prise en charge des hépatites virales en 2016

PRISE EN CHARGE

DES HÉPATITES

VIRALES EN 2016 MN Hilleret

Pole de référence hépatites virales

Service hépato gastroentérologie

http://www.chu-grenoble.fr/

HÉPATITE B

Hépatite

Aiguë

Guérison

Hépatite

Chronique Cirrhose Carcinome

Hépato-

cellulaire 10%

90%

20%

10 à 50 ans

Histoire naturelle : une maladie

silencieuse

• Maladie fréquente : – 0,68% de la population en France

– 280 000 personnes porteuses chroniques

– Moins d’une personne sur deux connaît son statut

• Prévalence de l’Ag HBs : – H : 1,1% versus F : 0,21%

– Précarité : CMU 1,8% vs 0,57%

– Migrants

• Afrique sub saharienne : 5,25% vs 0,7%

• Risque d’évolution vers la Cirrhose et Cancer primitif

du foie

• Traitements :

– Diminuer la multiplication virale

– Contrôler la progression de la fibrose

Pourquoi dépister ?

• Obligatoire :

– Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou de cellules

– Femmes enceintes : 6ème mois de grossesse

• Recommandé :

– Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B

– Sujets ayant une augmentation des transaminases

– Sujets ayant des facteurs de risque d’infection

• Transfusion sanguine

• Toxicomanie

• Exposition nosocomiale

• Prisonnier

• Migrant, zone d’endémie

• Partenaires sexuels multiples

Qui dépister ?

Antigène HBs

Ac anti HBs

Ac anti HBc

Comment dépister ?

Hépatite* Vaccin Guérison

Ag HBs + - -

Ac anti-HBs +

- +

+

-

Ac anti-HBc + - +

*IgM anti-HBC négatif si chronique

Comment interpréter une sérologie VHB?

Portage inactif < 4 log* +

-

Hépatite

chronique B (Virus mutant)

> 5 log +

-

Hépatite

chronique B (Virus sauvage)

> 5 log -

+

Interprétation ADN du VHB Ac anti-HBe Ag HBe

*plusieurs dosages nécessaires

Transaminases

(fluctuantes)

N

(constantes)

Diagnostic d’une hépatite chronique B

Portage inactif < 4-5 log* +

-

Hépatite

chronique B (Virus mutant)

> 5 log +

-

Hépatite

chronique B (Virus sauvage)

> 5 log -

+

N

(constantes)

• Examen de référence : biopsie

hépatique

• Examens non invasifs : évaluation en

cours

– Marqueurs sériques

– Fibroscan

Evaluation de la fibrose

Biopsie Hépatique: score METAVIR

F1

F3

F4

F4

F 2

Diagnostic de la fibrose significative (> F1)

Auroc Seuil VPN VPP

Fibroscan 0,87 8,8 kPa 42% 97%

Fibrotest 0,90 0,32 45% 98%

Kim et al, Plos One 2012

N=194

Médicaments ayant l’AMM :

=>Prise orale (1/j) : • Lamivudine (Zeffix®)

• Adefovir dipivoxil (Hepsera®)

• Entécavir (Baraclude®)

• Tenofovir (Viread®)

=>Injection sous cutanée (1/semaine) • Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)

Traitements de l’hépatite chronique B

• Quand traiter ?

• Traitement par analogues

• Résultats virologiques

• Bénéfices cliniques

• Tolérance à long terme (os, rein…)

• Traitement par IFNa

• Pour quels malades ?

• Nouvelles règles d’arrêt (AgHBs quantitatif)

• Perspectives

Hépatite

Chronique B Mortalité hépatique

Quels sont les bons critères de traitement ?

Identification des

malades à risque

36%

Szpakowski JL et al, Hepatology. 2013

Portage inactif

Surveillance 3 –6mois

Biopsie hépatique

ALAT > N et

ADN > 2 000 UI/ml

ALAT < N

ADN < 20 000 UI/ml

HBeAg + ou -

EASL guidelines 2012

A ou F > 1

Traitement

A ou F < 2

Surveillance

1 IU = 5 copies

Fibroscan

Traitement

ALAT > 2N

ADN > 20 000 UI/ml

Tests non invasifs

Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997

AgHBe

AgHBs

Activité Phase

Non-replicative

ADN VHB

ALAT

Immunotolérance Immunité

(mutants préC)

Anti-HBe

Anti-HBs

Histoire naturelle de l’hépatite B

• Portage inactif de l’antigène HBs

• ALAT < N

• ADN du VHB < 2 000 UI/ml

• Fibrose minime ou absente

• Chance de perte spontanée de l’AgHBs

• Avant les complications hépatiques

Quand ne pas traiter ?


