1

PRINSIP DASAR KEMOTERAPI

A. Pendahuluan

Berbeda dengan terapi radiasi dan pembedahan, kemoterapi adalah pengobatan kanker

dengan menggunakan obat-obatan atau hormon. Kemoterapi dapat digunakan dengan efektif

pada penyakit-penyakit baik yang diseminata maupun yang masih terlokalisasi.

Pada tiga dekade terakhir ditemui kemajuan dalam penemuan senyawa-senyawa baru

yang efektif. Pada awal penemuannya, kemoterapi dianggap sebagai prosedur paliatif, tetapi

akhir-akhir ini diketahui bahwa beberapa jenis kanker dapat disembuhkan dengan

kemoterapi. Penggunaan kemoterapi kombinasi telah menunjukkan keberhasilan yang

substansial, terutama kombinasi obat-obat yang mempunyai mekanisme kerja yang berbeda.

Kemajuan pengobatan pada beberapa jenis kanker tertentu diperoleh dengan menggunakan

beberapa jenis obat secara simultan, ataupun dengan pemberian kemoterapi secara sekuensial.

Beberapa kanker diseminata dapat disembuhkan dengan kemoterapi saja. Hal ini

membuktikan adanya toksisitas yang selektif dari kemoterapi.

Kemoterapi seharusnya hanya digunakan pada pasien yang malignitasnya telah

dipastikan secara histologik. Faktor individu yang dapat mempengaruhi toleransi terhadap

pengobatan harus dievaluasi termasuk umur fisiologi (dicerminkan oleh fungsi organ vital),

status kesehatan umum, dan status performans. Selain itu perlu juga diketahui riwayat

penyakit termasuk semua terapi kanker yang pernah didapatkan sebelumnya dan pola

rekurensi. Selanjutnya keadaan finansial pasien dan keluarganya harus dipertimbangkan.

Tujuan dan cara terapi harus diberitahukan pada pasien dan keluarganya termasuk risiko dan

kegunaan dari pengobatan ini, sehingga harus dibuat informed consent.

Hal penting lainnya adalah penentuan kemoterapi yang sesuai untuk diberikan pada

kanker tertentu, serta kombinasi obat apa yang digunakan dan juga saat pemberian obat

dalam perjalanan penyakitnya apakah sebelum tindakan pembedahan atau sesudah

pembedahan serta penggunaan bersamaan dengan radioterapi.

Konsep bahwa pemberian kemoterapi hanya untuk penyakit-penyakit yang sudah

mengalami metastasis, sedangkan radioterapi dan pembedahan untuk penyakit-penyakit yang

masih terlokalisasi, pada saat ini sudah banyak ditinggalkan. Penggunaan kemoterapi adjuvan

setelah tindakan pembedahan sudah banyak dikembangkan terutama pada pengobatan kanker

ovarium atau kanker serviks.

2

Pemberian kemoterapi pada penyakit yang sudah sistemik/metastatik tidak selalu

berarti pemberian baru dimulai pada pasien-pasien yang sudah mengalami kakheksia atau

dalam kondisi morbid. Pemberian harus segera dimulai begitu didapatkan tanda-tanda yang

diakibatkan oleh proses penyakit kanker seperti nyeri akibat penekanan saraf atau sesak

akibat metastasasis paru-paru. Pada penderita yang tidak simtomatis pun kemoterapi harus

segera diberikan.

Rasionalitas pemberian kemoterapi sebagai pengobatan kanker adalah untuk

kemampuan membunuh sel kanker secara selektif. Untuk melihat respon kemoterapi maka

harus dilakukan pengukuran tumor dengan cara pemeriksaan fisik, radiographic imaging,

dan/atau analisis serum petanda tumor.

Kanker dapat dibagi berdasarkan kemampuan respon kemoterapi. Respon kemoterapi

terhadap tumor dibagi dalam empat kelompok, yaitu: Kelompok pertama, kemoterapi

merupakan kuratif bagi pasien misalnya koriokarsinoma dan tumor germ cell ovarium. Pasien

ini harus diterapi secara agresif dengan tujuan kuratif. Toksisitas yang timbul pada pasien ini

dapat diterima dengan asumsi bahwa toksisitas ini bersifat reversibel dan survival jangka

panjangnya tinggi.

Kelompok kedua, (misalnya karsinoma epitel ovarium stadium lanjut) dimana

kemoterapi mempunyai respon yang tinggi terhadap terapi primer (sampai 75%) dengan masa

bebas penyakit yang panjang dan angka survival yang medium, namun hanya sedikit

perbaikan terhadap angka mortalitas. Pasien dengan tumor ini biasanya mendapat keuntungan

dalam hal survivalnya lebih panjang atau lebih berkualitas sehingga mereka harus

mendapatkan terapi primer dengan dosis penuh kecuali ada kontraindikasi.

Kelompok ketiga, (misalnya leiomiosarkoma), respon kemoterapi mempunyai respon

yang rendah (sekitar 30%) dengan perbaikan survival yang terbatas. Pada pasien ini diberikan

terapi dengan monitoring toksisitas dan respon yang ketat dan dipertimbangkan untuk

diberikan terapi alternatif apabila penyakitnya progresif.

Kelompok keempat, kemoresistrn tumor (misalnya melanoma) respon pemberian

kemoterapi rendah dan tidak dapat diprediksi (very unpredictable). Pada pasien ini

kemoterapi harus diberikan secara terbatas dan dilakukan clinical trial yang terstruktur

dengan baik untuk mengevaluasi terapi.

3

B. Faktor biologik yang mempengaruhi terapi

1. Konsep Sel Kinetik

Sel normal dan sel tumor mempunyai kemampuan untuk tumbuh yang tertentu dan

dipengaruhi oleh bermacam-macam faktor. Pengaturan faktor pertumbuhan (growth factor)

mempengaruhi pada sel normal dan sel tumor, merupakan dasar dari efektifitas pemberian

terapi kanker.

Pertumbuhan sel yang tidak teratur timbul karena terganggunya sinyal faktor

pertumbuhan dan/atau rusaknya mekanisme checkpoint pada sel normal. Apoptosis

merupakan mekanisme utama untuk pengaturan pertumbuhan. Selain itu onkogen seperti

bcl-2, gen supresor tumor seperti p53 merupakan regulator apoptosis. Ekspresi gen ini dapat

mempengaruhi sensitivitas sel kanker terhadap kemoterapi. Contohnya overekspresi bcl-2

fungsional dan p53 yang non fungsional dapat menyebabkan sel tumor resisten terhadap

sejumlah obat kemoterapi. Hal ini menunjukkan bahwa dengan memperbaiki sinyal apoptosis

maka kemosensitivitas dapat ditingkatkan.

Pertumbuhan tumor Gompertzian

Pada model percobaan diketahui pertumbuhan sel kanker mengikuti suatu pola yang

disebut sebagai pertumbuhan Gompertz. Disebut bila massa tumor makin membesar, waktu

gandanya akan semakin panjang. Pola ini tampaknya hanya berlaku pada tumor yang secara

klinis dapat dipalpasi. Pada masa pertumbuhan tumor subklinis pertumbuhan sel terjadi

secara eksponensial. Implikasi dari konsep Gompertz adalah bila massa tumor mengecil,

waktu ganda tumor akan semakin pendek. Hal ini disebabkan oleh makin banyak sel yang

memasuki siklus, yang selanjutnya akan meningkatkan sel dengan metabolisme aktif

sehingga sel tersebut menjadi sensitif terhadap kemoterapi.

