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Principe de la chimie pertinent à la pharmacologie
F. Bengeloun – 0ct. 2014
Pharmacologie et thérapeutiques UE 2.11
IFSI 1ère année
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PlanIntroduction
Les fondamentaux de la chimie ◦Liaisons chimiques ◦Eau et solutions aqueuses ◦Acidité et basicité des solutions
ioniques◦Hydrophilie et lipophilie
Application en pharmacologie◦Caractères physico-chimiques des
médicaments
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Introduction : la chimie La chimie étudieo les éléments chimiques à l'état libre, atomes ou ions atomiquesoles associations par liaisons chimiqueso les interactions
La chimie est en lien avec◦ la biologie◦ la physique◦ la pharmacie …
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Introduction : la chimieLa réaction chimique est un processus au
cours duquel on observe un changement de composition de la matière : il y a transformation
Loi de conservation de la matière (Antoine de
Lavoisier ,1789)Au cours d’une réaction chimique, il y a conservation de la matière. C’est-à-dire qu’un élément peut apparaître sous différentes formes au début et à la fin d’une réaction mais en aucun cas il ne sera perdu.
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IntroductionQu’est ce que le médicament?
= Molécule chimique active + Excipients
Quelle est la composition du milieu biologique?◦ Molécules biochimiques:
Ions Protéines Sucres Lipides
◦ Environnement biologique Fluides (suc, sang, urine,…) Tissus (sanguin, Osseux, musculaire,
nerveux…) Cellules (cellules nerveuses, cellules musc.
….)
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Les fondamentaux de la chimie L’atome
◦est le constituant élémentaire de la matière
◦est le fragment le plus petit qui permet de différencier un élément chimique d’un autre
◦est formé d’un noyau (nucléon), concentrant toute sa masse, autour
duquel gravitent les
électrons (nuage
électronique)
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Les fondamentaux de la chimieUn atome contient autant de protons que
d’électrons il est électriquement neutre
Un élément chimique se définit comme l'ensemble des atomes dont le noyau comporte un nombre donné de protons. Ce nombre est le numéro atomique, noté Z
Chaque élément chimique est représenté par un symbole qui permet de l’identifier
(Na = Sodium, Cl = Chlore…)
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Tableau périodique des éléments de MendeleÏev
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Liaison chimiques Les atomes ont tendance à s’associer pour donner différents types d’édifices chimiques ou molécules Les atomes vont établir entre eux des interactions ou des liaisons chimiques
LIAISON COVALENTE
LIAISONS NON COVALENTESInteractions électrostatiquesInteractions de Vander Waals
Liaisons Hydrogènes Effets Hydrophobes
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Liaison chimiquesLIAISON COVALENTE
Est le résultat de la mise en commun de deux électrons, un de chacun des deux atomes qui se lient. Le terme de covalence signifie que la liaison résulte de la mise en commun d'une valence de chaque atome. La valence dépend de l'organisation des électrons de l'atome.
LIAISON IONIQUE
La liaison ionique résulte de l’attraction entre une espèce positive (cation) et une espèce négative (anion). La stabilité de la liaison est assurée par l'interaction électrostatique
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Liaison chimiques
La réaction chimique est caractérisée par la rupture de liaisons entre les éléments (= force de cohésion ou énergie qu'il faudra apporter pour casser la liaison)
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Liaison covalentes
Exemple de la molécule d’eau H2O
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Liaisons ioniquesExemple du Chlorure de sodium. Forte différence d’électronégativité
entre l'atome de Chlore et l'atome de Sodium qui conduit à un arrachement d'électron
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Exemples de liaison chimiques• Acide acetylsalicylique:
Constituée de simples et
doubles liaisons covalentes
• ADN, protéines :
Liaisons covalentes +
liaisons hydrogènes
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Eau et solution aqueuse : l’eau
•Composé inorganique le plus abondant du
système vivant (60 à 80% du volume des
cellules vivantes)
•L’eau est un solvant : capable de dissocier les cristaux
ioniques capable de transporter diverses molécules
(nutriments, gaz respiratoires, déchets
métaboliques) Milieu de réactions chimiques dont
l’hydrolyse : décomposition de l’eau en ions
(H+ et OH-)
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Eau et solution aqueuse Une solution est un mélange liquide
homogène dans lequel un des constituants ( le solvant) est en gros excès par rapport aux autres constituants du mélange ( les solutés).
