primär systemische therapie (pst) des operablen mammakazinoms c. jackisch
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Primär Systemische Therapie Primär Systemische Therapie (PST) (PST) des operablen des operablen
MammakazinomsMammakazinoms
C. JackischC. Jackisch
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OperationOperation ChemotherapieChemotherapie
OperationOperationChemotherapieChemotherapie
C. JackischUFK Marburg
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Primäres Mammakarzinom- Paradigmenwechsel
Systemische TherapieDekade postop.(adj.) präop. (neoadj.)
1970 N+ T41980 N-, Rez.- T3
1990 N-, Rez+ *T1-22000 N+, Rez + * T1
Die frühe Elimination der Mikrometastasen vor Resistenzentwicklung ist das Ziel
C. Jackisch
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• Visualisierung des Therapieeffektes• Erhöhung der Rate brusterhaltender
Operationen• Erhöhung der Rate pathohistologischer
Komplett-Remissionen • Evaluation prädiktiver Faktoren für die
Medikamentenauswahl, als in vivo Chemosensitivitätstestung (in Studien !)
Primäre ChemotherapiePrimäre ChemotherapieDie ZIELEDie ZIELE
C. Jackisch
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Nach 50 Jahren adjuvanter Chemotherapie des
Mammakarzinoms gibt es keinen etablierten prädiktiven Faktor für
den selektiven Einsatz einer Chemotherapie !
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Primäre ChemotherapiePrimäre ChemotherapieDas ZIEL – pathologische Komplettremission Das ZIEL – pathologische Komplettremission
(pCR)(pCR)JahrJahr
19801980
19901990
19991999
20012001
20032003
20042004
RegimeRegime
CMFCMF
ECEC
ADOCADOC
ACACDOCDOC
TACTAC
Taxol + Herceptin*Taxol + Herceptin*
pCR (%)pCR (%)
33
66
1111
2222
2323
6060*Buzdar ASCO 2004 C. Jackisch
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Indikation zur primären Indikation zur primären ChemotherapieChemotherapie
OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR
Absolute Indikationen:Absolute Indikationen:
primär inoperables Karzinomprimär inoperables Karzinom 1c1c AA ++++
inflammatorisches Karzinominflammatorisches Karzinom 1b1b BB ++++
Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie:Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie:
Mastektomie aus onkologischer/Mastektomie aus onkologischer/kosmetischer Sicht notwendig,kosmetischer Sicht notwendig,aber Wunsch nach Brusterhaltungaber Wunsch nach Brusterhaltung 2b2b CC ++++
Rezeptor-negatives KarzinomRezeptor-negatives Karzinom 2b2b CC ++ ++
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Kontraindikation zur Kontraindikation zur primären systemischen Therapie primären systemischen Therapie
mit dem Ziel der BETmit dem Ziel der BET
OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR
multizentrisches Karzinommultizentrisches Karzinom VV DD ++++
ausgedehnte Mikrokalkarealeausgedehnte Mikrokalkareale VV DD ++++
Radiotherapie nicht durchführbarRadiotherapie nicht durchführbar VV DD ++++
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Vorteile der Vorteile der primär systemischen Therapieprimär systemischen Therapie
Oxford AGOLOE / GR
Überlebensraten sind vergleichbar denen Überlebensraten sind vergleichbar denen nach adjuvanter Therapie nach adjuvanter Therapie 1b1b A A
pCR korreliert mit ÜberlebensparameternpCR korreliert mit Überlebensparametern 1b A1b A
erhöht die Operabilitäts-Rate bei erhöht die Operabilitäts-Rate bei primär inoperablen Tumorenprimär inoperablen Tumoren 1b A1b A ++++
Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne einer BET inoperablen Tumoreneiner BET inoperablen Tumoren 1b A ++1b A ++
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
DIE BRUSTDIE BRUST
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THERAPIE DES MAMMAKARZINOMSTHERAPIE DES MAMMAKARZINOMSPrimäre Chemotherapie Primäre Chemotherapie "Neoadjuvante Therapie""Neoadjuvante Therapie"
OperablesOperablesMammakarzinomMammakarzinom
OperationOperation 4 x AC4 x AC
OperationOperation4 x AC4 x AC
+ Tam 20 mg> 50 LJ
RR
NSABP B-18NSABP B-18
ASCO 1997 # 449ASCO 1997 # 449