Berdasarkan konsep ini dikembangkan penggunaan kemoterapi sekuensial yaitu

penggunaan kemoterapi nonspesifik untuk mengurangi massa tumor yang diikuti dengan obat

yang spesifik fase. Implikasi lain dari konsep Gompertz adalah sel-sel tumor metastatik dapat

lebih sensitif terhadap kemoterapi daripada sel-sel tumor induknya. Makin kecil tumor

metastatik, maka akan makin sensitif terhadap kemoterapi. Berdasarkan konsep ini

dikembangkan pemberian kemoterapi adjuvan.

Selama pembelahan sel, pertumbuhan tumor akan mengikuti pola eksponensial

dimana apabila tumor menjadi lebih besar maka kecepatan pertumbuhan menurun. Pola

pertumbuhan eksponensial ini disebut sebagai pertumbuhan Gompertzian (gambar 1).

4

Gambar 1. Kurva pertumbuhan tumor oleh hipotesis Gompertzian. Eksponensial

pertumbuhan tumor sesuai dengan eksponensial retardasi pertumbuhan. Aksis vertical adalah

volume tumor, aksis horizontal adalah waktu.

Seiring dengan meningkatnya massa tumor maka waktu yang dibutuhkan untuk

menggandakan volume tumor juga meningkat. Penjelasan kinetik dari paradoks ini terlihat

pada gambar 2. Berdasarkan kinetik Gompertzian, pertumbuhan eksponensial tidak secara

tepat berlaku sepanjang keseluruhan pertumbuhan. Contohnya jika ahli radiologi melihat

massa tumor 0,5 cm pada foto dada atau dokter meraba massa tumor 1 cm maka diasumsikan

bahwa tumor dideteksi secara dini. Padahal yang sesungguhnya adalah tumor paling kurang

telah mengalami 30 kali penggandaan (gambar 2).

Gambar 2. Kurva penggandaan tumor mengasumsikan eksponensial pertumbuhan tumor.

5

Model ini juga mempunyai relevansi klinik yang lain. Pertama, penyakit metastasis

dapat timbul sebelum ditemukannya lesi primer. Kedua, pada stadium lanjut dari

pertumbuhan tumor penggandaan yang sedikit saja dapat menghasilkan perubahan ukuran

tumor yang bermakna, dimana hal ini juga meningkatkan konsekunesi kliniknya. Implikasi

lain dari hal ini adalah pertumbuhan lanjut tumor, di mana dari ukuran 1 cm hanya

memerlukan 3 atau lebih penggandaan tumor, sudah dapat mencapai ukuran yang sangat

besar + 8cm.

Kinetik siklus sel

Kinetik dari setiap sel tumor penting dalam memahami pertumbuhan tumor. Sel dapat

berada dalam fase non-siklus postmitosis (G0) selama waktu tertentu, namun dapat masuk

kembali ke siklus aktif apabila dipicu oleh faktor pertumbuhan atau sinyal lokal lainnya. Fase

G1 dapat bervariasi panjangnya, dan berhubungan dengan berbagai aktifitas seluler, termasuk

sintesis protein dan RNA, perbaikan DNA, dan pertumbuhan sel. Setelah melalui checkpoint

pertama di G1, sel masuk ke fase sintesis DNA (S) dimana dibuat copy DNA secara lengkap

melalui proses replikasi. Fase G2 memungkinkan kontrol checkpoint berikutnya sebelum

memasuki mitosis (M) dimana membran inti menghilang dan kromosom berkondensasi

(profase) dan saling berpasangan (metafase). Mitosis berhubungan dengan checkpoint

terakhir sebelum kromosom benar-benar berpisah pada dua kutub (anafase), yang diikuti

dengan berpisahnya alat-alat mitosis (telofase) dan pembentukan sel-sel anak melalui

sitokinesis. Sel kemudian dapat berdiferensiasi selanjutnya, masuk ke status nonsiklus (G0)

atau mulai siklus lainnya.

Siklus sel mempunyai makna penting. Banyak obat kemoterapi merusak sintesis

DNA, RNA atau protein. Sel yang mempunyai masa proliferasi pendek (misalnya G1

pendek) adalah yang paling sensitif terhadap kemoterapi, sedangkan sel yang berproliferasi

lambat (misalnya G0 atau G1 panjang) umumnya kurang sensitif.

Log Cell Kill

Dengan kinetik sel tingkat pertama, terapi tunggal dari tumor yang berat 8gr (sekitar

109

sel) dapat membunuh 90% sel dan hanya dapat mengurangi populasi sel 1 log, sehingga

masih terdapat 108 sel hidup. Tanpa terapi lebih lanjut, tumor akan kembali bertumbuh

dengan kecepatan tetap, hanya sedikit penundaan akibat letalitas.

Hanya apabila log cell kill lebih besar (>90%) dan terapi berulang-ulang, maka

kemoterapi dapat bersifat kuratif. Meskipun kanker tertentu seperti koriokarsinoma dapat

6

disembuhkan hanya dengan sekali pemberian satu jenis obat, namun pada umumnya kanker

manusia kurang sensitif terhadap satu jenis kemoterapi. Hal inilah yang mendasari

berkembangnya kombinasi multidrug. Selain itu, kemoterapi biasanya dibagi dalam beberapa

siklus untuk memberi kesempatan pemulihan host dan akumulasi sel yang mati untuk regresi

dan penyembuhan tumor.

Diketahui bahwa survival atau penyembuhan yang panjang hanya dapat dicapai

apabila populasi sel dikurangi sampai 101-10

4 sel. Pada umumnya sel dengan populasi

sejumlah ini tidak dapat dideteksi secara klinik. Hal inilah alasan mengapa kemoterapi

adjuvant diberikan pada stadium awal dari kanker.

Pemberian kemoterapi pertama dapat membunuh 2 sampai dengan 4 log sel. Bila pada

satu populasi sel kanker sebanyak 1012

(1 kg tumor) diberikan dosis tunggal kemoterapi,

sebagian besar sel kanker hilang, tetapi tidak dapat menghilangkan tumor tersebut secara

tuntas. Oleh karena itu, diperlukan pemberian kemoterapi ulangan secara intermitten.

Konsep bahwa kemoterapi membunuh sel secara logistik (log kill hypothesis) juga

merupakan dasar dari pemberian kemoterapi kombinasi dan kemoterapi adjuvan. Kemoterapi

adjuvan bertujuan untuk mengeradikasi massa tumor yang subklinis 104 sel yang tidak

mungkin terdeteksi pasca pembedahan. Dengan jumlah sel kanker yang relatif sedikit

kemoterapi akan bekerja secara efektif.

Sifat alamiah serta penggunaan kemoterapi harus benar-benar dimengerti sehingga

dapat dibuat keputusan yang tepat dan rasional. Untuk memahami rasional dari pengobatan

kanker harus dimengerti kinetika sel dalam siklus pembelahan. Setiap sel yang membelah diri

akan mengikuti pola replikasi sel yang disebut waktu generasi (generation time) yang terdiri

atas lima fase berikut ini.

1. Fase G1: pada saat ini diproduksi enzim untuk sintesis DNA dan RNA berlangsung

kira-kira 4-24 jam.

