principiile chimioterapiei În boala neoplazicĂ la carnivorele domestice
DESCRIPTION
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN BOALA NEOPLAZICĂ LA CARNIVORELE DOMESTICE. Conf. Dr. Mircea Mircean. Boala neoplazică impune : Medicului – acuratețe în diagnostic – onestitate – compasiune. Proprietarului – adaptarea la un diagnostic greu de acceptat - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN BOALA NEOPLAZICĂ LA CARNIVORELE DOMESTICE
Conf. Dr. Mircea Mircean
Boala neoplazică impune:
Medicului – acuratețe în diagnostic – onestitate
– compasiune
Proprietarului – adaptarea la un diagnostic greu de acceptat – decizie în inițierea unui tip special de terapie – acceptarea efectelor secundare în cazul terapiei curative – renunțarea la comparații cu medicina omului privind unele aspecte estetice sau funcționale compromise de terapie.
Biologia tumorii
Creșterea tumorală
Fazele ciclului celularM G
0
Biologia tumorii
Tumorile mici => nr. ↑↑↑de celule în G1, S, G2 => fracție de creștere ↑↑↑Tumorile mari => nr. ↓↓↓ de celule în G1, S, G2 => fracție de creștere ↓↓↓
↓ Fracției de creștere pe măsura îmbătrânirii tumorii => CREȘTERE GOMPERȚIANĂ
Celule în G1, S, G2, M / Celule în G0 = fracția de creștere
Biologia tumorii
Eficiența chimioterapiei:
- Foarte bună
- Bună
- Absentă
M G0
Biologia tumorii
Riscul apariției chimiorezistenței crește proporțional cu:a)numărul diviziunilor celulare, prin:
- nr. ↑↑↑ de cicluri celulare => nr. ↑↑↑ de mutații în ADN
b)talia tumorii, prin:
-% ↓↓↓ de celule aflate în G1, S, G2, M vs. % ↑ de celule aflate G0.
- vascularizație slabă =>↓ fluxului sanguin intratumoral => ↓ concentrația intratumorală a citostaticului
c) reducerea sau întreruperea nejustificată a chimioterapiei- amplificare genică => sinteză de proteine detoxifiante => celule tumorale chimiorezistente
MG0
Rezistența la agenții antitumorali
Biologia tumorii
I. Primară: - existența unor bariere naturale (ex. în tumori cerebrale) - vascularizație slabă
II. Secundară: - la un singur agent => mutație genetică
Soluție: - combinații de citostatice.
Chimioterapia
Curativ – rar în medicina veterinară
Paliativ – neoplazii cu prognostic sever sau defavorabil – toxicitatea terapiei nu justifică durata scurtă a supraviețuirii
Combinații posibile ale scopului chimioterapiei:- Curativă → paliativă - Paliativă → curativă
Scop:
Chimioterapia
Indicații:
neoplazii ale sistemului hematopoetic tumori solide și metastazele lor
Limite:
eficiență redusă în tumori masiveinstalarea chimiorezistenței
Chimioterapia
Strategia aplicării chimioterapiei depinde de:
Diagnosticul final al tipului de tumoră- prognostic → plan de terapie:- curativ - paliativ
Starea generală de sănătate a pacientului:- boli concomitente care reduc speranța de viață - boli intercurente ce necesită tratament înainte de începerea chimioterapiei- boli concurente ce pot influența planificarea chimioterapiei
Stadiul clinic al bolii:- doar tumora primară- tumora primară + metastaze în limfocentrii regionali- metastaze diseminate la distanță
Chimioterapia
Grupul Mecanism de acțiune
Agenții alchilanți - La nivelul ADN => legături încrucișate => pauze în lanțul de baze purinice și pirimidinice.
Antraciclinele(antibiotice antitumorale)
- Interferează topoizomeraza.- Intercalarea ADN-ului.- Posibil rezistență încrucișată cu alte citostatice.
Inhibitori ai mitozelor - Inhibă în ansamblu sau parțial axul mitotic.
Compuși ai platinei - La nivelul ADN => legături încrucișate => pauze în lanțul de baze purinice și pirimidinice.
