primárne lymfómy cns (pcnsl)lysk.sk/wp-content/uploads/2014/05/04_m.-petrilak.pdf ·...
TRANSCRIPT
Primárne lymfómy CNS (PCNSL)
M.Petrilák, VOÚ a.s.
Definícia-PCNSL
l extranodálny NHL kraniospinálnej osi ( mozog, leptomeningy, miecha, oči) bez postihnutia mimo CNS
l zriedkavé formy- indolentné NHL - mozgová lymfomatóza - neurolymfomatóza - primárny intraokulárny lymfóm - lymfómy dura mater
Epidemiológia l incid. - 0,5 /100 000 / rok
l 1-2% extranodal. NHL
l 4% novodiagnostikovaných mozgových nádorov
l nárast incidencie – posledných 30 rokov
l medián veku: 61 rokov / 30 rokov –AIDS
l 2% pacientov s AIDS- AIDS asociovaná choroba
Patológia a varianty PCNSL
l 95% DLBCL
l Burkittov lymfóm
l Lymfóm marginálnej zóny
l SLL/CLL
l T- bunkové lymfómy
Klinické príznaky
Bataille B, et al: Primary intracerebral malignant lymphoma: A report of 248 cases. J Neurosurg 92:261-266, 2000
Diagnostika PCNSL
International PCNSL Collaborative group Guidelines
l PET? - systémové ochorenie7%, falošná pozitivita 13% l 20-40% leptomeningeálna infiltr., 5% očná infiltr. Abrey LE, et al: Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary central nervous system lymphoma. J Clin Oncol 23:5034-5043, 2005
Patológia Klinika Laboratórne Zobrazovacie Biopsia, histológia, hodnotenie patológa
Kompletné fyzikálne + neurolog. vyšetrenie
HIV serológia Kontrastné MRI mozgu
Očné vyšetrenie + vyšetrenie štrbinovou lampou
CSF cytológia, flow cytometria IgH PCR
CT – hrudník, abdomen, pelvis
Imuno- fenotyp
Prognostické faktory (vek,PS...)
24 hodinový zber moču - klírens kretainínu
Trepanobiopsia kostnej drene
Hodnotenie kognitívnych funkcií
USG semenníkov
Prognostické faktory
l Ann Arbor staging- IE, bez progn. významu
International Extranodal Lymphoma Study Group IELSG- parameters associated with poor prognosis:
Ø vek> 60 r. Ø ECOG > 1 Ø LDH elevácia Ø ↑ hladina bielkovin v likvore Ø postihnutie hlbokých častí mozgu (periventrikulárne
oblasti, bazálne ganglia, mozgový kmeň, mozoček)
Prognostické skupiny
Skóre 2-ročný OS
0-1 80% 2-3 48% 4-5 15%
vek> 60 r.
ECOG > 1
LDH elevácia
↑ hladina bielkovin v likvore
postih. hlbokých častí mozgu
Ferreri AJ et al: Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: The International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 21:266-272, 2003
Management of PCNSL
©2011 by American Society of Hematology
PCNSL- liečebné aspekty
l extrémne rádiosenzitívny a chemosenzitívny nádor
l častý relaps ochorenia
l súčasné štúdie - snaha identifikovať najvhodnejšiu kombinovanú liečbu
l minimalizácia liečbou indukovanej neurotoxicity - významná pozornosť v liečbe PCNSL
Terapeutické stratégie
Reni M, et al. Ann Oncol 1997
Chirurgia v liečbe PCNSL
l odstránenie veľkej TU masy , debulking – bez benefitu prežívania oproti biopsii
l prežívanie po chirurgickej liečbe sólo 1- 4 mesiace
l multifokálne postihnutie, lokalizácia v hĺbke – nemožnosť kompletnej chirurgickej resekcie