2. Fase S: pada fase ini mulai terjadi sintesis DNA kira-kira 10-20 jam.

3. Fase G2 (premitosis): pada fase ini terjadi sintesis RNA dan protein seluler (2-10

jam). Setelah fase ini selanjutnya sel akan masuk fase M.

4. Fase M: terjadi mitosis sel, terjadi pembelahan sel dari 1 sel akan terbentuk 2 sel anak

(0,5-1 jam) yang selanjutnya akan masuk fase ke G 2

5. Fase G0: sel-sel yang tidak aktif akan masuk ke fase G0 di mana proses

makromolekuler relatif tidak aktif sehingga sel tersebut tidak sensitif terhadap

kemoterapi.

7

Kanker tidak berkembang lebih cepat daripada jaringan normal. Pada jaringan tumor

lebih banyak sel yang berada dalam fase aktif dari siklus sel jika dibandingkan pada jaringan

normal. Pada jaringan normal sebagian besar populasi sel berapa dalam fase G 0.

Gambar 3. The log-kill hypothesis. Relationship of tumor cell number to time of diagnosis,

symptoms, treatment, and survival. Three alternative approaches to drug treatment are shown for

comparison with the course of tumor growth when no treatment is given (dashed line). In the protocol

diagrammed at top, treatment (indicated by the arrows) is given infrequently and the result is

manifested as prolongation of survival but with recurrence of symptoms between courses of treatment

and eventual death of the patient. The combination chemotherapy treatment diagrammed in the

middle section is begun earlier and is more intensive. Tumor cell kill exceeds regrowth, drug

resistance does not develop, and "cure" results. In this example, treatment has been continued long

after all clinical evidence of cancer has disappeared (1–3 years). This approach has been established

as effective in the treatment of childhood acute leukemia, testicular cancers, and Hodgkin's

lymphoma. In the treatment diagrammed near the bottom of the graph, early surgery has been

employed to remove the primary tumor and intensive adjuvant chemotherapy has been administered

long enough (up to 1 year) to eradicate the remaining tumor cells that comprise the occult

micrometastases.

8

C. Resistensi Obat dan Heterogenitas Sel Tumor

Potensi kuratif dari kemoterapi dibatasi oleh resistensi obat yang dapat bersifat

intrinsik maupun didapat. Tumor dengan resistensi obat intrinsik atau primer terhadap produk

alami sering terdapat pada sel duktus atau sel yang melapisi organ ekskresi. Sel ini yang

mempunyai kemampuan mendetoksifikasi, mentranspor dan mengekskresi berbagai bahan

toksik secara normal dan dapat mempertahankan fungsi normal ini setelah transformasi

sehingga bermanifestasi sebagai kemoresisten. Bersama dengan toksisitas-insensitivitas

(resistensi) merupakan sebab terpenting kegagalan kemoterapi. Resistensi primer sebagian

besar adalah insensitivitas intrinsik yang belum diketahui pada tumor-tumor tertentu seperti

melanoma. Disamping itu dapat berkembang resistensi sekunder pada waktu atau setelah

terapi. Resistensi dapat terkaji pada tingkat penderita (resistensi klinik), tingkat populasi

tumor sebagai keseluruhan (resistensi fisiologik) atau sebagai obat perubahan genetik di

dalam sel tumor individual (resistensi biokimiawi).

Resistensi Klinik

Distribusi kemoterapi di dalam tubuh atau waktu paruh metabolit aktif di dalam serum

dapat sedemikian rupa sehingga tumor tidak cukup terpapar obat. Sel-sel tumor dapat

berada dalam daerah yang sukar dicapai, seperti otak. Resistensi dapat diatasi dengan

pemberian obat dengan cara yang disesuaikan, misalnya intratekal pada tumor-tumor

yang lokalisasinya di meningen.

Resistensi Fisiologik

Sitostatika terutama bekerja pada sel dalam proliferasi, insensitivitas fisiologik ini

terutama berkaitan dengan obat-obat kemoteraopi yang spesifik fase sel. Kebanyakan

tumor sel-selnya berada dalam fase pertumbuhan yang lambat dan fraksi pertumbuhan

yang rendah sehingga sel-sel tersebut tidak sensitif terhadap obat-obat antimetabolit

dan beberapa kemoterapi yang lain. Terapi intermiten pada prinsipnya merupakan

jawaban terhadap resistensi fisiologik. Eliminasi sebagian sel tumor oleh dosis

pertama memungkinkan sel yang diblok untuk tumbuh kembali, yang menyebabkan

sel ini menjadi sensitif dan masuk fase proliferasi. Fenomena ini dikenal sebagai

perekrutan.

Resistensi Selular

Resistensi pada tingkat sel tumor individual merupakan akibat perubahan genetik

stabil seperti mutasi noktah atau amplifikasi gen. Resistensi biokimia dapat ditiadakan

dengan penggunaan obat yang mempunyai perubahan kecil di dalam strukturnya

9

(analog). Resistensi selular umumnya berdasarkan atas perubahan genetik yang terjadi

spontan atau diinduksi. Dari segi ginekologi onkologi, terdapat 2 pola utama dari

resistensi obat yang terjadi pada terapi kontinu. Resistensi terhadap obat pengalkil

khususnya yang mengandung platinum dimediasi melalui berbagai mekanisme

seluler. Protein yang berhubungan dengan resistensi kanker ginekologi adalah Breast

Cancer Resistence Protein (BCRP)

Resistensi yang terjadi berdasarkan proses biokomia meliputi:

o Ketidakmampuan tumor untuk mengubah obat yang inaktif menjadi obat yang

aktif

o Kemampuan tumor untuk mengubah obat menjadi bentuk yang inaktif;

o Lokasi tumor tempat obat-obat kemoterapi tidak dapat melewati barrier (drug

sanctuaries).

Resistensi multipel (multidrug resistance) atau disebut juga resistensi pleiotropik

adalah suatu keadaan di mana pengobatan kanker dengan 1 macam obat kemoterapi

akan menimbulkan resistensi terhadap obat-obat lain baik yang segolongan maupun

bukan segolongannya. MDR dimediasi oleh efflux obat keluar sel sehingga

konsentrasi obat intraseluler menjadi rendah. Pada keadaan ini ditentukan adanya

over ekspresi protein transpor membran sel p.glikoprotein

Pemberian terapi kombinasi dapat mengatasi hal ini dengan meningkatkan konsentrasi

kemoterapi intraseluler. Pada penelitian invitro dapat ditemui bahwa obat kalsium

chanel blocker, obat-obat antiaritmia, inhibitor kalmodulin, antibiotik dan senyawa

polisiklik lipopilik dapat mempengaruhi efek MDR.

Penggunaan obat yang melindungi sel normal dapat meningkatkan dosis obat

kemoterapi sehingga dapat mengatasi resistensi terhadap kemoterapi yang disebabkan

oleh rendahnya aktivasi obat atau tingginya inaktivasi obat kemoterapi.

Spesifisitas siklus sel

Tujuan penggunaan obat kemoterapi terhadap kanker adalah (1) mencegah /

menghambat multiplikasi sel kanker; (2) menghambat invasi dan metastase. Karena

proliferasi juga merupakan proses yang terjadi pada beberapa sel organ normal, kemoterapi

juga berefek toksik terhadap sel-sel normal terutama pada jaringan-jaringan yang mempunyai

siklus sel yang cepat antara lain sumsum tulang, epitel mukosa, dan folikel rambut. Oleh

karena itu, kemoterapi yang ideal harus mempunyai efek menghambat yang maksimal

10

terhadap pertumbuhan sel kanker, tetapi mempunyai efek yang minimal terhadap sel-sel

jaringan tubuh yang normal.

