primo ro man 2005 - · pdf file1990 bowman: po imunoprofilaksi se senzibilizira 1,6 - 1,9 %...

Senzibilizacija RhD - vzroki in

preprečevanje 1

HEMOLITIČNA BOLEZEN NOVOROJENČKA IN PLODA -

SENZIBILIZACIJA RhD – VZROKI, POSLEDICE IN PREPREČEVANJE

Primož Rožman 2005

FETOMATERNALNA NESKLADNOST

eritrocitni antigeni HBPN

trombocitni antigeni neonatalna

aloimunska trombocitopenija (NAITP)

levkocitni antigeni neonatalna

aloimunska nevtropenija

FETUS AND PLACENTA


preprečevanje 2

Fetal surface of placenta

Maternal surface of placenta

Placental circulation

FETAL CIRCULATION

Separation of placenta following delivery


preprečevanje 3

FETO-MATERNAL BLEEDING

Erythrocytes

Leucocytes

Thrombocytes

Plasma proteins


preprečevanje 4

allogeneic immunization to the antigens of the father’s origin


preprečevanje 5

TVORBA ERITROCITNIH ALOPROTITELES

• Po prejšnjih nosečnostih

• Po transfuziji krvi

PROTITELESA ANTI-D

• Razreda IgG - ne vežejo komplementa!

• Ekstravaskularna hemoliza!

• Po 1 l. izginejo v >30 % primerov, po 10 l. v >50 %

• Tvorba PT lahko dolgoletna (30 let!)

• Senzibilizacija RhD doživljenjska!

• Imunizirani bolnik: vedno transfuzija RhD-neg Eri !

HBPN

• skrajšana življenjska doba ERI zaradi protiteles v krvnem obtoku nosečnice

• protitelesa razreda IgG, reaktivna pri 37°C

• vežejo se na Eri Ag, ki jih je plod podedoval od očeta


preprečevanje 6

HBPN

• razpad plodovih eritrocitov

• anemija, hipoksija, hiperbilirubinemija

• erythroblastosis fetalis

• ekstramedularna hematopoeza,

hepatosplenomegalija, portalna hipertenzija

• hipoproteinemija, srčno popuščanje, edemi,

• hydrops fetalis

Stopnja hemolize plodovih eritrocitov je odvisna od:

• količina protiteles, prenešenih čez

posteljico

• učinkovitost plodovega RES-a

• regenerativna sposobnost plodovega

krvotvornega tkiva

KLINIČNO POMEMBNA PROTITELESA

• anti-D: huda oblika HBPN

• anti-E: huda oblika HBPN, predvsem v

kombinaciji z anti-c

• anti-K: huda oblika HBPN – titri protiteles

niso dobri kazalci nastanka bolezni


preprečevanje 7

Tabela 1. Sistemi krvnih skupin

Nr. System name Symbol Gene name(s) Chr. Location

001 ABO ABO ABO 9q34.1-q34.2

002 MNS MNS GYPA, GYPB, GYPE 4q28-q31

003 P P1 P1 22q11.2-qter

004 Rh RH RHD, RHCE 1p36.2-p34

005 Lutheran LU LU 19q13.2

006 Kell KEL KEL 7q33

007 Lewis LE FUT3 19p13.3

008 Duffy FY FY 1q22-q23

009 Kidd JK SLC14A1 18q11.1-q11.2

010 Diego DI SLC4A1 17q21-q22

011 Yt YT ACHE 7q22

012 Xg XG XG, MIC2 Xp22.32, Yp11.3

013 Scianna SC ERMAP 1p36.2-p22.1

014 Dombrock DO DO 12p13.2-p12.1

015 Colton CO AQP1 7p14

Nadaljevanje .......

016 Landsteiner-Wiener

LW LW 19p13.3

017 Chido/Rodgers CH/RG C4A, C4B 6p21.3

018 Hh H FUT1 19q13

019 Kx XK XK Xp21.1

020 Gerbich GE GYPC 2q14-q21

021 Cromer CROM DAF 1q32

022 Knops KN CR1 1q32

023 Indian IN CD44 11p13

024 Ok OK BSG 19p13.3

025 Raph RAPH MER2 11p15.5

026 John Milton Hagen JMH SEMA7 15q23-q24

027 I I CGNT2 6p24

028 Globoside GLOB 3q25

029 GIL GIL AQP3 9p13


preprečevanje 8

Defining the RhD status*

*J. P. Cartron in Blood Reviews (1994) 8, 199-212

Rh-positive

CEgene

Rh-negative

Dgene

Dprotein

Cc and Eeprotein

No Dprotein

Cc and Eeprotein

RH ANTIGENIC SYSTEMCE

Δ= 35 AA


preprečevanje 9

Senzibilizacija na RhD Ag

• RhD protein zelo imunogen (dovolj inokulacija 30 l eri)

• Inokulacija 0,5 do 1,0 ml eri: PT anti-D pri < 50 % oseb

• Transfuzija 1 enote D-poz krvi D-neg osebi:

– v >90 % do primarne imunizacije

– v ~85 % do dokazljive tvorbe protiteles anti-D.

• Nosečnost D-neg ženske: FMK (plod D-poz)

EKSTRAVASKULARNA HEMOLIZA

• Makrofagi/monociti v RES (vranica)

• Fcγ receptorji: odstranitev IgG + del membrane Eri

– sferociti – zastoj v sinusoidih – metabolična smrt

• Sposobnost MF za vezavo Fc: IgG 3 > IgG1, 4, 2

• Klirens Eri: 100 mol. IgG3 ali 1000 mol. IgG1/ 1 Eri

• Ni tkivne poškodbe!