Antimetaboliții - Analogi structurali ai metaboliților normali.- Sunt incorporați în ADN => interferează activitatea enzimatică, transcripția, translația.
Enzime - Inhibă sinteza proteică, blochează ciclul celular în faza G1.- Induce apoptoza celulelor leucemice.
Agenți antitumorali
Grupul Uzuali Rari
Agenții alchilanți Ciclofosfamida, Chlorambucil. Mecloretamina, Procarbazina, Dacarbazina, Lomustin, Ifosfamida.
Antraciclinele(antibiotice antitumorale)
Doxorubicina, Mitoxantron, Dactinomicina. Bleomicina.
Inhibitori ai mitozelor Vincristin, Vinblastin. Paclitaxel.
Compuși ai platinei Cisplatin, Carboplatin.
Enzime L-Asparaginaza.
Chimioterapia
Agenți antitumorali
Chimioterapia
Scheme de utilizare a agenților antitumorali:
a)Monoterapia – un singur agent antitumoral – foarte eficientă inițial – mutații succesive rapide => chimiorezistență
b) Terapia combinată -asociere între agenții antitumorali-eficiență parțială (cel puțin) pt. fiecare agent antitumoral-evitarea asocierii citostaticelor cu efecte secundare similare
Scop: distrugerea celulele tumorale rezistente la citostaticul A , utilizând citostaticul B înainte de apariția și multiplicarea unor clone tumorale rezistente la citostaticul B
Chimioterapia
Evaluarea răspunsului obținut:
Remisie completă – niciun simptom de tumoră evidențiabil. Remisie parțială - ↓ masei tumorale cu > 50% fără apariția altor formațiuni. Boală stabilă - ↓ masei tumorale cu < 50% sau ↑ tumorii cu < 10%. Boală progresivă - ↑cu > 10% a vol. tumoral sau apariția de noi formațiuni.
Chimioterapia
Efecte secundare
1. Toxicitate asupra măduvei hematogene (mielosupresia)2. Toxicitate gastrointestinală3. Cardiotoxicitate4. Cistita hemoragică sterilă5. Periflebite, flebite și necroze6. Reacții de hipersensibilitate
Chimioterapia
1. Toxicitate asupra măduvei hematogene (mielosupresia)
Clinic: - simptome puține sau absenteHematologic: - trombocitopenia < 50.000/µl => risc ↑ de hemoragii - neutropenia < 1000/µl => risc ↑ de sepsie
Remediere: -↓dozei citostaticului mielosupresor - transplantul autolog de măduvă
Efecte secundare
MIELOSUPRESIA
INTENSĂ MODERATĂ SLABĂ
Doxorubicina Melphalan L-asparaginaza
Vinblastin Vincristin (0,75 mg/m2) Vincristin (0,5 mg/m2)
Ciclofosfamida Methotrexat Corticosteroizi
Carboplatin Cisplatin Bleomicin
Mitoxantrona Hidroxiureea
Lomustin 5-fluorouracil
Chimioterapia
2. Toxicitate gastrointestinală
Agenți implicați: - Doxorubicina - Cisplatin
Clinic: - inapetență, vomitări, diaree
Terapie simptomatică: - Stimularea apetitului - Ciproheptadina (pisici 0,35 – 1 mg/kg, câini 0,1 – 0,2 mg/kg) - Megestrol acetat (pisici 0,25 – 0,5 mg/kg/zi, 3-5 zile)- Antivomitive - Metoclopramid 0,05 mg/kg - Dolasteron (Anzemet) 0,5 – 1 mg/kg- Antidiareice- Fluidoterapie
Efecte secundare
Chimioterapia
Efecte secundare
3. Cardiotoxicitate
Agenți implicați: - DoxorubicinaPredispoziție de rasă (Doberman).
Clinic: - în timp simptome de DCM.