Proses inhibisi proliferasi sel dan pertumbuhan kanker dapat terjadi pada beberapa

tingkat proses dalam sel (1) sintesis makromolekuler, (2) organ dalam sitoplasma, dan (3)

fungsi sintesis membran sel. Kebanyakan obat sitotoksik mempunyai efek yang utama pada

proses sintesis dan fungsi molekul makroseluler, yaitu pada proses sintesis DNA, RNA, atau

protein atau mempengaruhi kerja molekul tersebut. Proses ini cukup menimbulkan kematian

sel. Karena sel yang mati pada setiap pemberian kemoterapi hanya proporsional, kemoterapi

harus diberikan berulang kali secara terus menerus untuk mengurangi populasi sel.

Spesifisitas Kemoterapi Terhadap Fase dan Siklus Sel

Kemoterapi dapat digolongkan berdasarkan mekanisme kerja obat pada siklus sel atau

pada fase tertentu dari siklus sel.

1. Obat kemoterapi spesifik fase (phase specific drug)

Obat golongan ini sangat aktif membunuh sel yang berasal dari fase tertentu dari siklus

sel. Sifat-sifatnya: terdapat limitasi daya bunuh obat pada satu kali pemberian. Karena

obat harus bekerja pada salah satu fase siklus sel saja, peningkatan dosis tidak akan

meningkatkan proporsisel yang terbunuh.

Sel-sel yang terbunuh akan meningkat bila pemberian obat dalam waktu panjang atau

diberikan berulang untuk meningkatkan populasi sel masuk ke fase tertentu tempat obat-

obat tersebut aktif bekerja.

2. Obat kemoterapi spesifik siklus sel (cell cycle specific drug)

Obat-obat golongan ini aktif bekerja pada sel yang aktif dalam siklus sel, tetapi tidak

bekerja pada salah satu fase yang spesifik. Golongan ini adalah golongan alkil, antibiotik

antitumor.

3. Obat-obat nonspesifik siklus sel (cell cycle nonspecific)

Obat ini bekerja efektif pada setiap sel tidak bergantung pada siklus tempat sel tersebut

berada. Bekerja pada sel-sel yang berada pada fase G 0.

Obat kemoterapi mempunyai mekanisme kompleks dan dapat membunuh sel tumor

melalui berbagai cara. Beberapa obat antikanker diketahui bersifat tergantung pada proliferasi

sel dan spesifik pada siklus sel. Obat lain ada yang bersifat nonspesifik siklus sel, tanpa

tergantung pada kecepatan proliferasi. Obat yang spesifik terhadap siklus sel tergantung dari

fraksi proliferasi dari tumor dan fase pada siklus sel. Contoh yang khas adalah hidroksiurea

11

yang menghambat ribonukleotida reduktase. Obat yang spesifik terhadap siklus sel lebih

efektif membunuh tumor yang kecepatan proliferasinya tinggi dan fraksi pertumbuhannya

tinggi.

Berdasarkan perbedaan efek terhadap kedua jenis sel ini, obat dapat dibedakan

menjadi 2, yaitu non cycle active agents dan cycle active agents. Kelompok ”cycle active

agents” membunuh sel pada saat sel kanker itu sedang dalam siklus atau aktif berproliferasi.

Sedangkan sel kanker yang tidak terbunuh sedang berada dalam keadaan diam pada saat

terpapar kemoterapi.

Klasifikasi obat kemoterapi ke dalam kelompok ”cycle spesific” dan ”non cycle

spesific” berguna dalam hal generalisasi sifat masing-masing obat. Obat golongan ”cycle

spesific” dapat diberikan dalam dosis sangat besar untuk pengobatan yang berlangsung

singkat dan jarak waktu pengobatan berikutnya panjang. Pilihan cara penggunaan obat ”non-

cycle spesific” lebih ditentukan oleh efek toksik pada organ lain.

D. Prinsip pemberian kemoterapi kombinasi

Kemoterapi kombinasi bertujuan untuk memperbaiki laju respons dan memperbaiki

daya ketahanan hidup. Efektivitas kemoterapi kombinasi meningkat karena mencegah

timbulnya klon yang resisten; Efek sitolitik akan meningkat karena penggabungan 2 macam

obat, yaitu fase spesifik dan non fase spesifik sehingga dapat membunuh sel baik yang berada

dalam pembelahan maupun sel dalam fase inaktif. Prinsip penggunaan kemoterapi kombinasi

adalah :

Kombinasi obat akan menimbulkan peningkatan aktivitas secara biokimia

Prinsip pemilihan kemoterapi kombinasi:

o Obat yang dipilih adalah obat yang aktif secara individual

o Obat tersebut harus mempunyai toksisitas yang berbeda

o Kombinasi obat hendaknya rasional secara biokimiawi

Penilaian yang harus dilakukan sebelum pengobatan kemoterapi pada penderita kanker:

- Penegakan diagnosis

- Sebelum pemberian kemoterapi diagnosis ca harus ditegakkan secara histopatologi

atau sitologi yang konsisten dengan diagnosis klinik

- Penentuan stadium

- Penetapan status penampilan

12

Status penampilan pasien merefleksikan tingkat efektivitas pasien dan seberapa jauh

penyakit kanker berdampak pada pasien dan merupakan indikator prognosis bagaimana

pengaruh pengobatan terhadap keadaan umum penderita.

Penggunaan status perfomance sebagai parameter penting untuk menetapkan

pengobatan individual pasien. Nilai status penampilan membantu klinis untuk menetapkan

apakah kemoterapi yang diberikan akan memperbaiki atau memperburuk keadaan umum

pasien.

Macam-macam status penampilan (performance status)

1. Karnofsky

a. Terdiri dari 10 tingkat aktivitas

b. Keuntungan variasi cukup besar

c. Kerugian sukar untuk diingat

Appendix L

Copyright © 2009 National Marrow Donor Program ®

and The Medical College of Wisconsin

Document Title: Forms Manual: Appendix L- Karnofsky/Lansky Performance Status Document Number: A00428 revision 1 Page 1 of 5

Karnofsky/Lansky Performance Status

The CIBMTR uses Karnofsky/Lansky performance status to determine the functional status of a recipient. Recipient performance status is a critical data field that has been determined to be essential for all outcome-based analyses. The Karnofsky Scale is designed for recipients aged 16 years and older, and the Lansky Scale is designed for recipients less than 16 years old. Use this scale (see table 1) to determine the score (10-100) that best represents the recipient’s activity status at the requested time point.