(10/88-04/93)(10/88-04/93) n = 1523 Pat.n = 1523 Pat.CR + PR:CR + PR: 79%79%DFI + OAS:DFI + OAS: kein Unterschied kein Unterschied
nach 5 Jahrennach 5 JahrenRelapse:Relapse: n = 35 n = 35
OperablesOperablesMammakarzinomMammakarzinom
RR
NSABP B-27NSABP B-27
4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre
OperationOperation 4 x Taxotere4 x Taxotere®®
OperationOperation
OperationOperation
4 x Taxotere 4 x Taxotere ®®
C. Jackisch
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NSABP B-18: Overall SurvivalNSABP B-18: Overall SurvivalNine Year UpdateNine Year Update
405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Years from study entry
% S
urvi
ving
Postop Preop
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NSABP B-18: Overall Survival NSABP B-18: Overall Survival According to According to Primary Tumor ResponsePrimary Tumor Response
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Years from study entry
% S
urvi
ving
pCR pINV cPR cNR
p = 0.0008C. Jackisch
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NSABP B-27 SchemaNSABP B-27 Schema
Operable Breast Cancer
Randomization
AC x 4 Tam x 5 Yrs
I II III
Surgery Docetaxel x 4
Surgery
Surgery
Docetaxel x 4
AC x 4 Tam x 5 Yrs
AC x 4 Tam x 5 Yrs
C. Jackisch
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Bear et al, JCO 2003
NSABP B-274x AC 60/ 600 q3w 4x Docetaxel 100 q3w
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
nur DCIS
Gruppe 1(AC OP)(n=762)
9,2
3,7
12,9%
Gruppe 2(AC D OP)
(n=752)
18,9
7,2
26,1%
Gruppe 3(AC OP D)
(n=772)
10,1
4,4
14,5%
pCR
p < 0,001
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NSABP B-27Overall Survival
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
% S
urvi
ving
Years after Surgery
TRT N DeathsGroup I 801 150Group II 803 143 HR=0.94 p=0.57Group IIIGroup III 799799 163163 HR=1.07HR=1.07 p=0.53p=0.53
3-31-04
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NSABP B-27: Overall SurvivalpCR vs. non-pCR Patients
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
% S
urvi
ving
Years after Surgery
TRT N DeathsNon pCR 1899 396pCR 409 31 HR=0.33 p<0.0001
3-31-04C. Jackisch
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NSABP B-27: Disease- Free SurvivalTreatment and Pathologic Response
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
% D
isea
se-F
ree
Years after Surgery
TRT N EventsGroup I – No pCR 668 236Group II – No pCR 567 182Group III – No pCR 664 220Group IGroup I – pCR pCR 9898 1818Group IIGroup II – pCR pCR 200200 4040Group IIIGroup III – pCR pCR 111111 1313
3-31-04
p = 0.42
p = 0.21
P < 0.00000001
C. Jackisch
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
BETBET
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Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Analyse)Analyse)
BET-Rate (%) in Abhängigkeit von BET-Rate (%) in Abhängigkeit von Behandlung, Zentrum und AnsprechenBehandlung, Zentrum und Ansprechen
PSTPST ADocADoc AC-DocAC-Doc70.6 %70.6 % 78.9 %78.9 %
Pts./Zentrum Pts./Zentrum N<10N<10 NN>>101062.3 %62.3 % 77.8 %77.8 %
ClinicalClinical CRCR PRPR SDSD PDPDResponseResponse 83.1%83.1% 71.8%71.8% 63.3%63.3% 38.5%38.5%
C. Jackisch
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BET/ NSABP B-27
Bear et al, JCO 2003
StudienabbruchAlter < 49
BET
Klinisch N+
Tumor ØAnzahl
17,3%21,2%3%56,4%56,3%56,5%
62%64%62%
30,8%30,3%30,1%
4,5cm4,5cm4,7cm802805804
ACOPTACTOPACOP
C. Jackisch
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
DIE AXILLADIE AXILLA
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N+N+ 57 % bei OP57 % bei OPN+N+ 41 % nach PST41 % nach PST
Fisher B. et al. JCO, 1997
NSABP B-18NSABP B-18
Pathohistologisches Ansprechen Axilla
C. Jackisch
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
DERDERPATHOLOGEPATHOLOGE
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Die NSABP Definition der pCR:Kein invasiver Tumor in der
BrustDCIS erlaubtAxillastatus ohne Relevanz
Der Teufel steckt im Detail….Definition der pCR
Wichtig: bei Vergleichen zwischen Studien auf pathohistologische Aufarbeitung achten !!!