l úloha chirurgie – diagnostická, stereotaktická biopsia indikovaná pre všetkých pacientov so symptomatológiou PCNSL
Kortikosteroidy v liečbe PCNSL
l lymfotoxický efekt cez cytoplazmatické steroidné receptory
l podanie dexametazonu - inciálna CR (15%) PR (25%)
l remisia dočasná → vysadenie → progresia
l odporúčane vysadenie liečby 7-10 dní pred biopsiou → falošná negativita
l podávanie po biopsii, indikácia ICH
Rádioterapia sólo v liečbe PCNSL
l difúzna infiltrácia- indikácia WBRT l Boost, >50Gy = ↑ riziko neurotoxicity bez ↑ účinnosti,
lokálne relapsy, riziko >60 rokov l 5r OS = 4%
Nelsion DF et al:NHL of the brain: Can high dose,large volume radiation therapy improve survival? Report on a prospective trial by the RTOG;RTOG8315.Int J Radiat.Oncol Biol Phys 23;9-17,1992
Dávka 36-40 Gy ORR 90% Median OS 11,6 mesiaca Relaps v ožarovanom poli
61%
Indikácie rádioterapie sólo
l exkluzívna liečba pri kontraindikácii CHT
l kortikosteroid maintenance po WBRT
l kuratívna metóda - indolentné lymfómy (marginalnej zóny, SLL/CLL)
l príčiny zlýhania - asymptomatická okulárna a CSF
infiltrácia - potenciálny rezervoár ochorenia pri sólo WBRT
Chemoterapia v liečbe PCNSL
Štandardná liečba systémových NHL - Ø prechodné odpovede mozgových lézii Ø časté relapsy Ø leptomeningeálna infiltrácia pri relapse
štyri prospektívne štúdie nepotvrdená superiorita pridania CHOP/CHOD +WBRT versus WBRT sólo CHOP - žiadna úloha v liečbe PCNSL
Chemoterapia- metotrexát
l pacienti so systémovým NHL s relapsom v CNS reagovali na vysoké dávky MTX
l schopnosť vysokodávkovaného MTX preniknúť do CNS – atraktívny pre liečbu PCNSL
l rýchla infúzia vysokej dávky MTX významne zvyšuje hladinu lieku v mozgovomiechovom moku (maximálna terapeutická koncentrácia 4-6 hodina) a zostáva nad minimálnou terapeutickou koncentráciou v CSF po dobu až 24 hodín ( krv / CSF pomer 30:1 )
l MTX režimy - významná superiorita versus RT sólo
HD-MTX režimy
Ø dávka max 8g/m² Ø > 1g/m²→ parenchým Ø > 3g/m²→ CSF Ø 8g/m² monoterapia = 3g/m² polychemoterapia Ø 3,5g/m²- odporúčana dávka v kombinácii
Režim trvanie infúzie 3 hodiny opakovanie cyklu 2 týždne - 3 týždne dávka > 3g/m²
Chemoterapeutické režimy
Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009
IELSG 20
79pp., histologicky NHL, CNS, merateľná lézia, 18-75 r., ECOG < 3
MTX 3,5g/m², d1 ( x4 c; á 3 td ) + WBRT
MTX 3,5g/m², d1 araC 2g/m² x 2/d, d 2-3 ( x4 c; á 3 td ) +WBRT
IELSG 20 : účinnosť, toxicita
Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009
IELSG 20- median f-up : 30 mesiacov
Ferreri AJM, et al. The Lancet 2009
IELSG 20- median f-up : 46 mesiacov
MTX + araC
Ferreri AJM, et al., The Oncologist 2011
Liečba PCNSL
l HD-MTX / ara - C kombinácia = súčasný štandard
chemoterapie de novo PCNSL
l v dávke MTX 3,5g/m² D1 + ara-C 2g/m² x 2/d D2-3 q21d
Nové lieky
Rituximab
l Rituximab (anti-CD20 monoklonová protilátka) zmenil históriu liečby DLBCL, najčastejšej formy PCNSL.