Table 1. Karnofsky/Lansky Scale Karnofsky Scale (recipient age ≥ 16 years) Lansky Scale (recipient age <16 years)

Able to carry on normal activity; no special care is needed

Able to carry on normal activity; no special care is needed

100 Normal, no complaints, no evidence of disease

100 Fully active

90 Able to carry on normal activity 90 Minor restriction in physically strenuous play

80 Normal activity with effort 80 Restricted in strenuous play, tires more easily, otherwise active

Unable to work, able to live at home cares for most personal needs, a varying amount of

assistance is needed Mild to moderate restriction

70 Cares for self, unable to carry on normal activity or to do active work

70 Both greater restrictions of, and less time spent in active play

60 Requires occasional assistance but is able to care for most needs

60 Ambulatory up to 50% of time, limited active play with assistance/supervision

50 Requires considerable assistance and frequent medical care

50 Considerable assistance required for any active play, fully able to engage in quiet play

Unable to care for self, requires equivalent of institutional or hospital care, disease may be

progressing rapidly Moderate to severe restriction

40 Disabled, requires special care and assistance

40 Able to initiate quite activities

30 Severely disabled, hospitalization indicated, although death not imminent

30 Needs considerable assistance for quiet activity

20 Very sick, hospitalization necessary 20 Limited to very passive activity initiated by others (e.g., TV)

10 Moribund, fatal process progressing rapidly 10 Completely disabled, not even passive play

Karnofsky/Lansky Performance Score vs. ECOG performance score: Some transplant centers may prefer to collect and use the ECOG performance score as opposed to the Karnofsky/Lansky score. Although the ECOG and Karnofsky/Lansky performance score systems are based on similar principles, the scales are not the same. For centers that collect only the ECOG performance score, see the memorandum and worksheet example on the following pages.

13

2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Biasanya penderita denga nilai ECOG 4, respons terapi kombinasi tidak baik dan efek

toksik terhadap pasien cukup besar. Oleh karena itu, sebaiknya pemberian kemoterapi

ditunda.

Pemberian kemoterapi kombinasi merupakan manajemen standar untuk tumor pada

keganasan ginekologi. Kemoterapi kombinasi itu mempunyai sifat sinergis, adaptif maupun

antagonis. Jika obat-obat itu bila dikombinasi meningkatkan aktifitas antitumornya dan

menurunkan toksisitas disebut bersifat sinergis. Kombinasi obat menyebabkan peningkatan

antitumor yang sebanding dengan penjumlahan efek masing-masing obat tunggal disebut

aditif. Kombinasi sitosin-arabinosid dengan vincristine adalah additif dalam efek anti-

leukemiknya, karena sel sehat dalam sintesis DNA maupun dalam mitosis dibunuh. Tetapi,

sitosin-arabinose tidak menambah efek neurotoksisitas vincristine. Kombinasi adalah

antagonistik kalau efek obat satu sama lain saling berhubungan. Sehingga menurunkan efek

antitumornya. Metotreksat menghambat sintesis DNA dan antagonistik terhadap sitosin

arabinosid karena zat ini untuk efek sitotoksiknya harus dimasukkan ke dalam DNA.

14

Gambar 4: Perbandingan Skala Performance

E. Pemilihan Regimen Kemoterapi Spesifik

Setelah diputuskan untuk memakai kemoterapi maka harus dipilih regimen yang

sesuai. Kemoterapi dapat dibagi menjadi alkylating agent (termasuk platinum), anti

metabolit, anti tumor antibiotik, anti mikrotubulus, analog nukleosida, dan hormon.

Terapi primer

Pada saat ini sejumlah kombinasi obat yang berbasis platinum telah dikembangkan

dan dievaluasi untuk penatalaksanaan kanker ginekologi, dan beberapa kombinasi regimen

telah diterima sebagai pengobatan standar pada penyakit rekuren atau stadium lanjut. Fase III

trial menunjukkan superioritas dari regimen spesifik seperti paclitaxel dan cisplatin atau

carboplatin pada kanker ovarium. Namun fase III trial lainnya pada kanker ovarium epitelial

menemukan bahwa terapi platinum diikuti paclitaxel memberikan hasil yang sama.

15

Kemoterapi Adjuvan

Kemoterapi adjuvan adalah pemakaian kemoterapi sistemik setelah operasi dan atau

radiasi dengan tujuan kuratif dan tidak ada bukti penyakit residual. Kemoterapi adjuvan

diberikan jika terdapat risiko rekurensi relatif tinggi (lebih dari 20%) setelah terapi definitif.

Namun tidak dianjurkan jika risiko rekurensi kurang dari 10%.

Kemoterapi Konkuren

Kemoterapi konkuren dengan radiasi (kemoradiasi) adalah pemakaian kemoterapi

untuk mensensitasi tumor terhadap efek radiasi yang diberikan dengan tujuan kuratif. Cara ini

banyak dipakai dalam penatalaksanaan kanker serviks stadium lanjut dengan pemberian

kemoradiasi platinum based.

Kemoterapi Neoadjuvan

Kemoterapi neoadjuvan adalah pemakaian kemoterapi dalam penatalaksanaan

penyakit stadium lanjut dimana sulit mencapai optimal untuk melakukan operasi. Terapi

neoadjuvan dipakai pada kanker ovarium stadium lanjut khususnya pada pasien dengan asites

yang banyak dan efusi pleura.

F. Menilai respon tumor

Pemberian kemoterapi dapat menyebabkan regresi tumor sehingga regresi tumor

dapat digunakan sebagai ukuran efektivitas pengobatan. Regresi tumor dapat dievaluasi

dengan berbagai cara:

1. Regresi ukuran tumor

Respos komplit: hilang massa tumor pada 2 kali pemeriksaan berselang 4 minggu

Respons parsial: berkurangnya ukuran tumor yaitu diameter terbesar dan diameter

perpendikuler sebesar 50% atau lebih tanpa ada pertumbuhan lesi baru selama 4

minggu

Tumor yang stabil (stable disease): berkurangnya ukuran tumor < 50%

Lesi progresif: ukuran tumor meningkat > 50%

2. Produk tumor

Pada beberapa kanker ukuran tumor tidak dapat dievaluasi sehingga dapat digunakan

pengukuran produksi tumor untuk mengevaluasi respons tumor, contoh beta hCG

untuk mengevaluasi koriokarsinoma.

16

3. Evaluasi keadaan klinis penderita

Perubahan objektivitas dari keadaan klinik dapat dijadikan ukuran respons penyakit

terhadap pengobatan contohnya derajat defisit neurologis pada penderita dengan

tumor serebri.

4. Perubahan status penampilan penderita

Kriteria evaluasi respon tumor penting untuk menentukan terapi dan memilih

regimen. Standar yang dipakai adalah yang dikembangkan oleh WHO. Namun pada tahun

2000 beberapa organisasi antara lain Eropen Organoization for Research and Treatment of

Cancer (EORTC), National Cancer Institute of Canada (NCIC), National Cancer Institute of

United States (NCI) mempublikasi Respons Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST).

RECIST dibuat berdasarkan paling kurang 1 lesi target yang mengukur minimal 2 cm lesi

pada 1 dimensi dan juga mengukur lesi non target yang dipakai untuk menguatkan respon.

Gambar 5: RECIST kriteria

Respon komplit adalah hilangnya tumor secara keseluruhan dan hilangnya semua

gejala dan tanda yang berhubungan dengan tumor tersebut. Respon komplit dari kanker

biasanya berhubungan dengan angka survival yang panjang. Respon parsial adalah

berkurangnya paling sedikit 30% diameter terpanjang dari semua lesi yang dapat diukur.

Biasanya respon parsial disertai dengan perbaikan subjektif dan tidak ada lesi baru selama

terapi. Remisi parsial biasanya disertai dengan perbaikan keadaan umum dalam waktu

tertentu tetapi tidak diharapkan adanya perbaikan survival secara keseluruhan. Penyakit

progresif didefinisikan sebagai meningkatnya diameter terpanjang dari lesi yang dapat diukur

sebanyak 20% atau lebih, atau ditemukan lesi baru. Penyakit stabil (stable disease) adalah

istilah untuk pasien yang tidak mempunyai respon tumor yang dapat diukur atau terdapat

progresi yang cocok dengan 1 kriteria sebelumnya.

