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Principales novedades emergentes en oncología

(1ª parte)

Mª Dolores Velázquez López

Servicio de Farmacia Hospitales Universitarios Virgen del Rocío

2º Curso Evaluación y Selección de MedicamentosSevilla, 26-29 abril 2005

Introducción

Terapia contra el cáncer

Farmacología clásica Nuevos fármacos

Diferencias

Fármaco antineoplásico clásico

Fármaco biológicamente dirigido

Descubrimiento Basado en ensayos celulares

Basado en receptores

Efecto farmacológico

Citotóxico Citostático (por el efecto inhibitorio del crecimiento)

Especificidad No selectivo (tóxico) Selectivo (menos tóxico)

Dosis y administración

Cíclica en pulsos (DMT) Continua a dosis tolerable (OBD)

Propiedades de la célula tumoral

inestabilidad

autonomía de crecimiento

insensibilidad a señales inhibitorias

división celular ilimitada

angiogénesis

capacidad contrarrestar mecanismos apoptóticos

invasión y metástasis

Principales dianas terapéuticas1.- El receptor de factores de crecimiento epidérmico

2.- La señalización intracelular2.1. Vía proteína Ras2.2. Vía PI3K / Akt / mTOR2.3. Vía JAK / STAT2.4. Vía NF-kB

3.- Plegamiento de proteínas

4.- El proteosoma

5.- Las tirosinquinasas (TK)

6.- La angiogénesis

7.- Moléculas de superficie de células hematopoyéticas

1. Receptor del EGF como diana terapéutica

• Qué son los factores de crecimiento?

“Son proteínas que las células secretan en el espacio intercelular. Su unión a receptores específicos sobre la superficie de las células inicia la división y proliferación celular”

• Tipos de receptor de EGF – erb B-1 / HER-1 ó EGFR propiamente dicho– erb B-2 / HER-2– erb B-3 / HER-3– erb B-4 / HER-4

1. Receptor del EGF como diana terapéutica (continuación)

Tumor Expresión HER1 Referencias

(% de Tumor)

Colorrectal 25 - 77 Salomon (1995); Goldstein (2001); Saltz (2002)

Cabeza/cuello 95 - 100 Dassonvile (1993); Salomon (1995); Grandis (1996)

Pancreático 30 - 65 Salomon (1995); Uegaki (1997); Abbruzzese (2001); Srivastava (2001)

NSCLC 40 - 80 Salomon (1995); Rusch (1997); Fontanini (1998)

Riñón 50 - 90 Salomon (1995); Yoshida (1997)

Mama 14 - 91 Klijn (1992); Beckmam (1996); Bucci (1997); Walker (1999)

Ovario 35 - 70 Salomon (1995); Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)

Glioma 40 - 63 Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998)

Vejiga 31 - 48 Neal (1990); Lipponen (1994); Salomon (1995); Chow (1997)


Estructura

a. Dominio extracelular Unión

ligando

b- Membrana citoplasmática

c. Dominio intracelular Actividad TK


HER-1 (EGFR propiamente dicho) EGF anfirregulina

TGF-alfa epirregulina

HB-EGF VGF

HER-2 receptor huérfano

HER-3 neurregulinas : NRG1 y NRG2

HER-4 NRG1

NRG2

NRG3

NRG4

betacelulina

Ligandos del receptor del EGF


monómero inactivo

homodímero o heterodímero

Fosforilación de dominios intracelulares con actividad TK

Se activan vías de señalización

-Transcripción genética -Progresión ciclo celular

Ras

PI3K

JAK

Posibilidades terapéuticas del receptor EGF

Inhibición del receptor

Mecanismo de acción Efecto

AcMo anti-EGFR Unión al dominio extracelular del EGFR

Bloqueo de la unión del EGF y de la transducción de la señal

Moléculas inhibidoras de la actividad TK del receptor

Unión al dominio TK intracelular:-Bloqueo de región de unión al ATP-Bloqueo de región de unión a proteínas intracelulares

Bloqueo de la transducción de la señal

Posibilidades terapéuticas del receptor EGF (continuación)

Inhibición del receptor

Mecanismo de acción Efecto

Oligonucleótidos antisentido

Unión al ARNm del receptor o del ligando

Se inhibe la traducción apropiada y por tanto la expresión de los receptores o ligandos

Vacunas dirigidas al receptor o al ligando

Estimulación de la producción de Ac de unión al receptor. Intensificación de la respuesta inmunitaria sistémica

Bloqueo de la unión del EGF.

