flight (TOF) performance, and overall sensitivity gains compared to analog
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Alzheimer, 74 aa.
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Alzheimer, 74 aa.
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Patologia: amiloide
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18F-AV1 Fluorbetaben
AD 53 aa HC 61 aa
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Nature 485, 321–326 (17 May 2012)
Crystal structure of the µ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist
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NORMAL SCAN Absence of beta-Amyloid
ABNORMAL SCAN Presence of beta-Amyloid
AMYVID (Florbetapir)
NEURACEQ (Florbetaben)
VIZAMYL (Flutemetamol)
50 min p.i.
90 min p.i.
85 min p.i.
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Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703
Dopo il legame con le fibrille di amiloide la ThT diviene stericamente bolccata dal canale di legame e questa immobilizazione rotazionale mantiene lo stato eccitato generato dalla eccitazione fotonica con un drammatico aumento della fluorescenza della ThT
Tioflavina-Benzotiazolo
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Wu C J Mol Biol. 2009
BB
B X
ing
60
0x
Benzothiazole
Bin
din
g ac
tivi
ty 5
0x
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Lockart, 2006
Starting pharmacophores for imaging-agent development.
benzothiazole
stilbene
Imidazopyridines
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Three-dimensional reconstructed image by confocal microscopy of a neuritic (senile) plaque in the cortex of a patient dying with Alzheimer disease.
Masters C L , Selkoe D J Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a006262
©2012 by Cold Spring Harbor Laboratory Press
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Luhrs T, PNAS 2005
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Chain A
Chain B
Chain C
Chain D
Chain E
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Vi è una continua richiesta per sviluppare sonde per imaging con una favorevole localizzazione cerebrale, con elevata sensibilità di rilevazione ed ottima qualità di immagine. In particolare deve essere minimizzato il legame cerebrale aspecifico, poiché quando vi è un basso carico di placche di Aβ (zone a bassa densità od AD prodromica) l’effetto di spillover del segnale, in particolare dalla sostanza bianca, influenza una accurata valutazione della presenza di Aβ nelle regioni corticali adiacenti.
Brockschniede R JNM 2012
---alla ricerca del radiofarmaco ideale
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Nelissen N J Nucl Med. 2009 Klunk WE Ann Neurol. 2004
GE Flutemetamol
11C-PIB
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11C-PIB 18F-Florbetaben
Becker GA J Nucl Med. 2013 Klunk WE Ann Neurol. 2004
Florbetapir
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Wong DF J Nucl Med. 2010;51:913-920
Florbetapir
(HC)
Klunk WE Ann Neurol. 2004
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Rinne JO, Lancet Neurol. 2010
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Randomized, double-blind, phase 1b study of aducanumab Trial of aducanumab (formerly BIIB037)
A composite Standard Uptake Value Ratio (SUVR) of florbetapir was calculated from a volume of six brain regions of interest, specifically the frontal, parietal, lateral temporal, sensorimotor, anterior cingulate, and posterior cingulate regions, and compared with whole cerebellum as a reference region.
The biomarker changes that were shown — abeta [β-amyloid] clearance coupled with the improvement in MMSE and CDR sum of boxes
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NORMAL SCAN Absence of beta-Amyloid
ABNORMAL SCAN Presence of beta-Amyloid
AMYVID (Florbetapir)
NEURACEQ (Florbetaben)
VIZAMYL (Flutemetamol)
50 min p.i.
90 min p.i.
85 min p.i.
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… oltre i coloranti
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Un radioligando PET adatto per l’imaging dell amiloide (e di tau o sinucleina) deve soddisfare i seguenti requisiti: a) diffusione libera e rapida attraverso la BBB in modo da raggiungere una concentrazione
cerebrale adatta a fare una PET cerebrale nel tempo utile consentito dalla misurazione PET medesima e dal decadimento del radionuclide;
b) alta affinità per Aβ per ottenere una utile informazione ai fini PET; c) basso legame non specifico per consentire la rilevazione di basse quantita di Aβ e quindi
per estendere la indagine PET anche a soggetti in fase precoce; d) bassa quantità di radiometaboliti nel cervello.
Schou M Mol Imaging Biol. 2014
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Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703
Bioactive Benzoheterocycles for Imaging Beta-amyloid
Questi “scaffold” chimici hanno le proprietà aromatiche relativamente planari ed idrofobiche della Tht che consentono un loro inserimento nelle cross-beta sheet delle placche di Aβ.
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Benzofuran derivatives
Rowe CC J Nucl Med. 2013 Jun;54(6):880-6
Head-to-Head Comparison of 11C-PiB and 18F-AZD4694 (NAV4694)
HCs AD
PIB AZD
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Mol Imaging Biol. 2014 Apr
[18F]AZD4694 (2-(2-18F-fluoro-6-(methylamino)-3-pyridyl)benzofuran-5-ol)
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Cselényi Z. J Nucl Med. 2012;53:415-424
18F-AZD4694
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![Page 38: Presentazione standard di PowerPoint€¦ · 11C-PBB Maruyama M Neuron 2013 . Conclusioni - L’imaging metaoli o ererale, attualmente metodia liniamente affidabile nella tipizzazione](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081409/608b9c608a47a77b82231b03/html5/thumbnails/38.jpg)
Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703
Bioactive Benzoheterocycles for Imaging Beta-amyloid
Questi “scaffold” chimici hanno le proprietà aromatiche relativamente planari ed idrofobiche della Tht che consentono un loro inserimento nelle cross-beta sheet delle placche di Aβ.