17

G. Obat obat kemoterapi pada kanker ginekologi

Perkembangan yang bermakna telah terjadi dalam kemoterapi pada keganasan di

bidang ginekologi. Carboplatin dan paclitaxel saat ini telah menjadi pengobatan standar pada

kanker ovarium, serta kombinasi kemoterapi dan radiasi juga telah menjadi standar pada

tatalaksana kanker seviks uteri.

Pembagian dan mekanisme kerja sitostatiska

Pemakaian obat kemoterapi seharusnya memahami berbagai hal yaitu pemahaman

terhadap struktur kimia, cara kerja obat, farmakologi klinik, farmakokinetik, dosis, cara

pemberian serta toksisitas baik sebagi obat tungal ataupun dalam kombinasi dengan obat lain.

1. Zat Pengalkil ( Alkylating agents )

Zat-zat pengalkil meliputi sejumlah derivat mustard (antara lain melfalan,

klorambusil, siklosfosfamid). Ikatan-ikatan yang kadang-kadang sangat kompleks

mempunyai kesamaan, yaitu bahwa mereka mempuyai satu atau dua golongan alkil yang

reaktif. Ini dapat membuat ikatan dengan basa DNA, terutama dengan guanin, dengan

membentuk ”adduct”. Pembuatan cross-link, artinya penghubungan dua rantai DNA dengan

reaksi ganda, sangat penting untuk sitotoksisitasnya.

Cisplatin dan Carboplatin dapat dipandang sebagai suatu subfamili zat pengalkil. Zat-

zat ini juga bereaksi dengan DNA dengan efek terpenting pembentukan cross-links. Tetapi,

mekanisme kimianya tidak berdasar atas pengalkil dalam arti yang sempit.

Platinum compounds

Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum) merupakan kompleks anorganik dengan

atom platinum berkoordinasi dengan amin pada satu sisi dan atom chlorin pada sisi yang lain.

Cisplatin dapat membentuk ikatan silang DNA yang berhubungan dengan sitotoksisitas.

Cisplatin sangat aktif pada G1 diberikan intravena pada kasus karsinoma ovarium dapat pula

diberikan secara intraperitoneal.

Gambar 6: Struktur Cisplatin dan Carboplatin

18

Mekanisme kerja Cisplatin sebagai elektrofil bifungsional, menyambung DNA

membentuk DNA interstrand (dG-dG) dan intrastrand (dGpdG). DNA sambungan ini

menyesuaikan dengan lekukan DNA dan memicu perbaikan DNA yang rusak dan apoptosis.

Gambar 7: Interaksi DNA Cisplatin

Toksisitas utamanya adalah merusak jaringan ginjal yang memiliki toksis langsung

terhadap tubular, namun bersifat reversibel. Dikombinasikan dengan taxane atau ”alkylating

agents” seperti siklosfosfamid yang digunakan untuk terapi pada kanker ovarium lanjut.

Dipakai juga untuk pengobatan kanker serviks.

Carboplatin (diamminecyclobutane-dicarboxy latoplatinum) merupakan senyawa

yang mirip dengan cisplatin, berbeda dengan cisplatin dari efek toksisitasnya mirip dengan

alkylating agent yang mensupresi sumsum tulang dan mempunyai efek mual muntah yang

lebih ringan, begitu pula dengan efek toksisitas terhadap ginjal, neuro dan ototoksisitas.

Seperti cisplatin dieleminasi melalui filtrasi glomerural.

Cisplatin yang hidrofilik terikat dengan protein dan asam amino dalam waktu paruh

yang pendek untuk membentuk kompleks yang tidak aktif. Cispaltin diberikan infus

intermiten jangka pendek setiap 3 minggu. Pemberian Cisplatin sangat emetogenik. Efek

samping alopesia jarang. Mual akut maupun kemudian dan muntah sangat jarang. Toksisitas

yang paling sering adalah kerusakan ginjal dengan penurunan laju giltrasi glomerulus.

Supresi sumsum tulang sangat ringan dan reversibel. Interaksi obat yaitu kerusakan ginjal

secara sinergis terjadi pada pasien yang menerima aminoglikosid, kontras intravena dan

nefrotoksin. Pemberian Cisplatin dapat merusak ginjal dan memudahkan eksresi obat lain

oleh ginjal seperti Bleomicin dan Metotreksat.

Mekanisme kerja Cara kerja Carboplatin mirip dengan Cisplatin. Perbedaan yang

mendasar hanya cara kerjanya yang lebih lambat. Hampir 75% Carboplatin dieksresi dalam

19

bentuk utuh diurin. Dosis dan Jadwal pemberian Carboplatin secara umum diberikan tiap 3

minggu.

Dosis Carboplatin kemudian dihitung berdasarkan rumus Calvert

(dosis=AUCx[GFR+25]), dimana AUC secara klinis diperoleh dari target area dibawah kurva

(under the curve). AUC 4-7 dianjurkan, tergantung adanya pemberian obat lain. Sedangkan

laju filtrai glomerulus diperkirakan dengan nilai bersihan kreatinin (creatinin clearance).

Protokol Perkumpulan Onkologi Ginekologi (GOG) umumnya menggunakan rumus

GFR=0,9x(98-0,8x[umur-20])/ kadar kreatinin serum.

Pemberian Carboplatin sangat emetogenik, namun lebih rendah dari Cisplatin.

Carboplatin tidak nefrotoksik dan tidak membutuhkan hidrasi pre dan post terapi. Ototoksik

dan neurotoksik, lebih jarang dari pada Cisplatin.

2. Antimetabolit

Antimetabolit yang terkenal adalah 5-flourourasil dan metotrexat. Mereka merupakan

satu golongan senyawa alamiah atau sintetik yang berhubungan erat dengan unsur bangun

asam-asam nukleat. 5-flurourasil bersifat menghambat pertumbuhan dan mematikan sel

dengan menghambat pembuatan unsur bangun untuk DNA. Efek terakhir ini adalah yang

terpenting untuk efek sitostatika.

Golongan obat ini secara struktural dan kimia mirip dengan zat-zat alami pada jalur

metabolik sintesis purin, pirimidin dan asam nukleat. Antimetabolit biasanya pada fase S-

spesifik dan paling aktif menghambat pembelahan sel.

Methotrexate

Cara kerja : Obat ini menghambat reduksi hidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat, bentuk

aktif asam folat yang dibutuhkan untuk sintesis purin.

Efek samping Mielosupresif sering dengan melibatkan leukosit, trombosit dan haemoglobin.

Angka terendah terjadi pada 2 fase. Pertama antara hari ke-4 dan 8 (ringan) dan yang kedua

hari ke-14 dan 21 dan perbaikan hari ke-24. Mual dan muntah sering (emetogenik sedang)

dan dicegah dengan antiemetik.

20

Gambar 8 : Struktur Metotrexat

5-Fluorouracil

5-Fluorouracil (EfudexR, FluoroplexR, AdrucilR, 5-FU) adalah fluoropirimidin yang

digunakan untuk terapi berbagai keganasan ginekologi baik sebagai obat tunggal atau

bersamaan dengan radiasi sebagai radisensitisizer.

