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Principali categorie di disordini genetici
• Difetti monogenici- Mendeliani- Atipici
• Difetti cromosomici• Ereditarietà Complessa (multifattoriale)• Difetti genetici somatici
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Età di espressione delle malattie genetiche
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Alberi Genealogici - Simboli
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Terminologia genetica
lociA1 A2 alleli
Cromosomi omologhi
genotipo
A aA
(car.dominante)
fenotipo
omozigoti
A A
a a
gameti
A
a
eterozigote
A a
a aa
(car.recessivo)
B1 B2 alleli
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Familiarità
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Modelli di ereditarietà monogenica mendeliana
Dominante Recessiva
Autosomica Autosomica dominante
Autosomica recessiva
Legata alla X Legata alla X dominante
Legata alla X recessiva
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• Dominanza incompleta• Relatività del termine Dominanza (sono i
caratteri e non i geni ad essere dominanti o recessivi)
• Perdita e acquisto di funzione• Aplo-insufficienza e dominanti negativi• Perdita casuale del secondo allele
Dominanza e Recessività
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Elevata frequenza di casi isolati
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Frequenza dei portatori
Incidenza Fibrosi cistica(Caucasici)
q2=0.0005 (1/2000)
Frequenza allelica q=0.022
Frequenza eterozigote 2pq=0.043 (1/23)
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Consanguineità
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Omozigosità per discendenza
La probabilità che III sia omozigote è ½ x ½ = ¼Coefficiente di Inbreeding (F)
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Coefficiente di inbreeding(probabilità di omozigosità per discendenza)
Tipo Grado di parentela
Geni in comune Coeff. Inbreeding figli
Gemelli monozigoti
- 1 -
Genitore-Figlio 1° grado ½ ¼
Fratello-Sorella 1° grado 1/2 1/4
Fratello-Sorellastra
2° grado 1/4 1/8
Zio-Nipote 3° grado 1/8 1/16
Primi cugini 3° grado 1/8 1/16 (0.0625)
Cugini 2° gr. 5° grado 1/32 1/64 (0.016)
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Rischio di omozigosità per uno specifico allele da un accoppiamento tra parenti stretti
p x F
La probabilità che da un accoppiamento fratello-sorella nasca un figlio omozigote per un allele raro è: p/4
Per p = 1/1000, c’è 1 probabilità su 4000 di un omozigote, rispetto a 1 su milione nell’accoppiamento casuale.
Nell’accoppiamento tra fratelli, il rapporto tra i rischi è:
cioè F/p
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• Rischio di omozigosità per discendenza
• Coefficiente di inbreeding
• Importanza della frequenza eterozigoti nella popolazione
(per p=0.023 Rischio relativo solo 2.7 nell’acc. tra cugini primi)
• Isolati genetici
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Coefficienti di inbreeding per alcune popolazioni umane
Canada cattolico 0.00004-0.0007Stati Uniti
Cattolici 0-0.0008Hutterites 0.02Dunkers 0.03
America latina 0-0.003Europa meridionale 0.001-0.002Giappone 0.005Samaritani 0.04
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Complementazione di tratti recessivi
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Ereditarietà autosomica recessiva
• Il fenotipo si presenta in genere in una o poche generazioni (pedigree orizzontale)
• Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare il fenotipo
• I genitori sono generalmente portatori asintomatici
• Possibile presenza di matrimoni tra consanguinei (soprattutto se l’allele è raro)
• Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/4
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Ereditarietà autosomica dominante
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•Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere il carattere
•La probabilità che più figli siano affetti è il prodotto delle loro probabilitàindipendenti
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Nuove mutazioni
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Disorder Frequency of new mutations
Cleidocranial dysostosis 30%
Neurofibromatosis Type I 50%
Achondroplasia 75%
Apert's Syndrome 99%
Relazione inversa tra la fitness di un certo disordine autosomico dominante e la proporzione di nuove mutazioni
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Penetranza incompleta
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Variabilità nel fenotipo dei geni mutanti
• espressività variabile: la severità di una patologia differisce all’interno di persone con lo stesso genotipo
• pleiotropia: le manifestazioni del disordine interessano diversi organi e tessuti e variano negli individui portatori del gene mutante
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Sindrome di MarfanDifetto nel gene per la fibrillina
Esempio di espressività variabile e pleiotropia
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Omozigosità per un tratto autosomicodominante
• Effetto del dosaggio genico• Fenotipi più gravi che negli eterozigoti• Es. Acondroplasia, Ipercolesterolemia
familiare• Eccezioni: Malattia di Hungtinton,
Neoplasia Endocrina Multipla II (MENII)
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Fenotipi limitati al sesso
Albero della pubertà precoce limitata ai maschi
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Ereditarietà autosomica dominante
• Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione
• Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare e trasmettere il fenotipo
• Uno dei genitori generalmente manifesta il fenotipo (ecc. penetranza incompleta)
• Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa)
• Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/2
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I:1 I:2
II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6
III:3III:2II:1 III:4 III:5 III:6 III:8 III:9
IV:3
III:7
IV:2IV:1
Ereditarietà X-linked recessiva
Femmina portatrice
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Incroci
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Inattivazione del cromosoma X
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Mosaicismo funzionale nelle femmine portatrici della DMD
normaleaffetto
portatrice
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Ereditarietà X-linked recessiva
• Il fenotipo è più frequente nei maschi• Le femmine non mostrano il fenotipo o lo
esprimono con severità variabile • Il gene responsabile non è mai trasmesso da
padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie• Un figlio di una portatrice ha il 50% di probabilità
di ereditare il gene responsabile • Casi isolati possono essere dovuti a nuove
mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa)• I maschi affetti di una famiglia sono legati
attraverso le femmine
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Ereditarietà X-linked dominante
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Ereditarietà X-linked dominante
• Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione
• Il fenotipo è più frequente anche se più lieve nelle femmine
• Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie
• Figli maschi e femmine di una portatrice hanno il 50% di probabilità di ereditare il fenotipo
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Letalità nei maschi
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Regioni pseudo-autosomiche
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Ereditarietà pseudoautosomica
Discondrosteosi
presenza ditrasmissionemaschio-maschio
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Modelli Atipici di Ereditarietà
• Imprinting genomico• Mosaicismo• Ereditarietà mitocondriale
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L’espressione di un gene imprinteddipende dalla sua origine parentale
Paternal allele
Maternal allele
GENE 1 GENE 2
GENE 1 GENE 2
GENE 3
ImprintedPaternallyexpressed
ImprintedMaternallyexpressed
GENE 3
non Imprinted
ON
ON
ON OFF
OFF ON
Imprinting Genomico
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Modificazioni epigenetiche dei geni imprinted
Reik & Walter, 2001
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Difetti dei geni Imprinted. 1. Disomia Uniparentale
PF M
UPD Normale
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2. Mutazioni. Il fenotipo dipende dall’origine parentale dell’allele mutato
M
Abnormal
M
Normal
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3) Epimutazioni. Errori nel ciclo dell’Imprinting
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Difetti molecolari differenti degli stessi geni imprinted causano fenotipi
contrastanti
Regione cromosomica 11p15.5
Ipermetilazione/Duplicazione paterna
Ipometilazione/Duplicazione materna
Beckwith-Wiedemann Syndrome
(gigantismo)
Silver-Russell Syndrome(nanismo)
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The PWS/AS Imprinting Cluster
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15q11-q13 and Prader-Willi and Angelman Syndromes
Sindrome di Prader-Willi Sindrome di Angelman
• obesity• short stature• hypotonia• mental retardation
• hyperactivity• ataxia• mental retardation• happy disposition
Defect of maternally expressed genes
Defect of paternally expressed genes
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Molecular defects in PWS/AS
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The two-domain 11p15.5Imprinting Cluster
100kb
CARS
NAP
1L4
TSSC
3TS
SC5
CDKN
1C
KCN
Q1O
T1/
LIT1
KCN
Q1
LTRP
C5TS
SC4
CD81
TSSC
6AS
CL2
TH INS
IGF2
H19
RPL2
3
cen tel
Ins2
Igf2
H19
IC1
Human 11p15.5Ca
rs
Nap
1l4
Tssc
5Cd
kn1c
Kcnq
1ot1
/Li
t1 Kcnq
1Lt
rpc5
Tssc
4Cd
81Ts
sc6
Ascl
2
Tssc
3 IC2tel
Mouse Distal 7
Th
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Beckwith-Wiedemann syndrome(BWS, 1/13700)
macroglossiaovergrowth abdominal walldefects
• neonatal hypoglycemia• visceromegaly• ear pits/creases
• naevus flammeus• hemihypertrophy• increased susceptibility
to childood tumours
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Silver-Russell syndrome(SRS)
bodyasymmetry
congenitaldwarfism
triangularface
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WT
Difetti epigenetici diversi dello stessolocus causano fenotipi opposti
IGF2 H19E
Pat
Mat
E
IGF2 H19E E
1 4 56 7CTCF 2 3
1 4 5 6 7CTCF 2 3
IGF2 H19E
Pat
Mat
E
IGF2 H19E E
1 4 5 6 7CTCF 2 3
1 4 5 6 7CTCF 2 3
IGF2 H19E
Pat
Mat
E
IGF2 H19E E
1 4 5 6 7CTCF 2 3
1 4 5 6 7CTCF 2 3
SRS(growth retardation)
BWS(growth enhancement)
(Gicquel et al., 2005)
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Mosaicismo
mosaicismo somatico
mosaicismo della linea germinale
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Ereditarietà mitocondriale
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Eteroplasmia
Penetranza incompleta, espressività variabile, pleiotropia
Collo di bottigliamitocondriale
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