Stringentere Definition der pCR:Kein invasiver Tumor in der BrustKein DCIS als ResttumorAxillastatus frei von Tumor
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M A M M A K A R Z I N O M M A M M A K A R Z I N O M Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460
Disease-free SurvivalSurvival
C. Jackisch
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
UNSEREUNSEREDATENDATEN
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Brusterhaltende Operationen
80%80%
60%60%
40%40%
20%20%
00
Fisher et al. Fisher et al. J Clin Oncol 1998J Clin Oncol 1998
AC postopAC postop(751 Pat(751 Pat))
AC präopAC präop((743 Pat743 Pat))
NSABP B-18P<0.01
ACAC-Doc-Doc((442 Pat.442 Pat.))
ADocADoc((443 Pat443 Pat))
GEPARDUOP<0.01
von Minckwitz, et al. von Minckwitz, et al. Proc. ASCO 2002Proc. ASCO 2002
ET ET CMFCMF((112 Pat112 Pat))
EET T CMFCMF((112 Pat112 Pat))
AGO-TrialP=0,02
Untch et al. Untch et al. ASCO 2002ASCO 2002
![Page 29: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/29.jpg)
Pathologisch komplette Remissionen**
BRUST + AXILLA
14.1% 7.1%
1515%%
110%0%
55%%
00ACAC-T-T
((442442 pts) pts)ddATddAT
((443443 pts) pts)
2020%%P < 0.01*
* Fisher‘s Exact Test for Superiority
= 7.0 (90% CI: 3.6 – 10.5)
**Nach zentralem Review der Histologieberichte
15.0% 9,0%
P = 0.039
ET ET CMFCMF((112 Pat112 Pat))
EET T CMFCMF((110 Pat110 Pat))
![Page 30: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/30.jpg)
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
AKTUELLEAKTUELLESTUDIENSTUDIEN
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
WIEWIEGING´S WEITERGING´S WEITER
![Page 32: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/32.jpg)
Overall pCR Rates Overall pCR Rates Breast and AxillaBreast and Axilla
00
55
1010
1515
2020
2525
3030
pCRpCR
q 3 wks weekly
n = 127n = 127
15%15%
n = 131n = 131
28%28%p=.01p=.01
Green MC et al. ASCO 2002; #135Green MC et al. ASCO 2002; #135
P weekly x 12P weekly x 12P q3wks x 3P q3wks x 3
FAC q3 wks x 4FAC q3 wks x 4
SurgerySurgery
Operable Breast CancerOperable Breast CancerN=258; T 1-3, N 0-1,M0N=258; T 1-3, N 0-1,M0
Tam if ER/PR positiveTam if ER/PR positive
C. Jackisch
![Page 33: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/33.jpg)
pCR Rate nach RezeptorstatuspCR Rate nach Rezeptorstatus
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
PositivePositive
P225 + F500E75C500 + Herceptin
7070
NegativeNegative