Cara kerja : 5-Fluorouracil awalnya dimetabolisme menjadi nucleotida 5-FTUP, yang

bergabung dengan RNA dan menghambat metabolisme.

Gambar 9. Struktur 5-FU

Gemcitabin

Gemcitabin (GemzarR), Cara kerjanya adalah Gemcitabin merupakan pro-drug (obat yang

belum aktif) yang akan di-di dan tri fosforilasi di sel tumor oleh nucleoside kinases. Bentuk

difosfatnya menghambat ribonucleotide reductase yang akan memblok perubahan dari

ribonucleotide menjadi deoxyribinucleotide kemudian merusak sintesis DNA.

Efek samping Mielosupresi merupakan toksisitas yang tergantung dosis. Leukopenia terjadi

pada hari ke 10-14 dan perbaikan pada hari ke-21. Kurang dari 10% pasien mencapai angka

neutrofil terendah <500. Trombositopenia biasanya tidak begitu berat dan jarang sampai jatuh

dibawah 50.000. Efek samping nonhematologik termasuk makular-papular rash, selulitis,

21

edema perifer, dan sesak nafas. Sindrom seperti flu, termasuk demam, dilaporkan terjadi pada

15-20% pasien. Obat ini memiliki emetogenik sedang.

Gambar 10. Struktur Gemcitabin

3. Topoisomerase inhibitor

Termasuk golongan ini adalah topotecan dan irinotecan (CPT-II merupakan kelas

yang dikenal sebagai camptothecins berasal dari tumbuhan Cina Camptotheca acuminata.

Mekanisme kerjnya unik terlepasi melalui enzim pada sel mamalia yang terlibat di dalam

replikasi DNA, rekombinasi dan transkripsi RNA. Topoisomerase I berikatan dengan DNA

dan melepaskan ikatan fosfodiester menghasilkan DNA rantai tunggal. Topoisomerase I

mengkatalisasi proses reparasi dan religasi dari rantai tunggal dan topoisomerase inhibitor

menghambat proses ligasi. Topotecan dipakai pada keganasan ginekologik, Mempunyai efek

neutropenia. Pemberian topotecan pada kanker ovarium stadium lanjut memberikan response

rate 21% dibandingkan paclitaxel mempunyai response rate 15%.

Gambar 11. Topoimerase Inhibitor

22

Topotecan

Topotecan (HycamptinR) turunan semisintetik dari camptothecin, yang targetnya pada enzim

topoisomerase I. Obat ini aktif pada kanker ovarium. Cara kerja Topotecan menstabilkan

komplek DNA-Topoisomerase, yang menghasilkan pemecahan rantai tunggal DNA dan

kematian sel.

Jadwal standar Topotecan adalah tiap hari selama 5 hari. Pada jadwal ini dosis yang

dianjurkan adalah 1-1,5 mg/m2

Obat ini emetogenik sedang tetapi tidak membutuhkan hidrasi atau premedikasi untuk reaksi

hipersensitifitas yang sangat jarang terjadi. Efek samping utama Topotecan adalah

mielosupresif.

Etoposid

Etoposid (VP-16), satu-satunya turunan epipodophyllotoxin (dihasilkan dari tanaman

mandrake, Podophyllum peltatum) yang ditemukan untuk kanker ginekologi. Obat ini

digunakan dosis tunggal atau kombinasi untuk penyakit trofoblastik gestasional, kanker

ovarium, tumor germ-cell.

Cara kerja Etoposid terjadi karena interaksi topoisomerase II, menghasilkan kompleks DNA-

topoisomerase yang stabil. Hal ini menghancurkan rantai rangkap DNA yang memicu

kematian sel.

Efek samping Mielosupresif (leukopenia > trombositopenia) tergantung dosis dengan

penurunan terendah terjadi 14 hari setelah terapi inisial. Mual dan muntah terjadi pada

sepertiga pasien dan biasanya bisa dikontrol dengan antiemetik. Alopesia terjadi tergantung

dari dosis dan mengenai 60% pasien.

4. Anti Tumor Antibiotics

Antitumor antibiotik seperti anthracyclins dan anthra-cenediones, actinomycin D,

bleomycin dan mitomycin C strukturnya berasal dari fermentasi mikroba merupakan obat

tumor dengan spektrum yang luas. Anthracyclines yang umum dipakai adalah doxorobicin

berisi 4 cincin anthraquinone yang berikatan dengan gula amnion. Mekanisme lain melalui

pembentukkan radikal bebas seperti menghasilkan semi-quinone yang merupakan bentuk

elektron yang tidak berpasangan bereaksi dengan molekul oksigen merusak struktur seluler

termasuk DNA. Efek paling efektif pada fase S dan G2.

Doxorusicin diberikan intravena, diekskresikan melalui empedu. Toksisitas utama

adalah mielosupresi, bersifat alopesia, mual muntah derajat sedang. Toksisitas utama

23

myelisupresi muncul setelah 1-2 minggu pengobatan. Bleomisin mempunyai aktivitas

maksimum pada G2 dan M, dapat diberikan intravena Mitomycin C bersifat non spesifik aktif

pada fase G1 dan S diberikan intravena.

Antrasiklin

Dosis tunggal atau kombinasi dengan obat sitotoksik lain pada siklus 3 mingguan adalah 60-

90 mg/m2 dan 45-60mg/m2.

Pemberian Doksorubicin, seperti antrasiklin yang lain merusak jaringan dan harus diberikan

dengan hati-hati lewat intravena seperti injeksi bolus selama 5-10 menit. Efek samping

Mielosupresif adalah toksisitasnya yang tergantung dosis. Leukopenia terjadi pada hari ke 10-

12 dan perbaikan pada hari ke 21. trombositopenia yang terjadi biasanya tidak parah. Ada 2

bentuk kardiotoksik. Interaksi obat Doksorubicin sangat tidak cocok dengan antivirus dan

obat yang diberikan dengan konsentrasi 2 mg/m2.

Bleomycin

Bleomycin (BlenoxaneR) adalah komplek campuran turunan glycopeptides yang diperoleh

dari streptomyces verticulitis. Satuannya dalam unit bukan miligram.

Cara kerja Bleomycin bekerja jika ada ion-ion logam seperti cobalt, tembaga dan besi yang

menyebabkan pemecahan rantai tunggal DNA. Efeknya kecil pada rantai RNA atau protein.

Efek samping yang penting dari Bleomycin adalah fibrosis paru yang irreversibel, yang

eksaserbasi oleh paparan oksigen tekanan tinggi. Dosis total Bleomycin maksimal sampai

360 unit. Pasien yang di terapi dengan Bleomycin harus dimonitor perubahan DLCO dengan

tes paru serial dan pasien dengan penurunan fungsi paru haru menggunakan terapi lain.

Bleomycin juga mengakibatkan demam (biasanya dalam 24 jam), mukositis, alopesia,

hiperpigmentasi kulit, anoreksia dan mielosupresi.

5. Plant alkaloids

Vinca alkaloids termasuk dalam golongan ini. Vincristine dan vinblastine memiliki

sifat antikanker yang berbeda antara keduanya dan mekanisme kerjanya berhubungan dengan

ikatan tubuh dimer tubulin normalnya, polimer membentuk mikrotubuler pada proses migrasi

kromosom selama mitosis dengan adanya vinca alkaloid tubuh terganggu pada proses

polimerasi. Hasilnya terjadi sitotoksisitas dengan pemberhentian siklus sel pada fase G2 dan

M. Vinblastine mempunyai toksisitas utama myelosupresi. Digunakan terutama pada terapi

24

germ cell tumor. Vincristine walaupun hampir sama namun mempunyai spektrum anti tumor

yang berbeda dengan vinblastine.

