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Principes et modalités du traitement
antirétroviral post-exposition
_
Suivi virologique pré et post-traitement
Dr Constance Delaugerre
SFLS - 10 février 2011
Faculté de MédecineUniversité Paris 7
Denis Diderot
Service de MicrobiologieCHU Saint Louis, Paris
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Plan
• Rationnel du traitement post-exposition (TPE)
• Mécanismes d’action des antirétroviraux (ARV)
• Choix du traitement post–exposition
• Test de suivi virologique post AES– Dépistage du patient source– Suivi de la personne exposée
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Rationnel du TPE
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Rationnel du TPEUtilisation des ARV en prévention
• Principe : Elimination virale par le traitement + action du système immunitaireAgir avant l’atteinte de système immunitaire et la propagation virale donc URGENCE
• Modèles animaux :– Inoculation IV SIV / macaque : Ténofovir (TSAI CC et al. Science, 1995, J
Virol, 1998)– Transmission vaginale chez singe (OTTEN RA et al. J Virol, 2000)
• Prophylaxie transmission mère-enfant : réduction du risque de 67% (Connor et al., NEJM 1994 , Taha E et al., JAMA 2004, Review Cochrane 2009)
• Prophylaxie post-AES professionnel :– Échec étude prospective contrôlée – Perte de chance du groupe contrôle LaFon et al., ICAAC 1990,– Etude rétrospective : Cardo D et al., NEJM 1997,– Efficacité admise malgré le faible nombre d’études cliniques (Review
Cochrane 2009).
• OBJECTIF du TPE: diminuer le risque de transmission du VIH en réduisant la charge virale
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Inhibiteurs de TI
INTI 1985 INNTI 1998
Inhibiteurs de protéase
1996
Inhibiteurs d’intégrase
2008
Inhibiteur de fusion
2003
Inhibiteur de corécepteur
2008
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’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00’88 ’89 ’90 ’01 ’02 ’03’93 ’05’04 ’06
ddC
3TC
INNTI
INTI
IP
Inhibiteurfusion
ddI
IDV
SQV LPV/r
TDFNVP
DRV
TPV
ENF
ZDV d4TABC
DLV
EFV FTC
RTV
NFV ATV
FPV
25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques
’07
MVC
Arsenal ARV (de 1987 à 2008)
APV
’08
Inhibiteur Intégrase
RAL
ETR
InhibiteurCCR5
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Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral
Par quel antirétroviral commencer (1) ?
Choix préférentiels
7
2 INTI INNTI Commentaires
TDF/FTC* EFV 600 mg x 1 Faible barrière génétique d’EFV
2 INTI IP/r Commentaires
TDF/FTC*
ATV/r 300/100 mg x 1
DRV/r 800/100 mg x 1
LPV/r 400/100 mg x 2 ou LPV/r 800/200 mg x 1
ABC/3TC **/***ATV/r 300/100 mg x 1
LPV/r 400/100 mg x 2
* Précaution en cas d’insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement.** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance d’HSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < 100 000 copies/ml.
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Inhibiteurs de la
Transcriptase Inverse
Inhibiteurs nucléosidiques
Inhibiteurs non-nucléosidiques
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INTIsINNTIs
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Inhibiteurs de la transcriptase inverse
• Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI)– Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987)– Didanosine, ddI (Videx®, 1991)– Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992)– Stavudine, d4T (Zerit®, 1994)– Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995)– AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997)– Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998)– AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000)– Tenofovir, TDF (Viread®, 2001)– Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004)– ABC + 3TC (Kivexa®, 2005)– TDF + FTC (Truvada®, 2006)
• Non-Nucléosidiques (NNRTI)– Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996)– Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997)– Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998)– Etravirine (Intelence®, ETV, 2008)
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Mécanisme d’action des INTIs• INTI sont des prodrogues : nécessite d’être
phosphorylés pour leur incorporation dans la chaîne d’ADN en cours de formation
• Absence de groupement 3’OH empêche l’addition du dNTP suivant : terminateur de chaine et blocage de l’élongation
P PP P
PPP
Acid
OH
A T
AUAC
Site actifRT
P
PBase
Zidovudine(mime dTTP)
Incorporation INTI Terminaison de l’élongation du DNA
DNA
P PP P
PPA T
AUAC
POHAZT
P
P
P
HAZT
HAZT
RNA
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Données +++ en prévention
- Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Données +++ en prévention
- Prodrogue, nécessite d’être phosphorylés dans la cellule et donc n’agissent pas immédiatement
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Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de l’enzyme
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Agissent rapidement et très puissant
- Effet indésirable grave
- Inhibiteur précoce du cycle viral
- Agissent rapidement et très puissant
- Effet indésirable grave
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Inhibiteurs de protéase
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IPs
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Inhibition action de la protease
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Inhibiteurs de protéase
– Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995)
– Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996)– Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996)– Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997)– Saquinavir-SGC, SQV-SGC
(Fortovase®, 1997) – Amprenavir, APV (Agenerase®,
1999)– Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000)– Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004)– Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®,
2004)– Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005)– Darunavir, DRV (Prezista®, 2007)/r = ritonavir ‘booster’
- Inhibiteur tardif du cycle viral
- Inhibiteur puissant
- Peuvent agir sur des cellules infectées transmises
- Inhibiteur tardif du cycle viral
- Inhibiteur puissant
- Peuvent agir sur des cellules infectées transmises
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Inhibiteurs d’entréeInhibiteur de fusion
(T20, Enfuvirtide®, 2003)
Inhibiteur des corécepteurs CCR5(Maraviroc, Celsentri®, 2008)
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IF
Inh coR
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Inhibiteurs d’entrée
Ac Monoclonaux antiCD4
Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion
-Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule
- Inhibiteur de fusion : T20 , injectable!
- Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4
- Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
-Inhibition très précoce : bloque l’entrée du virus dans la cellule
- Inhibiteur de fusion : T20 , injectable!
- Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de l’infection par des virus CXCR4
- Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
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Inhibiteurs d’intégrase(Raltégravir, Isentress®, 2008)
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INI
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Métabolisme de l’ADN viral
Maturation par l’intégrase
ADN viral
ADN viral
ADN viral
chromosomeADN viral
Blocage par l’inhibiteur
Augmentation en présence de l’inhibiteur
-Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection
-Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
-Inhibition de l’intégration : étape clef qui empêche l’éradication de l’infection
-Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif
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A débuter RAPIDEMENT après AES : URGENCE- Au mieux dans les 4 heures- Inutile après les 48 1ères heures
Pendant 28 jours
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Tests génotypiques de résistance
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![Page 28: Principes et modalités du traitement antirétroviral post-exposition _ Suivi virologique pré et post-traitement Dr Constance Delaugerre SFLS - 10 février](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062417/551d9d81497959293b8ba96e/html5/thumbnails/28.jpg)
URGENT
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Prévenir le labo viro/garde
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Tests unitaires rapides de détection des anticorps anti VIH-1 et anti VIH-2
Test rapide
non valide négatif non valide positif
IMPERATIF : confirmer par un test ELISAIMPERATIF : confirmer par un test ELISA
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Détection des Anticorps anti VIH
Technique ELISA
– Test mixte et combiné :
• Mise en évidence des anticorps anti VIH1&VIH2
• Dépiste l’Ag P24, permet de diminuer la fenêtre sérologique
Positif : 2 semaines après le contage
– Technique automatisée, grande séries
(45 min de technique)
Test de confirmation
– Obligatoire en France
– Western Blot (WB) HIV1 ou HIV2
– Confirme la séropositivé
Test confirmation
ELISA
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ARN VIH plasmatique
Antigénémie p24
Anticorps anti-VIH positifs par ELISAFenêtre Sérologique
Anticorps anti-VIH positifs par WB
Cinétique des marqueurs viraux VIH
Fenêtre Virologique
TDRTDR
ELISA combinéELISA combiné Anticorps anti-VIH positifs par ELISAFenêtre Sérologique Ag p24
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Test de première intention (diagnostic indirect) pour le dépistage comme le diagnostic
test anticorps anti-VHC (EIA)Positif 50 jours après contage
Recherche du génome VHC (diagnostic direct) PCR ARN VHC Détectable entre 7 à 21 jours après contage
Diagnostic et suivi d'une Hépatite CDiagnostic et suivi d'une Hépatite C
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Diagnostic et suivi d'une Hépatite BMarqueurs sériques du VHB
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Etablir le statut sérologique de la ‘victime’Etablir le statut sérologique de la ‘victime’
Ac antiHIV négatif à M3après le contage = non infectéAc antiHIV négatif à M3après le contage = non infecté
Ac antiHIV négatif 3 moisaprès arrêt du TPE soit M4 = non infectéAc antiHIV négatif 3 moisaprès arrêt du TPE soit M4 = non infecté
Utilisation de la PCR HCVÀ la place de la sérologieUtilisation de la PCR HCVÀ la place de la sérologie