Tests non invasifs

rassurants

ALAT < N

ADN < 20 000 UI/ml

ALAT < N

ADN < 2 000 UI/ml

HBeAg-

Définition du portage inactif

= absence de lésion hépatique

2 000 – 20 000

/ 3 mois 3 ans

ADN < 2 000

3 – 6 mois

1 IU = 5 copies

EASL 2009 EASL 2012

« Porteurs inactifs à charge virale élevée »

(%)

ADN VHB < 2 000 2 000 < ADN VHB < 20 000

N= 142 73

Papatheodoridis et al, J Hepatol 2012

Risque de lésions histologiques

Activité > 1 Fibrose > 1

1,4% 0,7%

7%

10%

Méta-analyse : 6 études, 335 malades avec ALAT normales

Biopsie hépatique

16

14

12

10

6

4

2

0

Liv

er

stiffn

ess v

alu

es (

kP

a)

Inactive carriers

(n=201)

CHB patients

(n=128)

P < 0.0001

0.5

0.8

0.7

0.6

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Fib

ro t

est

valu

es

Inactive carriers

(n=201)

CHB patients

(n=128)

P < 0.0001

329 patients Ag HBe- dont 201 porteurs inactifs

Castera L et al. APT 2011; 33: 455-465.

Evaluation non invasive de la fibrose

Survie à long terme (n=70)

Fattovich et al, Gut 2009

0 5 10 15 20 25

Years

0

25

50

75

10

0%

Porteurs inactifs

Hbe Ag (-)

Hbe Ag (+)

Probabilité cumulative de réactivation

22%

62%

100

80

60

40

20

0

Cu

mu

lati

ve p

rob

ab

ilit

y (

%) > 2 000 UI/ml

< 2 000 UI/ml

20

65

20

65

9

30

6

26

2

6

No. At risk

> 2 000 UI/ml

< 20 000 UI/ml

12 24 36 48 0

Months after entry

85 porteurs inactifs (seuil 20 000 IU/ml) suivis 5 ans

Quel est le risque de réactivation ?

p < 0,01

Papatheodoridis et al, J Viral Hepatitis 2008

AgHBs selon les phases de la maladie

Brunetto et al, Gastroenterology 2010

5

4

3

2

1

0

6

AgH

Bs (

Log I

U/m

l)

Porteurs inactifs

(n=56)

Hépatite ADN < 20000

(n=31) Hépatite ADN > 20000

(n=84))

p<0,01

AgHBs : prédiction du risque de réactivation

Etude REVEAL : suivi 13 ans des 1 068 malades avec

ADN du VHB < 2 000/ml

N 1068 910 495

ALAT < N + +

AgHBs < 1 000 +

Tseng et al, Hepatology 2013

1,4%

1,1%

2,0%

0

1

2

Prédiction de la perte de l’AgHBs

Tseng et al, Gastroenterology 2011

1 3 5 7 9 11 13 15 ans

0

20

40

60

80 %

Incidence de la perte spontanée de l’AgHBs

AgHBs < 100 UI/ml

AgHBs 100-999 UI/ml

AgHBs > 1000 UI/ml

• Définition stricte : ALAT < N et ADN du VHB < 2 000

UI/ml

• Tests non invasifs rassurants

• Intérêt de l’AgHBs : < 1 000 UI/ml

• Si ADN du VHB entre 2 000 et 20 000 UI/ml

• Porteurs inactifs à charge virale élevée ?

• Ou hépatite B minime ? (pronostic différent)

• Surveillance accrue, et traitement ?

Portage inactif du VHB

Faut-il traiter les immunotolérants ?

10 20 30 40 50 60 ans

Viral load

Histological lesions

HBe + - - - -

HBs + + - - -

Faut-il traiter les immuno-tolérants ?