Si le solvant est de l'eau on obtient une solution aqueuse
La concentration exprime la quantité de soluté présent dans la solution.
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Eau et solution aqueuseCalcul de la quantité de soluté en
solutionConcentration = rapport entre quantité de
matière et quantité de solvantLa concentration massique ( en g / litre)
La concentration molaire ou molaritén (en môle)V (en litre)
= en môle.L-1
= en g.L-1m (en gramme)V (en litre)
C =
C =
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Eau et solution aqueuseExemple de calcul: solution de
Chlorure de Sodium à 0,9% Formule brute: NaCl Na (23); Cl (35) donc NaCl =
23+35 Soit une masse molaire(M) = 58 M= m/n 0,9% signifie 0,9g de NaCl pour
100 ml ce qui correspond à la dissolution de 9g de NaCl dans 1000ml soit 1litre d'eau.
n =9/58=0,155 soit 155 mmol/l On parle de solution d'électrolytes
car il se forme des cations et des anions
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Eau et solution aqueuseEn médecine :• Perfusion avec :
◦Solutions aqueuses salines (NaCl)◦Solutions aqueuses glucosées (G5)
Les milieux biologiques naturels sont des milieux aqueux
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OsmolaritéL'osmolarité est la concentration d'un milieu.
Ceci fait appel à la notion d'osmose, qui est letransfert d'une certaine quantité d'eau d'unesolution qui est diluée (que l'on appelle alorshypotonique) vers une solution qui estconcentrée (appelée hypertonique) au traversd'une membrane semi-perméable.
Equilibre = milieux isotoniques
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Osmolarité
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Osmolarité Permet de classer les solvants par rapport au plasma(300 mOsm)
◦Hypo-osmolaire / hypotonique ◦ Iso-osmolaire / isotonique ◦ Hyperosmolaire / hypertonique
En pratique :◦Perfusion de solutions isotoniques uniquement (en théorie) ◦Hypertonique possible (surtout en voie centrale) ◦Hypotonique proscrit +++
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Acide et bases : Acides= Composé susceptible de céder un proton
H+ en solution aqueuse.La concentration de protons détermine la
force de l’acide
Ex: HCL + H2O Cl- + H+ + H2O Cl- + H3O+
NB : H+ n’existe pas à l’état libre en
solution aqueuse. Il se combine à la molécule d’eau pour former l’ion H3O+
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Acide et bases : Bases= Composé susceptible de libérer des
ions OH- après réaction avec l’eau.
Ex: NaOH Na+ + OH-
Les ions hydroxyles (OH- ) se lieront aux protons H+ libres de la solution => formation de H2O
Diminution de H+ = augmentation
du pH
eau
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Acide et bases pH = potentiel hydrogèneLa mesure de la concentration en H3O+
permet de définir le caractère acide ou basique d’une solution
pH = -log [H3O+]
Dans l’eau pure : [H3O+] = 10-7 mol.L-1 = [OH- ]
donc le pH de l’eau pure = -log [H3O+] = -log [10-7 ] = 7
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Acide et bases
Le pH sanguin est compris entre 7,35 et 7,45
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Acide et bases
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Hydrophile et lipophile : Composé hydrophile• Qui aime l’eau • Grande affinité pour les solutions
aqueuses• Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant aqueux. (constituant polaires : OH, CO) • Solubles dans le milieu aqueux • Ex: ions (et composés ionisés), acide
acétique, paracétamol, etc…
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Hydrophile et lipophileDissolution : Que se passe t-il? Un composé est solide car les liaisons entre les atomes, molécules ou ions créent la cohésion = forces de cohésions
Introduction dans l’eau
Les molécules du solvant vont rompre
les forces de cohésions
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Hydrophile et lipophile
NaCl = solide ionique
• La cohésion du cristal est assurée par
des forces électrostatiques.
Les molécules d’eau doivent vaincre ces
forces pour s’immiscer dans le cristal
• Chaque molécule d’eau entoure un ion
solvatation des molécules du cristal et
dissolution du sel
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Hydrophile et lipophile : composé lipophile•Qui aime les lipides•Grande affinité pour les solutions huileuses•Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant huileux (via des constituants apolaires : CH) •Solubles dans le milieu huileux
•Ex: Hydrocarbures, acides gras, molécules non ionisées…
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Hydrophile et lipophileLe principe de dissolution est identique:
Les molécules du solvant vont rompre les liaisons
intramoléculaires d’une substance (soluté) et
créer des liaisons intermoléculaire avec le soluté.
