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Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Quality-by-Design nello sviluppo e scale-up di processi di liofilizzazione di farmaci
Davide Fissore & @ Polito
Dipartimento di Scienza Applicata e Tecnologia, Politecnico di Torino
LYO LAB
Research Team
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
[…] Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design. […]
ProcessAnalytical
Technology
Quality-by-design
Monitoraggio
Modellazione matematica
processo
Controllo & ottimizzazione
(in line)
Modellazione matematica
apparecchiatura
LYO LAB
Research TeamTeam di ricerca - obiettivi
LYO LAB
Research Team
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Dipartimento di Scienza Applicata e TecnologiaProf. Antonello BarresiProf. Davide FissoreProf. Roberto PisanoProf. Sabrina Grassini
Ing. Domenico ColucciDr. Andrea ArsiccioDr. Luigi Capozzi
Dipartimento di ElettronicaProf. Marco ParvisProf. Alberto Vallan
Dr. Simone Corbellini
Team di ricerca - composizione
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Quality-by-design in liofilizzazione LYO LAB
Research Team
Eccipienti (bulking agents, buffers, …) Temperatura limite
Condizioni operative Durata
Uniformità di condizioni operative Capacità apparecchiatura
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Il passato … e forse il presente LYO LAB
Research Team
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Il passato … e forse il presente LYO LAB
Research Team
0 2 4 6 8 10 12-50-40-30-20-10
01020
Tmax
Time, h
Tem
pera
ture
, °C Tshelf
2 mm
400 µm
2 mm
400 µm
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Il futuro? LYO LAB
Research Team
Formulazione Sviluppo processo R&D Scale-up
Eccipienti (bulking agents, buffers, …)
Temperatura limite
Studio dell’effetto delle condizioni operative sul processo (Design space)
Ottimizzazione off-line/in-line del processo
Determinazione dei parametri del modello matematico
Caratterizzazione dell’apparecchiatura (non-uniformità del letto)
Per aspera sic itur ad astra (Seneca)
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
La formulazione LYO LAB
Research Team
Differential Scannig Calorimetry (DSC)
Freeze-drying microscope
Tsample = -34°C Tsample = -33°C Tsample = -32°C
Optical coherence tomography (OCT)
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Sviluppo processo R&D LYO LAB
Research Team
Design space
the multidimensional combination of input variables and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality.
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Sviluppo processo R&D LYO LAB
Research Team
Modello matematico
The best material model of a cat is another, or preferably the same, cat (Wiener & Rosenblueth)
A theory has only the alternative of being right or wrong. A model has a third possibility: it may be right, but irrelevant (Egan)
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Sviluppo processo R&D LYO LAB
Research Team
Modello matematico
– Low-Impact Models– Medium-Impact Models– High-Impact Models
They are typically used to support product and/or process development. They can be useful in assuring quality of the product but are not the sole indicators of product quality. Their prediction is a significant indicator of quality of the product.
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Sviluppo processo R&D LYO LAB
Research Team
( ), ,1
w w i w cp
J P PR
= − ( )= −q v fluid BJ K T T
dried layer
moving interface
frozen layer
heating shelf heat flux, Jq
sublimation flux, Jw
Tfluid
TB
Pw,i
Pw,c
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Sviluppo processo R&D LYO LAB
Research Team
0
10
20
30
40
50
K v, Wm
-2K
-1y axis
x axis
20.00
25.00
30.00
35.00
40.00
45.00
50.00
Kv,W m-2K-1
core vials
edge vials
Freeze-dryer A
0 5 10 15 20 255
10
15
20
25
30
35
Kv, W
m-2 s-1
pc, Pa
core vials
edge vials
Freeze-dryer A
0 5 10 15 20 255
10
15
20
25
30
35
Kv, W
m-2 s-1
pc, Pa
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Sviluppo processo R&D LYO LAB
Research Team
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Sviluppo processo R&D LYO LAB
Research Team
0 2 4 6 8 10-45
-40
-35
-30
-25
vial b vial cvial d vial e
Tb by DPE+
time, h
Tem
pera
ture
, K
e e d ce e d b
d d d cb b b a
Tem
pera
ture
, °C
0.00.51.01.52.02.5
dryingendpoint
Pres
sure
ratio
0.00.51.01.52.02.53.03.5
dryingendpoint
L froz,
m
4
0 2 4 6 8 10 120.0
time, h
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Scale-up LYO LAB
Research Team
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
L’apparecchiatura LYO LAB
Research Team
Non uniformità delle condizioni operative (temperatura piastre, pressione)
Capacità apparecchiatura (choking flow)
z
x y
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Quality …. In-line LYO LAB
Research Team
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Quality …. In-line LYO LAB
Research Team
ProcessoVariabili operativeTfluid & Pc
RisultatiT & flusso sublim.
Sistema di monitoraggio
Sistema di controllo
If you can’t measure it, you can’t improve it (Lord Kelvin,1868)
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Quality …. In-line LYO LAB
Research Team
ProcessProcess
PRTPRT
DPEDPE
ControllerController
Tfluid, sp Batchparameters
Quality by Design - Un’opportunità per l’industria farmaceutica (Padova, 3/2/2017)
Conclusioni LYO LAB
Research Team
Processunderstanding
Mathematical modelling
ExperimentsProcess
AnalyticalTechnology