Metode de evaluare: - ecocardiografie - ECG
Remediere: - dexrazoxan - oprirea terapiei
Chimioterapia
Efecte secundare
4. Cistita hemoragică sterilă
Agenții implicați: - Ciclofosfamida - Ifosfamida
Simptome: - disurie, hematurie
Terapie: - D.M.S.O. instilat în vezică - AINS (ex. piroxicam 0,3 mg/kg), corticosteroizi - protectie cu Mesna
5. Periflebite, flebite și necroze
Chimioterapia
Efecte secundare
Agenții implicați (adm. perivenos): - Vincristin - Doxorubicina
Tratament:- aspirare cât mai completă + spălare cu NaCl 0,9%- comprese calde
6. Reacții de hipersensibilitate
Agenții implicați - Antraciclinele (ex. doxorubicina) => reacții anafilactice
Tratament: - antihistaminice - corticosteroizi
Administrarea agenților chimioterapici
Chimioterapia
1. Pregătirea citostaticului
Spațiu special amenajat (hotă, nișă) Echipament de protecție (ochelari, mască, mănuși latex, halat cu elastic la mâneci, seringi și
catetere endovenoase și ace cu ambou filetat)
2. Căi de administrare
Per os Intravenos Intracavitar (abdomen, torace, pericard, vezică urinară) Intratumoral (numai pt. tumori mici și accesibile)
Chimioterapia
Administrarea agenților chimioterapici
3. Dozajul
În funcție de masa metabolică (MM): a.m. au o MM superioară A.M.
Conversia kg → m2 = K x m.c. (g) x 10-4
unde, K = 10,1 pentru câini și 10,0 pentru pisici
Formula utilizată: “mg/m2”
Intensitatea dozării:- mg/m2/săptămână – doza maximă tolerată de pacient cu minim de toxicitate, prin aplicarea unor procedee terapeutice compensatorii împotriva toxicității
Chimioterapia
Administrarea agenților chimioterapici
3. Dozajul – recomandări:
a)Evitarea creșterii progresive a dozei
b)Citostatice cu metabolizare hepatică (ex. Lomustin):-↓ dozei cu 50% dacă bilirubina > 1,5 mg/dl-↓ dozei cu 75% dacă bilirubina > 3 mg/dl
c) Citostatice cu eliminare renală (ex. carboplatin):- ↓dozei cu 50% la uremici
AFECȚIUNI NEOPLAZICE MAI FRECVENTE LA CÂINE ȘI PISICĂ
LIMFOMUL CANIN
Forme clinice:- multicentrică 80 – 85%- alimentară 7%- cutanată 6%- mediastinală 3%- extranodală (encefal, ochi, os, cord, nas)
Stadiul Criteriul de apreciere
I Reacția unui singur limfocentru
II Reacția multiplă a unor limfocentrii loco-regionali
III Limfadenopatie generalizată
IV Implicare hepatică și splenică
V Implicare hematologică și a măduvei hematogene și organe non-limfoide:- subtipul A – fără semne clinice de boală- subtipul B – cu semne clinice de boală
LIMFOMUL CANIN
LIMFOMUL CANIN
Forma clinică
Simptome
Multicentric Limfadenopatie generalizatăSindrom paraneoplazic (polidipsie, poliurie, hipercalcemie)
Alimentar Inapetență, slăbire, vomitare, diaree
Mediastial Sindrom precaval
Cutanată Furfură, eczeme, noduli tumorali.
Extranodal Tulburări nervoase, oculare, cardiace.
LIMFOMUL CANIN
Examen Rezultat
Hematologic Anemie normocitară, normocromă, neregenerativă.Leucopenie, trombocitopenie.Limfocite atipice imature.
Biochimic Hipoproteinemie, hipercalcemie, uremie.
Ecografic Splenomegalie, hepatomegalie, limfadenopatie mezenterică.
Radiologic Infiltrarea neoplazică a pulmonului.Limfadenopatie mediastinală cranială.
Biopsie/aspirat Celule limfoide imature cu aspect omogen
Explorare paraclinică
LIMFOMUL FELIN
Forma clinică Vârsta Etiologie
Multicentric (10 – 25%) Toate Virală (lFeLV)
Alimentar (50 – 70%) 10 – 14 ani Proliferarea limfocitelor T
Mediastial (10 – 20%) Tineret Proliferarea limfocitelor T
Nazal (10 %) Adulți Asociere slabă cu FeLVProliferarea limfocitelor T
Renal (5 – 15%) Adulți
Forma clinică Simptome
Alimentar Slăbire, letargie, diaree, vomitare.
