Prirejanje odmerkov

protimikrobnih zdravil pri

bolnikih z motenim delovanjem

organov izločanja in merjenje

serumskih koncentracij

Podiplomski tečaj iz protimikrobnega zdravljenjaHotel City Ljubljana, 15. in 16.10.2010

prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm.

Fakulteta za farmacijoUniverza v Ljubljani

AminoglikozidiAminoglikozidi

prof. dr. Aleš Mrhar, mag.farm.asist. dr. Igor Locatelli, mag.farm.asist. Tina Morgan, mag.farm.Erika Oblak, mag.farm.

Primer Primer -- 1. del1. del

• Bolnica, stara 74 let, je bila hospitalizirana zaradi zagona

vnetja v bronhiektazijah z nabiranjem gnoja. Ima znano

kolonizacijo dihalnih poti s Pseudomonas aeruginosa.

• Odločijo se za zdravljenje z gentamicinom 120mg/12h

(30-min IV infuzija) in cefepimom 2g/8h.

Aminoglikozidi Aminoglikozidi -- toksitoksiččnostnost

• nefrotoksičnost (reverzibilna, 0-30 % !?)

• ototoksičnost (ireverzibilna - nekaj %)

• vestibulotoksičnost (ireverzibilna - nekaj %)

Aminoglikozidi Aminoglikozidi -- farmakodinamikafarmakodinamika

• Baktericidno delovanje na Gram-negativne aerobne bakterije

• Postantibiotični efekt (PAE):višja je Cmax, večji je PAEosnova za učinkovitost enkrat dnevnega odmerjanja

• Povezava med FK in učinkovitostjo:Cmax : MIK = 10:1

• Povezava med FK in nefrotoksičnosjo:Cmin< 2.0 mg/L

Aminoglikozidi Aminoglikozidi -- farmakokinetikafarmakokinetika

• Intravenska aplikacija (slaba absorpcija p.o.)

• Volumen porazdelitve AG je omejen na ekstracelularno tekočino (cca. 16L pri 70kg človeku).

• Eliminacija AG: • skozi ledvica v nespremenjeni obliki,

• odvisno od hitrosti glomerulne filtracije (GFR)

Volumen telesnih tekoVolumen telesnih tekoččinin

Pravilo tretjin

2/3 vode (46.7 L)

Človek (70 kg)

1/3 suha snov (23.3 kg)

2/3 intracelularno (31.1 L) 1/3 ekstracelularno (15.6 L)

2/3 intersticiji (10.4 L) 1/3 kri (5.2 L) Plazma: 1-Hct

Volumen porazdelitve Volumen porazdelitve -- telesna masatelesna masa

Kaj je skupnega (farmakokinetiKaj je skupnega (farmakokinetiččno) no) naslednjim klininaslednjim kliniččnim stanjem?nim stanjem?

• huda srčna dekompenzacija z edemi• ascites (ne glede na vzrok)• septični šok• cistična fibroza• hude opekline

Volumen porazdelitve

• Primarni farmakokinetični parameter• Neodvisen od očistka, odmerka, intervala odmerjanja in

načina dajanja zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja.

• Kvantitativen opis porazdelitve učinkovine v telesu; da informacijo o obsegu porazdeljevanja učinkovine v tkiva

• Opis odnosa med količino učinkovine v telesu in njeno koncentracijo v krvi (navidezni volumen porazdelitve)

• Vd=D/Cp

• Gentamicin (ECF) 0,25 L/kg• Fenazon (TBM) 0,6 L/kg• Ciprofloksacin 2,5 L/kg

(kopiči se v tkivih, kjer dosega višje koncentracije kot v krvi)• Azitromicin 31,0 L/kg

(kopiči se v fagocitih, ki ga prenesejo na mesto okužbe, zato so njegove koncentracije v vnetih tkivih nekajkrat večje kot v zdravih)

Kaj je skupnega (farmakokinetiKaj je skupnega (farmakokinetiččno) no) naslednjim klininaslednjim kliniččnim stanjem?nim stanjem?

• huda srčna dekompenzacija z edemi• ascites (ne glede na vzrok)• septični šok• cistična fibroza• hude opekline

povečan Vdodmerek?