![Page 39: Presentazione standard di PowerPoint€¦ · 11C-PBB Maruyama M Neuron 2013 . Conclusioni - L’imaging metaoli o ererale, attualmente metodia liniamente affidabile nella tipizzazione](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081409/608b9c608a47a77b82231b03/html5/thumbnails/39.jpg)
Furumoto S Mol Imaging Biol. 2013
18F-labeled ethenyl-benzoxazole
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Yanping Y. European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 87, 2014, 703
Bioactive Benzoheterocycles for Imaging Beta-amyloid
Questi “scaffold” chimici hanno le proprietà aromatiche relativamente planari ed idrofobiche della Tht che consentono un loro inserimento nelle cross-beta sheet delle placche di Aβ.
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Imidazo[2,1-b]benzothiazoles (IBTs)
Hooshyar Yousefi B ACS Chem Neurosci. 2015 05
Hooshyar Yousefi EJNMMI Research 2015 05
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Brockschnieder, jnm 2012
[18F]Florbetapir
Fluoropyridil-piperazine derivative
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Orizzonte
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125ICQ 125ICQ BCA NPs Brain images were obtained 90 minutes post injection
12 months old AD transgenic mice injected with 125ICQ or 125ICQ BCA NPs
Kulkarni WP, WIREs Nanomed Nanobiotechnol 2010
Quinoline-n-butylcyanoacrylate based nanoparticles for brain targeting for the diagnosis of Alzheimer’s disease
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“… Radioiodinated human ,BA4 is rapidly deposited in vitro from a dilute (<10 pM) solution onto neuritic and diffuse plaques and cerebrovascular amyloid in AD brain tissue, hereas no deposition is detectable in tissue without preformed plaques. …”
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Bioconjugate Chem.2012, 23, 1318−1321
Pardridge WM JCBFM (2012) 32,1959–1972
Rhesus monkey brain at 3 h p.IV injection
[125I, N-biotinyl]-Ab 1–40 [125I, N-biotinyl]-Ab 1–40
conjugated to the HIRMAb
BBB transcytosis
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Since USPIO nanoparticles do not cross the BBB, we co-injected them with mannitol via the femoral vein
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J Neuroimaging. 2014 Nov;24(6):595-8
100 mg/kg of 17O-PiB was administrated via venous catheter over 30 minutes starting at the second scan
“The study represents the first successful ligand-based molecular MRI in vivo. This is also the first in vivo amyloid imaging using MRI.”
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Dose of 0.17 mmol Fe/kg of body weight
Ex vivo brain MR imaging with Bruker Pharma
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Tau PHFs beta sheet conformation
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Ariza M J Med Chem. 2015 Feb
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Characteristics Requirements High binding affinity for PHF-tau Kd or Ki < 20 nM for tau-rich brain samples High binding selectivity for PHF-tau >20 fold selectivity for PHF-tau over Aβ High blood–brain barrier permeability >4 % ID/g at 2 min post injection in normal mice Rapid clearance from normal brain tissue 2 min-to-30 min brain uptake ratio in mice > 10 Moderate lipophilicity LogP = 1–3 Low non-specific binding Low or no binding to subcortical white matter Low metabolism Metabolites should not enter into the brain
Ideal characteristics of tau PET tracers
Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)
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Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)
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FDDNP; AD, CTE
PBB3; AD, PSP, CBD
T807 and T808; AD
THK-523, THK-5105, THK-5117; AD
Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)
Radiofarmaci per TAU
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PIB
FDDNP
Shin J Neuroimage. 2008
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Okamura N Curr Neurol Neurosci Rep (2014)
[18F]THK-5117
Stage I and II Stage III and IV Stage V and VI
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18F-florbetaben 18F-THK523
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Front Neurol. 2015 Mar
18F-AV-1451 (18F-T807)
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PET imaging with 18F-T807
Amyloid negative
Normals AD
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Villemagne VL, Lancet Neurol, 2015
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Ossenkoppele R Ann Neurol. 2015 Feb
PCA
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11C-PBB
Maruyama M Neuron 2013
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11C-PBB Maruyama M Neuron 2013
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Conclusioni - L’imaging metabolico cerebrale, attualmente metodica clinicamente affidabile nella tipizzazione delle demenze, potrebbe avvantaggiarsi in futuro di diffusi avanzamenti scientifici e tecnologici. - L’imaging di amiloide sarà fra breve disponibile clinicamente. Nuovi radiofarmaci con migliori delle caratteristiche biologiche lo renderanno più adatto ad impieghi clinici con valutazioni di profilo temporale.
- L’imaging di Tau è in progressione preclinica. La sua diffusione clinica potrebbe RADICALEMENTE cambiare l’impatto clinico dell’imaging molecolare nelle demenze.