Ac inmunoconjugado asociados a isótopo radiactivo o a una citotoxina

Unión al dominio extracelular del receptor

Activación de los receptores; cuando se internaliza, el isótopo o la toxina mata a la célula


1.- Anticuerpos monoclonales (AcMo)

Nomenclatura• Terminación “mab” (monoclonal antibody)

• Murino “o” + “mab” = “omab”

• Humanos “zu” + “mab” = “zumab”

• Quimérico “xi” + “mab” = “ximab”

CaracterísticaPueden transportar sustancias como isótopos radioactivos y agentes antineoplásicos a las células diana


2.- Inhibidores de tirosinquinasa asociada al receptor

• Moléculas pequeñas (<600 dalton), de gran capacidad de penetración, que impiden la unión del ATP a la región intracelular del receptor con actividad TK

• Se pueden administrar por vía oral

• Pueden ser más ó menos específicos de la inhibición de la diana (uno, dos, tres o los cuatro miembros de la familia HER)

2.- La señalización intracelular

TK

Membrana

L

PPI3-K

Ras

Alteración expresión genética

Akt

Raf

MAPK

NF-KB

•Proliferación celular

•Inhibición apoptosis

•Estimulación angiogénesis

SOS Grb2

STAT

Jak

2.- La señalización intracelular

2.1- Vía Ras-Raf-MAPK

TK

Membrana

L

Ras

Raf

MAPK •Proliferación celular

•Inhibición apoptosis

•Estimulación angiogénesis

SOS Grb2

Alteración expresión genética

P

PP

P

• FT elimina 3 aa e incorpora grupo farnesilo

• Ras se une a GDP ó a GTP.

• La enzima GAP anula la actividad de Ras-GTP

• Cuando Ras muta, GAP no puede actuar.

• Los fármacos utilizados para bloquear la vía Ras actúan inhibiendo la FT

MEK

2.- La señalización intracelular (continuación)

2.2- Vía PI3K-Akt-mTOR

• Componentes lipídicos de la membrana celular desempeñan funciones tanto estructurales como relacionadas con la transmisión de señales.

• La PI3K se activa por unión directa a receptores en la superficie celular dando paso a una serie de 2º mensajeros que afectan a moléculas como Akt y mTor.

• mTor regula la síntesis de proteínas en respuesta a estímulos mitogénicos, permitiendo la progresión de la fase G1 a S del ciclo celular.


2.3- Vía JAK/STAT

• Vía principal de la transducción de señales iniciada por las citoquinas.

• Las JAKs son proteinquinasas asociadas a un receptor.

• Cuando la citoquina se une al receptor, la proteinquinasa se fosforila y activa la proteina STAT.

• Las STAT se dimerizan y se traslocan al núcleo.


2.4- Vía NF-kB (factor nuclear de transcripción)

• NF-kB es una familia de factores de transcripción que regulan el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis

I-kB

NF-kB

Estímulo extracelular

IKK I-kB

P P

poliubiquitinización

NF-kB

proteosomaNF-kBTraslocación

al núcleo

3.-Plegamiento de proteínas

- Proteínas responsables de generar el plegamiento correcto

Chaperonas

- La chaperona HSP-90 estabiliza moléculas proteicas implicadas en las vías PI3K y MAPK, por lo tanto, inhibidores de HSP-90 causan desestabilización y degradación de proteínas clave en la señalización intracelular y ejercen actividad antitumoral en modelos experimentales in vitro

4.- El proteosoma como diana terapéutica

Ub-R

Péptidos

19S

20S

19S

-Complejo multienzimático

-Degrada proteínas marcadas por ubiquitina

-La eliminación de estas proteínas por proteosoma es necesaria para procesos celulares básicos (progresión del ciclo celular...)

-La inhibición del proteosoma provoca que las cél dejen de proliferar llegando así la muerte celular

Proteínas reguladoras

Ubiquitina

reciclada

5.- Las tirosinquinasas como diana

• Función: fosforilar residuos de tirosina en proteínas muy específicas

• Subgrupos:

- receptores transmembrana con actividad TK

- enzimas TK intracelulares (citosólicas ó itinerantes) que participan en funciones vitales para la célula como:

- regulación de su desarrollo

- su supervivencia

6.- Angiogénesis

“Formación de nuevos vasos sanguíneos”

7.- Moléculas de superficie de células hematopoyéticas como dianas terapéuticas

• Sistema CD (cluster designation)

• Destacan CD20, CD52, CD33

Anticuerpos dirigidos al receptor del EGF

Fármaco Diana Tipo Desarrollo clínico

Indicación/Actividad clínica Otros datos

IMC C225

(Cetuximab)

HER1 Ac Mo

quimérico

Ig G1

En uso clínico

CR metastásico y HER1+ en combinación con CPT11 tras fracaso de tto que haya incluido CPT11

EMEA (Jun 04)

FDA (Feb 04)

España (Feb 05)

ABX-EGF

(Panitumumab)