Simulacija koncentracij Simulacija koncentracij -- ascitesascites

D = 120 mg/12ur Kel = 0,28 h-1 t1/2= 2,5 h Vd1= 16 L Vd2 = 21 L

Ocena ledviOcena ledviččne funkcijene funkcije

• serumski kreatinin• izračun (ocena) po Cockcroft-Gaultovi enačbi:

GFR (mL/min) = ((140 – starost) × TM)/(0,814 × SKr) × (0,85 za ženske)

• izračun (ocena) po MDRD enačbi:

GFR (mL/min) = 175 × (SKr / 88,4)-1,154 × (leta)-0,203 × (0,742 za ženske) × BSA/ 1,73 m2

BSA ….površina telesa v m2

GFR….glomerular filtration rate v mL/min

Hitrostna

konstanta

izločanja in

biološka

razpolovna

doba

• Kompleksna funkcija očistka in volumna porazdelitve

• Od t1/2 je odvisno v kakšnem času se bo učinkovina izločila iz telesa; po cca 5 t1/2 je koncentracija v plazmi blizu 5% začetne koncentracije

• Od t1/2 je odvisno kdaj nastopi stacionarno stanje; po cca 5 t1/2 je koncentracija v plazmi blizu 95% Css

• Cl=keVd t1/2=ln2/ke t1/2=ln2Vd/Cl

• Gentamicin t1/2 = 2 h, ke = 0,347 h-1

• Ciprofloksacin t1/2 = 3 h, ke = 0,213 h-1

• Azitromicin t1/2 = 70 h, ke = 0,010 h-1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0 5 10 15 20

t (h)

Cp

(m

g/l)

0.6

0.3

0.15

0.075

1t1/2 2t1/2 3t1/2

K0 = 150mg/h oz. 3600mg/dan

Vd = 33L

Kel = 0,6h-1 (t1/2 =1,2h)

MIK = 2mg/LPla

zem

ska

konc

entr

acija

[mg/

L]

Aminoglikozidi Aminoglikozidi -- odmerjanjeodmerjanje

gentamicin: 3-5 mg/kg TM (do 7,5 mg)/kg TM dnevno

1,2,3 - krat dnevno?

Odmerjanje gentamicina Odmerjanje gentamicina 1x vs. 2x dnevno1x vs. 2x dnevno

D = 120 mg/12ur D = 240 mg/24urKel = 0,28 h-1 t1/2= 2,5 h Scr = 47 mL/min Vd = 16 L

Odmerjanje gentamicina Odmerjanje gentamicina ledviledviččna odpovedna odpoved

D = 120 mg/12ur D = 120 mg/24ur

Kel = 0,10 h-1 t1/2= 6,7 h Scr = 140 µmol/L Vd = 16 L

Terapevtsko spremljanje koncentracijTerapevtsko spremljanje koncentracij(TDM) aminoglikozidov(TDM) aminoglikozidov

Spremljanje Cmin:

Preprečevanje nefrotoksičnosti (Cmin < 2.0 mg/L) Pri enkrat dnevnem odmerjanju ni potreben (razen pri CLcr < 40mL/min)

Spremljanje Cmax:

Vzorčenje: 1uro po aplikaciji (30 min po končani 30 minutni infuziji)Cmax= MIK x 10 (?)

Primer – 2.del

Ob sprejemu je bila

vrednost serumskega

kreatinina 47µmol/L, telesna masa 62 kg.

9. dan terapije se odločijo za TDM gentamicina.

Rezultat je bil 1,8 µmol/L (ref: 1-4µmol/L). Bolnico so z antibiotiki zdravili 14 dni.

SoSoččasna terapijaasna terapija

• nesteroidni antirevmatiki • ACE inhibitorji• vankomicin• furosemid

SoSoččasna terapijaasna terapija

• nesteroidni antirevmatiki • ACE inhibitorji• vankomicin• furosemid

paracetamol, majhni odmerki tramadola

začasna ukinitev??

Zamenjava?Zamenjava?

SoSoččasna terapijaasna terapija

• nesteroidni antirevmatiki • ACE inhibitorji• vankomicin• furosemid

paracetamol, majhni odmerki tramadola

začasna ukinitev??

Zamenjava?Zamenjava?