l Existuje veľa pochybností o jeho schopnosti prieniku HEB. Harjunpaa, et al., L&L 2001; Ruhstaller et al., Ann Oncol 2000; Raizer, et al., ASCO 2000
l Diskutovaná úloha rituximabu v znížení rizika CNS relapsu u DLBCL (R-CHOP French vs. RICOVER-60 trials). Feugier P, et al., Ann Oncol 2004; Boehme V, et al. Blood 2009
l Liečba CNS lymfómov s R sólo – konfliktné výsledky. Raizer JJ, et al., ASCO 2000; Ruhstaller TW, et al., Ann Oncol 2000; Pels H, et al., J Neuro-Oncol 2002
l Účinnosť s HD-MTX, mierne zvýšené ORR (R-MPV). Shah GD, et al. JCO 2007
Temozolomid
l Salvage TMZ → ORR= 31%, median 7 mesiacov. (36 pacientov s r/r PCNSL). Reni M, et al. BJC 2007
l Účinný v kombinácii s rituximabom. Enting RH, et al. Neurology 2004;Wong ET, et al. Cancer 2004
l Sinergický efekt s PARP inhibítormi na myšacích modeloch. Tentori L, et al. Blood 2002
l TMZ + HD-MTX komb. účinná→ ORR: 45% (23 pp. vyšší vek ) Omuro A, et al. JNO 2007
l Prvolíniový TMZ → CR 47% (17 pacientov (62-90 rokov). Kurzwelly D, et al. JNO 2010
Intratekálna chemoterapia l CSF rezervoár tumorových buniek
l použitie IT CHT pri použití HD-MTX sporné
l 2 veľké retrospektívne štúdie nepotvrdili benefit
pridania IT CHT
l výsledky 2 nezávislých ramien 2 štúdii s/bez IT CHT, RR porovn., PFS 21 vs. 12 mesiacov
l indikácia intratekálnej CHT- leptomeningeal. infiltr.
HD-CHT/ASCT
l relaps/refraktérne ochorenie l 60% CR l 2 ročný OS 45% l mortalita 16% l prvolíniová liečba - mladí pacienti, - rezistentné ochorenie l 2 štúdie - NCT01011920, NCT00863460 pp. CHT→SD,PR→WBRT vs. HD-CHT/ASCT
Konsolidačná rádioterapia
l reziduálne ochorenie po primárnej CHT l sporné odporúčanie pri dosiahnutí CR l CALGB 50202, 44pp., fáza 2 - HD-MTX +TMZ+R→
konsolidácia HD ara - C + HD VP16, 4 ročný PFS 50%, OS 67% l G - PCNSL-SG1, 551pp. fáza 3 – HD - MTX→ CR→
WBRT vs. observácia , PFS 18 vs.12 mesiacov, OS nepotvrdené l redukcia dávky 23 - 30 Gy rovnaké výsledky Ferreri AJ, et al.,Consolidation radiotherapy in PCNSL. Int Jradiat Oncol Biol Phys 2011;80(1);169-175
G-PCNSL-SG-1, random. fáza III, 551pp noninferioritná štúdia
Relaps
l vek, PS, lokalizácia, 1-líniová liečba, trvanie odpovede l WBRT po CHT sólo l reindukcia HD-MTX ( odpoveď > 12 mesiacov ) l kombinované salvage režimy, HD-CHT/ASCT l klinické štúdie l extra CNS diseminácia 3-7%- konvenčná CHT
Nové klinické štúdie
Take Home Messages l Štúdie IELSG #20 and G-PCNSL-SG -1 nová éra
randomizovaných štúdií v liečbe PCNSL.
l Potrebné štúdie hodnotiace jednotlivé lieky pri r/r PCNSL
l Režim MTX + araC podporený vysokou úrovňou dôkazov odporúčaný ako kontrolné rameno v randomizovaných šúdiach.
l Konsolidačnú WBRT nutné optimalizovať.
l HDCHT/ASCT experimentálna strategia , ktorá si zaslúži byť hodnotená v randomizovaných štúdiach.
l Lepšie poznanie farmakogenetiky a markerov predikujúcich toxicitu = zlepšenie tolerability a účinnosti liečby