HER1 Ac Mo

humanizado

Ig G2

Fase III

Fase II

Fase II

Colorrectal

NSCLC

Renal

Desarrollo en USA

EMD 72000

(Matuzumab)

HER1 Ac Mo

humanizado

Ig G1

Fase II

Fase I

Fase I

Fase I

Utero/Ovario

NSCLC

Páncreas

Estómago

Desarrollo en USA, Japon, UK, Alemania, España

MDX-447 HER1 Ac Mo Fase I NSCLC Desarrollo en USA

h-R3 HER1 Ac Mo

humanizado

Ig G1

Fase II Mama

Pulmón

Desarrollo en USA

Fármaco Diana Tipo/Unión Desarrollo clínico

Indicación/Actividad clínica

Otros datos

ZD 1839

(Gefitinib)

TK de HER1 Quinazolina

Unión reversible

En uso clínico

Monoterapia en NSCLC localmente avanzado o metast que no responde a QT (CDDP y docetaxel)

FDA (Oct 03)

Japón (Jul 02)

OSI 774

(Erlotinib)

TK de HER1 Quinazolina

Unión reversible

En uso clínico

Monoterapia en NSCLC localmente avanzado o metast tras fracaso de al menos de un régimen de QT

FDA (Nov 04)

PKI 166 TK de HER1

HER2

Pirrolopirimidina Fase I páncreas Desarrollo en USA

EKB 569 TK de HER1

HER2

3-cianoquinolina

Unión irreversible

Fase I/II NSCLC

Mama

Desarrollo en USA

CI 1033(Canertinib)

TK de

HER1 HER2

HER3 HER4

Quinazolina

Unión irreversible

Fase II Mama

NSCLC

Ovario

Desarrollo en USA

Inhibidores TIROSIN-QUINASAS asociada al receptor del EGF



Otros datos

BMS 214662 Farnesil transferasa

Fase I

Fase I

Fase I

Fase II

Leucemia aguda

Sínd. Mielodisplásico

LMC en fase blástica

Páncreas

Cabeza/cuello /NSCLC

Colorrectal

Desarrollo en USA, Japón

R 115777

Tipifarnib

Farnesil transferasa

Fase II LMA Desarrollo en USA

SCH 66336

Lonafarnib

Farnesil transferasa

Fase I Glioblastoma multiforme

Desarrollo en USA

Inhibidores de las proteínas Ras


Indicación Otros datos

PS 341

(Bortezomib)

Proteosoma Proteína En uso clínico Mieloma Múltiple

(al menos dos tratamientos previos)

FDA (May 03)

EMEA (Abril 04)

Inhibidores del proteosoma

Modificadores de la expresión/síntesis de moléculas reguladores del ciclo celular



Otros datos

CCI-779

(Temsirolimus)

mTOR Análogo de sirólimus

Fase III

Fase II

Posmenopáusicas Ca mama avanz (1ª línea)

Renal

Temsirolimus+ letrozol vs letrozol



STI 571

(Imatinib)

TK citosólica Bcr-Abl

TK del receptor Kit

En Uso -LMC Phi+ en fase crónica tras fracaso a interferon-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica

-LMC de diagnóstico reciente Phi+ en los que no se considera TMO como 1ª línea (entre ellos pacientes pediátricos)

-Tto del GIST maligno no resecable o metastásico positivo para Kit (CD117)

EMEA (Nov 01)

EMEA (Dic 02)

EMEA (Mayo 02)

Inhibidores de TIROSIN-QUINASAS intracelulares (también llamadas citosólicas o itinerantes)

Moléculas de superficie de células hematopoyéticas



Rituximab CD 20 Ac Mo químerico IgG1 En uso clínico

-Linfoma Fol III-IV quimioresist o recaida

-Linfoma Fol III-IV con CVP

-LNH difuso cél B con CHOP

FDA (Nov 97)

EMEA (Jun 98)

Gemtuzumab ozogamicin

CD 33 Ac Mo humanizado IgG4

conjugado con calicheamicina

En uso

clínico

LMA en 1ª recaída en >60 años que no toleran QT convencional

FDA (Mayo 00)

Tositumonab CD 20 Ac Mo murino

radioinmunoconjugadoEn uso clínico

LNH en recaída ó refractarios al tto QT convencional

FDA (Jun 03)

Ibritumomab tiuxetan

CD 20 Ac Mo murino

radioinmunoconjugadoEn uso clínico

LNH bajo grado que no han respondido a QT convencional ó a monoterapia con rituximab

FDA (Feb 02)

EMEA (Ene 04)

Alemtuzumab

(campath-1H)

CD 52 Ac Mo humanizado En uso clínico

LLC de cél B refractaria a alquilantes y fludarabina

FDA (May 01)

EMEA (Jul 01)

Gracias

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