prezentace aplikace powerpoint · kardiotoxicita chemoterapie a možnosti její detekce radek pudil...
TRANSCRIPT
Kardiotoxicita chemoterapie a možnosti její detekce
Radek Pudil 1. interní kardioangiologická klinika
LF UK a FN Hradec Králové
Sympozium FONS, Pardubice, 21.- 23. září 2014
• Významný pokrok chemoterapie, která prodloužila život nemocným s malignitou
• Benefit této terapie může být limitován rozvojem akutní nebo chronické toxicity
Proto má včasná detekce projevů kardiotoxicity mimořádný význam pro nemocného
Kardiovaskulární toxicita chemoterapeutik Srdeční selhání • antracykliny/antrachinolony
• cyklofosmamid, trastuzumab a ostatní inhibitory thyrozinkináz na bázi monoklonálních protilátek
Ischemie/trombembolismus • antimetabolity (fluorouracil) • antimikrotubulární látky (paclitaxel) • cisplatina • talidomid
Hypertenze • bevacizumab, cisplatina, sunitinib, sorafenib
Ostatní účinky - tamponáda/fibróza - hemorhagická myokarditis - bradyarytmie - Raynaudův fenomen - autonomní neuropatie - QT/VT - plicní fibróza
• busulfan • cyklofosfamid • paclitaxel • vinblastin, bleomycin • vinkristin • arzénové preparáty • bleomycin, methotrexat, busulfan,
cyklofosfamid
Prognóza pacientů se srdečním selháváním v důsledku chemoterapie
Felker G et al. N Engl J Med. 2000 13; 342(15):1077-84.
Kardiotoxicita:
Původní definice: • vznik srdečního selhání v souvislosti s protinádorovou
terapií
Široké spektrum účinků protinádorové terapie na kardiovaskulární systém • symptomatická/asymptomatická dysfunkce myokardu • hypertenze • arytmie a poruchy vedení vzruchů • ischemie myokardu/akutní koronární syndromy • náhlá srdeční smrt • postižení perikardu • trombembolismus (žilní i arteriální)
Typ I • ireverzibilní (doxorubicin) • nekróza/apoptóza • mechanismy: ROS (karbonylace proteinů, peroxidace
lipidů a poškození DNA) topoizomeráza 2 (poškození DNA)
Průběh: akutní • 1% pacientů, ihned během/po podání preparátu • ↓kontraktility myokardu, tachykardie, SVT, VT, srdeční
selhání, akutní koronární syndrom subakutní/chronický • měsíce až rok, poškození myo/perikardu • do 2,5% léčených pozdní • > 1 rok od ukončení terapie (často za 20 - 30 let) • do 5% léčených
Typ II
• může být reverzibilní • monoklonální protilátky (trastuzumab, bevacizumab) • inhibitory thyrozinkinázy (sunitinib, imatinid, dasatinib) Mechanismus: • nejasný • porucha nitrobuněčné signalizace → k poruše funkce a
zvýšenému zániku myocytů • zvýšená tvorba reaktivních kyslíkových radikálů • přímé poškození endotelu Výsledek: • srdeční selhání, angioedém, arytmie • ? potenciální reverzibilita účinku
Diagnostika kardiotoxicity v praxi
Diagnostika podle doporučení odborných společností:
↓ ejekční frakce LK:
• o ≥ 5% u symptomatických nemocných na EF pod 55%
• o ≥ 10% u asymptomatických nemocných na EF pod 55%
V době klinické manifestace došlo již k plnému rozvoji morfologických i funkčních změn!
Diagnostika kardiotoxicity v praxi
Základní cíl:
• včasná diagnostika s možností prevence rozvoje a zahájení včasné terapie projevů
Základní kroky:
• identifikace osob ve zvýšeném riziku kardiotoxicity
• včasná diagnostika projevů kardiotoxicity
Identifikace osob ve zvýšeném riziku kardiotoxicity
• věk 18 – 70 let
• pacienti se: srdečním selháním jakékoliv etiologie, ICHS, arter. hypertenzí, diabetem mellitem, arytmiemi, onemocněním chlopní
• předchozí terapie antracykliny (>300mg/m2)
• předchozí iradiace mediastina/hrudi
Možnosti detekce projevů kardiotoxicity v praxi?