Les composés à longue chaîne carboné seront
lipophiles (acide palmitique, acide oléique)
• La membrane d’une cellule: Bicouche lipidique Milieu de dissolution pour des substances
lipophiles
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Hydrophile et lipophileMais…. Tout n’est pas si bien tranché Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et lipophiles = molécules amphiphiles
2 pôles au sein de la même molécule: Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec l’eau (hydrophile) Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec « l’huile » (hydrophobe)
Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates)
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Hydrophile et lipophile
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Hydrophile et lipophile
Dans un milieu aqueux, les moléculesamphiphiles se réorganisent et forment
desmicelles
Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers
l’extérieur (où se trouve le solvant = eau = hydrophile)
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Hydrophile et lipophile
Les tensioactifs permettent la dispersion de
constituants non miscibles
Dispersion de la phase huileuse dans l’eau
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Hydrophile et lipophile
Membrane
plasmique
Phospholipide
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Application en pharmacologie
Et en pratique?….
Faire le lien avec les médicaments
et leur devenir dans l’organisme
Leur mécanisme d’action
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Caractères physico-chimiques des médicaments
• Médicament
• Substance active chimique ou biologique = principe actif
• Excipients: diluants, tensioactifs, colorants…
• Voie d’administration
• Per os
• Injection…
• Milieu général d’action: milieu aqueux
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Caractères physico-chimiques des médicaments
En général, la structure chimique desmédicaments contient beaucoup d’hydrogènes
Liaisons H possible Phénomène de chélations possible avec
des ions
=> Peut influencer l’absorption
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Caractères physico-chimiques des médicaments
Diffusion passive:
• Certaines molécules peuvent passer à
travers :
◦ des canaux ioniques
◦ la membrane plasmique
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Caractères physico-chimiques des médicaments
Les principes actifs sont :
Bases faibles ou acides faibles Peu nocifs chimiquement pour l’organisme Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé
dans le milieu biologique
•Lieu d’absorption différent : estomac (pH acide) ou intestin (pH basique)
• Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans le sang (forme de réserve)
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Caractères physico-chimiques des médicaments
•Sont hydrosolubles:
Lieu de distribution immédiat: sang!!!
Cas où le principe actif est incompatible
utilisations de surfactifs
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Caractères physico-chimiques des médicaments
Le plus souvent hydrophiles mais… Certains sont constitués d’une partie liposoluble plus ou moins importante
Passage facilité dans le cerveau Passage transmembranaire rapide Distribution du médicament dans les
compartiments osseux, dans le tissus graisseux,…)
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Caractères physico-chimiques des médicaments
Sont des molécules de synthèse chimique Constitués d’atomes reliés par des liaisons covalentes (simple, double, triple)
Sont capable de réagir chimiquement avec l’environnement o Formation de nouvelles liaisons o Dégradation par exposition aux acides, chaleur, lumière, oxydants….
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Application en pharmacologie
Mode d’actions du médicament (cf pharmacodynamie)
Interactions chimiques avec sa cible
◦ Récepteurs
◦ Enzymes Liaisons de faibles énergies (en général) Nécessité de passage
transmembranaire Nécessité de transport vers la cible
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Application en pharmacologie•liaison à un récepteur cellulaire
•modulation d’ un canal ionique (récepteur modulant un canal)
•modulation d’ une activité enzymatique(récepteur enzyme)
•modulation d’ un transporteur
•modulation de l’ expression du génome
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La traversée des membranes cellulaires
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Rôle du pH
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Liaison aux récepteurs
Représentation par simulation numérique d'une
molécule de médicament fixée sur son récepteur
(généralement une protéine).
© CNRS Photothèque
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Liaison aux récepteurs
Interaction par liaisons
faibles d’un principe actif avec
un récepteur:
ici l’erlotinib (anticancéreux) avec
un récepteur
Structure moléculaire du
domaine kinasique en
présence de l’inhibiteur
Erlotinib
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ConclusionMilieu biologique humain = milieu
aqueux
Principes actifs = molécules chimiques capables d’interaction avec les constituants du milieu biologique
Interactions dépendent du caractères intrinsèque du principe actif et de l’environnement entourant ce principe actif
La capacité d’un principe actif à interagir avec sa cible définit sa propriété thérapeutique
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Merci pour votre attention