++ korekcija hipovolemijepreprečevanje velikih nihanj telesne masespremljanje ledvične funkcije

H. Mithani ,G. Brown. Vancouver Hospital and Health Science Centre, Vancouver, CanadaPharmacoEconomics, No.5, Vol.10, November 1996, p. 494-503

Primerjava kliniPrimerjava kliniččnega unega uččinkainka

Primerjava stroPrimerjava strošškovkov

PovzetekPovzetek

• Enkrat dnevna aplikacija zagotavlja:• večjo varnost glede nefrotoksičnosti,• manjšo potrebo po TDM (Cmin),• krajše trajanje terapije z aminoglikozidi.

• Spremljanje ledvične funkcije je nujno.

• Toksičnost kljub vsemu ostaja problem!

VankomicinVankomicin

prof. dr. Aleš Mrhar, mag.farm.doc. dr. Iztok Grabnar, mag. farm.Brigita Mavsar Najdenov, mag.farm.spec.Barbara Koder, mag.farm.

VANKOMICIN

Biološka razpolovna doba (t½) 7 - 9 h

Volumen distribucije 0,7 L/kg

Izločanje z glomerulno filtracijo skozi ledvice

Metabolizem se ne metabolizira

Biološka uporabnost < 10%

Vezava na proteine ? 55%

• struktura končnega modela

Vd (povprečni volumen distribucije) = 66,1 ± 4,29 L

Cl (L/h) = 0,354 + 4,03 Clcr[ml/min] / 120 [ml/min]

ClCr (ml/min)

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Oč

iste

k va

nkom

icin

a (l/

h)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

d) KLINIČNI PRIMER:

• Bolnik 21

Bolnik številka 21 je 75-letna gospa. Zaradi bolnišnične pljučnice (Staphylococcus aureus), kateri je sledila sepsa, je prejemala vankomicin v obdobju 18 dni. Začetni odmerek je znašal 500mg/6 ur, izmerjene koncentracije vankomicina v plazmi so bile visoko nad priporočenimi. Terapija je bila zaradi visokih koncentracij za nekaj dni prekinjena. Kasneje se je terapija nadaljevala v odmerku 500mg/12 ur. Kljub znižanju odmerka so bile koncentracije vankomicina v plazmi še vedno previsoke. Koncentracije serumskega kreatinina so bile izmerjene šele 3 dni po začetku terapije z vankomicinom; vrednosti so bile nad referenčnimi. Zaradi respiratorne odpovedi je bilo uvedeno umetno predihavanje.

Potek terapije pri bolnici 21:

Čas (h)

0 100 200 300 400 500

Kon

cent

raci

ja v

anko

mic

ina

(um

ol/l)

0

10

20

30

40

50

Ser

umsk

i kre

atin

in (

mm

ol/l)

80

90

100

110

120

130

140

150

CR

P

0

50

100

150

200

250

300

t ½ = ln2 Vd / Clrdeča – vankomicin

modra - kreatinin

zelena - CRP

• PHARMCALC (1.0, Switzerland)Napovedovanje odmerjanja vankomicina s pomočjo programa PharmaCalc

500 mg/12h500mg/24h500mg/36h

•MERJENJE PLAZEMSKIH KONCENTRACIJ VANKOMICINA (pravilen odvzem vzorca – tik pred naslednjim odmerkom)

• DOSEGANJE VISOKIH MINIMALNIH PLAZEMSKIH KONCENTRACIJ VANKOMICINA (nad 3,4 – 6,6 µmol/L) NE POVEČA UČINKOVITOSTI, ZVEČA PA TVEGANJE ZA POJAV NEFROTOKSIČNOSTI (izjema so enterokoki 10 – 14µmol/L)

• REDNO MERJENJE KONCENTRACIJ SERUMSKEGA KREATININA (BISTVENO: Podatek o koncentraciji serumskega kreatinina mora biti znan že pred začetkom zdravljenja!!!)

• PRI BOLNIKIH Z ZMANJŠANO GLOMERULNO FILTRACIJO JE POMEMBNO INDIVIDUALNO ODMERJANJE VANKOMICINA, glede na izračunane farmakokinetične parametre.

PRAVILNA UPORABA ANTIBIOTIKOV!

IZBIRA PRAVEGA ANTIBIOTIKA!

ANTIBIOTIK!