Efek samping selain merusak jaringan, alkaloid vinca ini semuanya neurotoksik dan

mielosupresif. Semuanya emetogenik sedang. Secara umum, Vincristine lebih neurotoksik

dan kurang mielosupresif daripada Vinblastin. Neurotoksisitas golongan vinca khas sebagai

neuropati sensoris perifer dan kehilangan refleks tendon dalam yang terjadinya tergantung

dari pajanan. Interaksi obat Alkaloid vinca semuanya adalah zat yang menghambat pompa

MDRI dan dapat dipengaruhi oleh inhibitor MDRI.

Paclitaxel

Merupakan obat sitotoksik yang relatif baru. Paclitaxel dikembangkan pada tahun 80-an

berasal dari ekstrak tumbuhan yang mempunyai aktivitas anti tumor dan mempunyai jumlah

yang sedikit dari spesies Taxus. Paclitaxel dan docetaxel mempunyai mekanisme kerja primer

mengikat mikrotubal dan menghambat depolimerasi dari mikrotubul ke dalam ikatan dimer

tubulin. Efek ini berlawanan dengan ”vinca alkaloid” yang mencegah perakitan mikrotubul.

Melalui perubahan dimer tubuh yang normal mengganggu keseimbangan sejumlah proses di

dalam sel menjadi terganggu, termasuk proses mitosis, Dosis dan jadwal pemberian Berikut

ini adalah beberapa dosis dan jadwal yang digunakan untuk terapi kanker ginekologi :

Kanker ovarium jenis epitel : 50-100 mg oral, tiap hari selama 21 hari dalam siklus 28

hari.

Tumor ovarium tipe germ-cell yang merupakan bagian dari regimen BEP : 100

mg/m2 intravena selama 30 menit, dari hari ke 1-5, diulangi dalam siklus 3 mingguan.

Obat ini diberikan intravena, harus dilarutkan terlebih dahulu dengan konsentrasi tidak

melebihi 0,4 mg/ml dan diberikan infus selama 30-60 manit. Premedikasi antiemetik

dibutuhkan, karena obat ini emetogenik sedang pada karsinoma ovarium dan payudara.

Dikombinasikan dengan platinum dan anthracycliner memberikan hasil yang baik. Pemberian

kombinasi ini juga perlu diperhatikan pemberian cisplatin karena memberikan efek

neutropenia. Pemberian paclitaxel menyebabkan aloposia namun memberikan efek normal

dan muntah yang ringan.

25

H. Penatalaksanaan toksisitas

Toksisitas sumsum tulang

Toksisitas sumsum tulang adalah efek Samping yang paling sering yang berhubungan dengan

sitotoksik obat. Neutropenia adalah manifestasi paling sering dari toksisitas sum-sum tulang

yang timbul 7 – 14 hari setelah pemberian obat pertama kali dan menetap 3 – 10 hari..

Trombositopenia lebih jarang terjadi dibandingkan netropenia namun sering terdapat apabila

dipakai carboplatin.

Alkylating agent (melphalan, carboplatin) dan agen yang merusak DNA lainnya (nitrosurea,

mitomycin C) dapat mempunyai efek jangka panjang kumulatif terhadap sumsum tulang.

Sedangkan obat lainnya seperti Taxane tidak mempunyai toksisitas kumulatif dan dapat

diberikan dalam beberapa siklus tanpa modifikasi dosis.

Alopecia

Alopecia kepala adalah salah satu efek kemoterapi yang paling menguras emosi pasien.

Alopecia pada umumnya bersifat reversibel namun dapat berpertan utama dalam keberhasilan

terapi. Alopecia total sering terjadi akibat obat sejenis doxorubicin dan Paclitaxel, sedangkan

cisplatin, carboplatin, siklofosfamid, vinca alkaloid menyebabkan alopecia sebagian. Pasien

yang diterapi dengan paclitaxel juga kehilangan rambut bulumata, alis, dan rambut tubuh

lainnya. Ada bebagai teknik yang dipakai untuk meminimalisasi alopecia misalnya torniquet

scalp dan Ice caps untuk mengurangi aliran darah pada kepala.

Toksisitas Gastrointestinal

Obat antikanker sering berhubungan dengan nausea, vomiting, anoreksia. Terdapat 3 kategori

utama nausea dan vomiting : anticipatory, yang timbul sebelum pemberian kemoterapi, acute-

onset, yang dimulai dalam 1 jam pemberian kemoterapi dan menetap minimal 24 jam, delay,

yang dimulai lebih dari 1 hari setelah pemberian kemoterapi dan menetap untuk beberapa

hari. Nause dan vomiting ringan dapat diterapi dengan antihistamin H1 (Diphenhydramine),

Phenotiazine (proclorperazine atau thiethylperazine), butyrophenones (haloperidol), steroid

(dexamethason atau methyl prednisolone), Benzodiazepine (lorazepam), benzamide

(metoclopramide). Untuk obat yang mempunyai efek emetik berat misalnya cisplatin,

carboplatin, cyclophopsphamide, dactinomycin diperlukan obat profilatik yang lebih kuat.

26

Toksisitas genitourinaria

Toksisitas pada ginjal sering ditemukan akibat pemberian cisplatin meskipun hanya sedikit

cisplatin yang melalui ekskresi ginjal. Sebaliknya carboplatin yang sebagian besar diekskresi

melalui ginjal hanya mempunyai risiko toksisitas yang kecil. Jadi penggantian cisplatin

dengan carboplatin dimana dosis cisplatin secara keseluruhan dikurangi dapat menurunkan

nefrotoksisitas akibat cis platin. Oleh karena itu pasien harus dimonitoring status hidrasi dan

output urin sebelum, selama dan segera setelah terapi. Efek samping yang lain adalah sistitis

hemoragik yang dapat diakibatkan oleh siklofosfamid atau ifosfamid. Komplikasi ini dapat

dicegah dengan mempertahankan output urin yang banyak sehingga mengurangi paparan

urotelial secara keseluruhan dari metabolit toksik.

27

DAFTAR PUSTAKA

1. Saleh AZ. Kemoterapi. Dalam : Aziz MF, Andrijono, Saifuddin AB (Editor). Buku

Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. Edisi pertama, Cetakan pertama. Yayasan Bina

Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Jakarta, 2006 : 414-431.

2. Bookman MA. Principles of chemotherapy in gynecologic cancer. In: Hoskin WJ,

Young RC, Markman M, eds. Principles and Practice of Gynecologic Oncology. 4th

ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2005:p.461-483

3. Markman M. Chemotherapy. In: Bereck JS, Hacker NF.Practical Gynecologic

Oncology. 5th

ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2010. p.58-79 .

4. Ewesuedo RB, Ratain MJ. Principles of cancer chemotherapy. In: Vokes EE, Golomb

HM, eds. Oncologic Therapies. Berlin : Springer. 2003: p.19 – 66.

5. Quinn JE,Carser JE, James CR, Kennedy RD, Harkin DP. BRCA1 and implications

for response to chemotherapy in ovarian cancer. Gynecologic Oncology 113 (2009)

134–142.