• klinické symptomy (obvykle pozdě)
• echokardiografie
• elektrokardiogram
• biomarkery
• radiologie (CT, MR. SPECT)
• endomyokardiální biopsie
Možnosti detekce projevů kardiotoxicity v praxi?
• klinické symptomy (obvykle pozdě)
• echokardiografie (časně)
• elektrokardiogram
• biomarkery (velmi časně)
• radiologie (CT, MR. SPECT)
• endomyokardiální biopsie
Klinické symptomy kardiotoxicity
• srdeční selhání
• ischemie myokardu
• hypertenze
• prodloužení QTc
• arytmie (brady/tachykardie)
Detekovány zpravidla pozdě, často až po vzniku ireverzibilních známek poškození myokardu!
Zobrazovací metody • echokardiografie
• radionuklidová ventrikulografie (MUGA - multi gated aquisition scan)
• magnetická rezonance
Zobrazovací metody • echokardiografie
• radionuklidová ventrikulografie (MUGA - multi gated aquisition scan)
• magnetická rezonance
Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity
Vyšetření systolické funkce levé komory
• ejekční frakce levé komory, frakční zkrácení (2D, 3D, M-mode)
Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity
Vyšetření diastolické funkce komor
• transmitrální nebo tkáňově dopplerovské vyšetření (mitrál. či trikuspidálního annulu)
Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity
Vyšetření funkce pravé komory
• TAPSE (globální funkce PK)
• MPI (myocardial performance index)
Detekce kardiotoxicity pomocí echokardiografie - vlastní data
Pudil R, Horacek JM, Strasova A, Jebavy L, Vojacek J. Exp Oncol. 2008;30(2):160-2.
Ecg parameter Day 0 Day 6 Month 6
RR (ms) 748.3 ± 152.4 814.1 ± 150.3 762.0 ± 157.4
PQ duration (ms) 156.2 ± 20.2 160.4 ± 25.1 158.8 ± 20.1
QRS duration (ms) 84.6 ± 10.3 87.3 ± 11.9 87.7 ± 9.1
QT interval (ms) 357.5 ± 33.3 363.6 ± 21.8 373.1 ± 34.4
QTc interval (ms) 414.7 ± 16.0 419.6 ± 21.6 430.1 ± 18.4*
QTc dispersion (ms) 32.8 ± 14.1 56.1 ± 19.8** 41.0 ± 17.1**
QTc > 440 ms n (%) 1 (3.8) 3 (11.5) 9 (34.6)
QTc dispersion > 50 ms 2 (7.6) 6 (23.1) 5 (19.2)
Pudil R, Horacek JM, Horackova J, Jebavy L, Vojacek J. Leuk Res. 2008 Jun;32(6):998-9.
Ekg analýza
Ekg analýza
60
80
100
120
140
160
180
Day 0 Day 6 Month 6
PQ duration (ms) QRS duration (ms)
340
360
380
400
420
440
Day 0 Day 6 Month 6
QT interval (ms) QTc interval (ms)
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Day 0 Day 6 Month 6
QTc dispersion (ms)
QTc dispersion…
Pudil R, Horacek JM, Horackova J, Jebavy L, Vojacek J. Leuk Res. 2008 Jun;32(6):998-9.
Role troponinu v identifikaci časných fází projevů kardiotoxicity
Cardinale D et al. Circulation 2004, 109: 2749-54.
• 703 pacientů léčených vysokodávkovanou chemoterapií • troponin I nabrán před, po, 1, 3, 6 a 12 měsíců • široké spektrum pacientů
Jsou kardiomarkery schopné detekovat kardiotoxicitu i u typu II?
Cardinale D et al. JCO September 1, 2010, 28 (25): 3910-3916
• 251 pacientů léčených trastuzumabem • stanoveny hladiny TnI
Role natriuretických peptidů - porovnání EF a BNP
PloS One 2014 May 6;9(5):e96736. doi: 10.1371/journal.pone.0096736.
Kardiomarkery v diagnostice kardiotoxicity
• význam pro diagnostiku velmi časných fází
poruchy funkce LK • v porovnání s ECHOKG a ostatními
metodami jsou schopny zachytit časnější fáze
• význam pro stratifikaci rizika – identifikace osob v riziku rozvoje kardiotoxicity
• kromě srdečních troponinů existují i data o natriuretických peptidech a tzv. nových kardiomarkerech