Buzdar A. et al ASCO 2004, abstr 520
27.5%N=11
61.5%N=13
25.0%N=8
70.0%N=10
P225 + F500E75C500
![Page 34: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/34.jpg)
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
OPERATIVESOPERATIVESVORGEHENVORGEHEN
![Page 35: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/35.jpg)
Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608
Primäre systemische Chemotherapie (PST)Primäre systemische Chemotherapie (PST)Dokumentation des TumorsitzDokumentation des Tumorsitz
![Page 36: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/36.jpg)
BrusterhaltungBrusterhaltungRate der ReexzisionenRate der Reexzisionen
15.8% 18.5%
330%0%
220%0%
110%0%
00ACAC-Doc-Doc((442442 pts) pts)
ADocADoc((443443 pts) pts)G e r m a n
A d j u v a n tBreast CancerG r o u p
![Page 37: Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022042721/570491c91a28ab14218dce76/html5/thumbnails/37.jpg)
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
LOKALELOKALEKONTROLLEKONTROLLE
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Quality control in the locoregionaltreatment of breast cancer
EUSOMAQualitätskriterium – Lokalrezidivrate
Bei BET: max. 15 % n. 10 Jahren
Bei ME: max. 10 % n. 10 Jahren
European Journal of Cancer; 37, 447-453, (2001)
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
pCR und HER2pCR und HER2
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PST: Herceptin® plus Chemotherapie als Phase II
Resultate
C = cisplatin; D = docetaxel; EC = epirubicin/cyclophosphamide; G = gemcitabine; H = Herceptin®; P = paclitaxel; V = vinorelbine
Trial
Regimen
Patients (n)
ORR (%)
cCR (%)
pCR (%)
Coudert 2004 H qw x 12, D q3w 30 97 73 47
Limentani 2003 H qw x 12, D q2w, V q2w 17 88 65 42
Sanchez-Rovira 2004 H qw x 12 EC q2w, P q2w, G q2w 39 100 49 33
Moluçon 2003 H qw x 18, D q3w 18 95 67 28
Schiffhauer 2003 H qw x 12, D q3w 16 NR NR 25
Hurley 2002 H qw x 12, D q3w, C q3w 34 NR NR 21
Harris 2003 H qw x 12, V qw 42 88 38 19
Burstein 2003 H qw x 12, P q3w 40 75 30 18
Bines 2003 H qw x 14, D qw 33 70 24 12
Van Pelt 2003 H qw x 12, D q3w 22 77 41 NR
>250 70–100 24–73 12–47
C. Jackisch
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Herceptin® plus Chemotherapie als PST:
Phase II Safety Daten• Reversible asymptomatische Absenkungen der LVEF wurden bei
einigen Patientinnen beobachtet
• Es wurden keine neuen oder unerwarteten Toxizitäten beobachtet.