Mediastinal Detresă respiratorie severă, efuziuni pleurale.
Nazal Strănut, jetaj cronic sero-sanguinolent
Renal Poliurie, polidipsie.
LIMFOMUL FELIN
Diagnostic diferențial
Forma multicentrică:- infecții sistemice, - boli autoimune,- metastaze tumorale în limfonoduri
Forma alimentară:- enterite / colite cronice- obstrucții intestinale- neoplazii intestinale (mastocitomul la pisici)
Forma cutanată:- Piodermite- Dermatite mediate imun
Etiologia
La câini - polifactorial: Componentă genetică
Predispoziție de rasă (ex. Boxer, Basset, Rottweiler, Cocker, St. Bernard, Bulldog)
Expunere la ierbicide, poluanți industriali, câmpuri magnetice puternice;
Mutații somatice și ale celulelor germinale sexuale la gena p53
La pisici: Corelații directe / indirecte cu FeLV și FIV;
Expunerea la fumul de tutun crește riscul de limfom alimentar la pisici;
Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei
Faza Caracteristici
Inducția - Cea mai intensă schemă de terapie- Cel mai crescut risc de toxicitate- Cea mai mare șansă de răspuns pozitiv
Consolidarea - La finalul inducției- Continuarea terapiei cu cele mai eficiente citostatice
Întreținerea - Scăderea frecvenței administrărilor- Importantă în prelungirea supraviețuirii- Mai puțin importantă în tratarea radicală a bolii
Salvarea - Indicată în remisia incompletă după primele 3 faze- Utilizează frecvent agenții alchilanți
LIMFOMUL CANIN
LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei
I. Inducția remisiei
Protocol COAP:
1. Ciclofosfamida (Cytoxan) 50 mg/m2 , per os, tot a 2-a zi2. Vincristin (Oncovin) 0,5 mg/m2, iv, săptămânal3. Citozin arabinozida (Citosar-U) 100 mg/m2/zi, 4 zile4. Prednison 50 mg/m2/zi per os, săpt.1, apoi 20 mg/m2 tot a 2-a zi
II. Consolidarea remisiei
1. L-asparaginază (Elspar) 10.000 – 20.000 UI/ m2
2. Vincristin (Oncovin) 0,5 – 0,75 mg/m2, iv, tot la 1 – 2 săptămâni
LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei
III. Întreținerea remisiei
Protocolul LMP:
1. Chlorambucil (Leukeran) 20 mg/ m2/zi per os tot a 2-a săpt.2. Methotrexat (Methotrexat) 2,5 mg/ m2 per os, 2-3 ori/săpt.3. Prednison 20 mg/ m2 per os tot a 2-a zi.
Protocol COAP:- Aplicare tot a 2-a săpt. pt. 6 săpt., apoi tot a 3-a săpt. pt. 6 săpt., apoi tot a 4-a săpt. pt. 6 săpt.
LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei
IV. Reinducția remisiei (Salvarea)
Protocol D-MAC (ciclu de 14 zile)
1. Dexametazona 0,23 mg/ m2 per os sau sc, zilele 1 și 82. Actinomicin D (Cosmegen) 0,75 mg/ m2 iv, ziua 13. Citozin arabinozida (Citosar-U) 200 – 300 mg/m2/zi, iv lent sau sc, ziua 14. Melphalan (Alkeran) 20 mg/m2 per os, ziua 8
Protocol AC (ciclu de 21 zile)
1.Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 12.Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , per os, zilele 15, 16.
LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutică – fazele chimioterapiei
IV. Reinducția remisiei (Salvarea)
Protocol ADIC (ciclul se repetă tot la 21 zile)
1. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 12. Dacarbazina (DTIC) 700 – 1000 mg/ m2 iv (perfuzie 6 – 8 ore), ziua 1.
Protocol CHOP (ciclu de 21 zile)
1. Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , iv, ziua 12. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 13. Vincristin (Oncovin) 0,5 – 0,75 mg/m2, iv, zilele 11 și 15