Extravascular Red Cell Destruction –RhD setting

RBC

Macrophage

anti –RhDMonocyte

FcγR

FcγR

RhD proteinMonocyte

FcγR


preprečevanje 10

Klinična slika HBPN

• Neposredni antiglobulinski (Coombsov) test (DCT) pri

plodu pozitiven že v 8. t.

• Huda anemija, edemi, smrt ploda IU lahko že v 18. t.

• V večini primerov otroci rojeni živi

• Te otroke ogrožata anemija in visoka konc. bilirubina,

(odlaganje v CNS - kernikterus, trajne nevrološke okvare)

.

Erythroblastosis fetalis

Hydrops fetalis

•normal RBCs, damaged RBCs,

and immature RBCs that still

contain nuclei

kernikterus


preprečevanje 11

Pogostnost HBPN

• Fetomaternalno neskladje (mati D-neg in otrok D-poz):

Pri eni od desetih nosečnosti (10%)

• Imunizacija: prva nosečnost z D-poz, AB0-skladnim plodom

sproži primarno imunizacijo pri 17 %

• HBPN pred uvedbo imunoprofilakse: • pri prvih nosečnostih < 1 na 1000 rojstev

• pri drugih nosečnostih ~ 1 na 1000 rojstev

• pri naslednjih nosečnostih > 1 na 1000 rojstev

Diagnostika HBPN

• ICT pred 12. t nosečnosti - dokažemo PT

• Specifikacija PT

• Dodatne napovedne serološke in funkcijske preiskave

• Spremljanje nosečnosti

• Lilleyev diagram

• Porod: DCT novorojenca, koncentracija bilirubina

OSNOVNE IH PREISKAVE MED NOSEČNOSTJO

• določitev KS AB0 in Rh D

• določitev iregularnih eritrocitnih protiteles (ICT)


preprečevanje 12

MATI: ICT

DODATNE IH PREISKAVE MED NOSEČNOSTJO

• Specifikacija eritrocitnih protiteles

• Kvantitacija eritrocitnih protiteles

• Določitev agresivnosti protiteles (testi

ADCC, MMA, CLM)

• Genotipizacija (plodovnica)

Specifičnost protiteles pri HBN

• Delež anti-D PT:

• Kanada:• 1962 do 1967: delež anti-RhD PT 93 %.

• 1982 do 1988: (po uvedbi imunoprofilakse) delež anti-RhD PT 24 %

•Slovenija: 36% (1994), 16% (1997)

• Druga PT: anti-A/B, anti-K, -c, -E, in -C

• Možno: anti-CW, -CX, -e, -EW, -ce, -CeS, -Rh29, -Rh32, -Goa, Bea, -Evans,

-Riv, -k, -Ku, -Kpa, -Kpb, -Jsa, -Jsb, -Fya, -Fy3, Jka, -Jkb, -Jk3, -M, -N, -S,

-s, -U, -Vw, -Far, -MV, -Mit, -Mur, -Hil, -Hut, -Ena, -PP1Pk, -LW, -Dia, -itd.


preprečevanje 13

Specifikacija protiteles

Kvantitacija anti-D

• Serološki titer

• Pretočna citometrija

• ELISA

• AutoAnalyzer


preprečevanje 14

Titer protiteles anti-RhD

Disease severity Positive Results (%)

Study 1* Study 2#

Unaffected 20 0

Mild/moderate 54 6

Severe 90 47

Fetal death 100 80

*Titres over 32

# Titres over 3 SD’s greater than unaffected cases

1. Zupanska et al. 1991

2. Engelfriet & Ouwehand, 1990

RUTINSKO TESTIRANJE RhD-neg NOSEČNIC

• do 12. tedna nosečnosti

• v 28. tednu nosečnosti (injiciranje

zaščitnega odmerka Ig anti-D)

• po porodu (injiciranje Ig anti-D, če je otrok

RhD-poz)

PREVENTIVA SENZIBILIZACIJE ANTI-D I.

• injiciranje Ig anti-D po vseh intrauterinih

posegih med nosečnostjo

• injiciranje Ig anti-D po krvavitvah med

nosečnostjo

• injiciranje Ig anti-D v 28. tednu nosečnosti

• injiciranje Ig anti-D po porodu


preprečevanje 15

INJICIRANJE Ig anti-D

• prekinitev nosečnosti do 12.t: 50 µg

• prekinitev nosečnosti po 12. t.: 300 µg

• 28. teden nosečnosti: 300 µg

• po porodu: 300 µg oz.

več, glede na rezultat KBT

INCIDENCA SENZIBILIZACIJE

• Po prvi nosečnosti:

– pri 16% - če ne injiciramo IgG anti-D

– pri 1,6-1,9% - če injiciramo Ig anti-D

– pri 0,07% - če antenatalno injiciramo Ig anti-D)

IMUNOPROFILAKSA RHD SENZIBILIZACIJE Z IgG anti-D

• 1900 Von Dungern : imunski odziv na Eri Ag preprečimo z

injiciranjem Eri, prekritih s PT

• 1960 > : z Ig anti-D preprečimo imunizacijo pri D-neg nosečnicah

velikost odmerka: 20 g Ig anti-D za vsak ml D-poz eri

• 1990 Bowman: po imunoprofilaksi se senzibilizira 1,6 - 1,9 % D-neg žensk

1990: po uvedbi antenatalne imunoprofilakse v 28. tednu se

senzibilizira 0,1 % D-neg žensk

primo ro man 2005 - · pdf file1990 bowman: po imunoprofilaksi se senzibilizira 1,6 - 1,9 %...

Documents