• Fazit: Selektion & Monitoring
C. Jackisch
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MD Anderson trial in HER2-positive BC: trial design
H qw x 12 + P q3w x 4
Appropriate endocrine therapy for patients with ER+ disease
Stage II–IIIA breast cancer;HER2 positive
P q3w x 4
FEC q3w x 4 H qw x 12 + FEC q3w x 4
Local therapy
Randomisation
FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamideH = Herceptin®; P = paclitaxel Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
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Randomised trial in HER2-positive operable BC: pCR
rates
26.3%n=19
pCR
(%)
P + FEC aloneH + (P FEC)
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
0102030405060708090
25.0%n=16
95% CI(41–87%)
p=0.02
(n=34)DSMB reviewed data
66.7%n=18
95% CI(43–84%)p=0.016
(n=42)Final results
65.2%n=23
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27.2%n=11
61.5%n=13
25.0%n=8
70.0%n=10
Randomised trial in HER2-positive BC:
pCR by ER status
pCR
(%)
P + FEC aloneH + (P FEC)
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
ER positive ER negative
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FAZIT
• Die Hinzunahme von Herceptin® zu (P FEC) erhöht signifikant die pCR– pCR von 26.3% bis 65.2% (95% CI:43–84%)
• Die Therapie wurde insgesamt gut toleriert; keine symptomatische Kardiotoxizität
Weitere Phase III Studien müssen diese Resultate bestätigen
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
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Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
pCR und ihrepCR und ihrePrädiktorenPrädiktoren
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Prädiktion der histologischen Komplettremission
Autor ASCO Pat. Faktoren
Steger, W. #154 117 Her2 (+), ER (-), PR, p53
Burcombe RJ #1896 96 Her2, ER, PR, Ki67
Krainick UE #3112 34 ER (-), PR,p53,bcl2,Her2, Ki67
Pusztai L #1708 28 BAG1, Bcl2(+)
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Prädiktion des AnsprechensPrädiktion des Ansprechens
ParameterParameter ORR after TACx2ORR after TACx2pCR at surgerypCR at surgery%% %%
Grade Grade 1–21–2 68.268.2 12.6 12.6 33 81.881.8 28.428.4
ER/PRER/PR pos.pos. 68.068.0 10.110.1neg.neg. 82.982.9 36.636.6
Her-2Her-2 neg.neg. 71.371.3 16.916.9pos.pos. 78.478.4 18.918.9
C. Jackisch
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Rezeptorstatus als Prädiktor Rezeptorstatus als Prädiktor für das Ansprechen für das Ansprechen
StudieStudie n n % Rec - % pCR% Rec - % pCR Rez - Rez - Rez +Rez +
Gepardo 250Gepardo 250 43.9 43.9 15.415.4 1.1 1.1 Geparduo 913 26.3Geparduo 913 26.3 22.822.8 6.2 6.2Gepartrio 286 31.9Gepartrio 286 31.9 36.636.6 10.110.1
C. Jackisch
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Prognostische SubgruppenPrognostische Subgruppen
% pCR% pCR
Rec negative + sonograph. Resp.Rec negative + sonograph. Resp.47,347,3 Rec negative (total)Rec negative (total) 36,836,8 Rec positive Risikofaktoren*Rec positive Risikofaktoren* 8,68,6 Rec positive + ohne Risikofaktoren*Rec positive + ohne Risikofaktoren* 2,62,6* age >35J, cNO, T<5cm, G1-2
Von Minckwitz et al, Ann Oncol 2005C. Jackisch
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Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608
DIAGNOSISBefore PSTBefore PST
P S TDuring PSTDuring PST
SURGERYAfter PSTAfter PST
A S S E S S M E N TA S S E S S M E N TIHC, FISH, DNA array, proteonomicsIHC, FISH, DNA array, proteonomics
Core Core biopsybiopsy
Core Core biopsybiopsy
Surgical Surgical specimenspecimen
Predictive Predictive biomarkers biomarkers
Response Response Biomarkers*Biomarkers*
research onlyresearch only
Resistance Resistance biomarkers biomarkers
Follow up
VerificationVerification
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• Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ ÜberlebensratenÜberlebensraten
• Dosisdichte Therapie RR Dosisdichte Therapie RR (Green ASCO 2002) (Green ASCO 2002) Trastuzumab + CHTTrastuzumab + CHTFAC+PaclitaxelFAC+Paclitaxel RR (Buzdar ASCO 2004) RR (Buzdar ASCO 2004)
• Optimale operative Therapie ist noch nicht definiertOptimale operative Therapie ist noch nicht definiert
• Prädiktoren für pCR noch nicht definiertPrädiktoren für pCR noch nicht definiert
• Empfehlungen AGO Mamma 2005Empfehlungen AGO Mamma 2005 www.ago-online.orgwww.ago-online.org
SchlussfolgerungenSchlussfolgerungen