Etude randomisée TDF vs TDF + FTC

ADN VHB indétectable

Chan et al, EASL 2013

• Critères EASL

• ADN du VHB > 20 000 UI/ml

• ALAT > N

• Lésions histologiques du foie > A1F1

• Cirrhose quelque soit la charge virale

Quand traiter absolument ?

Portage inactif


Biopsie hépatique

ALAT > N et

ADN > 2 000 UI/ml

ALAT < N

ADN < 20 000 UI/ml

HBeAg + ou -


A ou F > 1

Traitement

A ou F < 2

Surveillance

1 IU = 5 copies

Fibroscan

Traitement

ALAT > 2N

ADN > 20 000 UI/ml

Tests non invasifs

Hépatite B AgHBe(-) : histoire naturelle

Asie Europe Hépatite Cirrhose

Cirrhose Cancer

Incid

en

ce

Fattowich et al, J Hepatol 2008

13%

38%

3%

17%

Age, ALAT, ADN VHB

Complications à 5 ans

Risque de fibrose significative

• 203 patients Ag HBe -, suivi > 1 an, PBH

Sanai FM . J Viral Hepat 2011

ADN VHB >

ALT >40

ADN VHB >

ALT <40

ADN VHB <

ALT >40

ADN VHB <

ALT <40

IMC > N

Stéatose 2-3

100

80

60

40

20

0

Pa

tie

nts

wit

h s

ign

ific

an

t

fib

rosis

(%

)

Group I Group II Group III Group IV

73 69

58 53

40

57

19

11

HBV DNA 20 000 IU/mL; ALT 40 U/L

HBV DNA 2000 IU/mL; ALT 40 U/L

67,3%

21,8%

70,6%

2,9%

65%

52,5%

66,2%

20,3%

P<0,001

≤ 20 kPa

> 20 kPa

de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 2013

≤ 0,85

> 0,85

P<0,001

Elasticité FibroTest

600 patients VHB

Suivi 50 mois

33

Fibrose et survie

34

Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1

8

6

4

2

0

Inci

denc

e c

umul

ée d

e C

HC

(%

)

14

12

10

Suivi (ans)

ADN du VHB de base (copies/ml)

≥1.0x106

1.0–9.9x105

1.0–9.9x104

300–9.9x103

<300

14.89%

12.17%

3.57%

1.37% 1.30%

Test of trend p<0.01

N=3,653

16

Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL)

Quel est le risque de CHC ?

• ADN du VHB entre 2 000 et 20 000 UI/ml

• ALAT entre < 2 N

• Lésions histologiques du foie minime

Quelles sont les situations limites ?

Données INVS 2008-2009 centres de référence

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

< 2,000 2,000-20,000 > 20,000 > 20,000 IU/ml

ALT > 2N

N < ALT < 2N

ALT < Nn

ADN VHB

Ag Hbe (-) Ag Hbe (+)

Leroy et al, JFHOD 2012

Probabilité cumulative de cirrhose

15,2%

2%

42%

Chu.CM et al Am J Gastroenterol 2009; 104: 1693-99.

50

40

30

20

10

0

Cu

mu

lati

ve p

rob

ab

ilit

y (

%) Reactivation

All

No Reactivation

1,965

314

1,651

1,736

292

1,444

1,088

215

873

537

128

409

167

43

124

20

6

14

No. At risk

Reactivation

No reactivation

5 10 15 20 25 30 0

Years after entry

1965 malades AgHBe(-) ALAT < N suivi 11 ans

Incidence de la cirrhose

38

Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005

Peu de patients traités et peu de comorbidités

Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge

Femmes Hommes

Pro

babili

té d

e s

urvi

e (

%)

Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)

Mortalité liée au VHB

Estimation du risque de cancer

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Score REACH-B

Incidence cumulée du CHC à 5 ans

Score Yang et al, Lancet Oncol 2011

- Homme : 2

- Par 5 ans > 35 : 1

- ALT > 15 : 1; ALT > 45 : 2

- Hbe Ag (+) : 2

- HBV DNA > 4 log : 3; > 5 log : 5

Antécédent familiaux de CHC

Turati et al, Hepatology 2012

Etude cas-témoin (229 CHC et 431 controles)

Recherche des antécédents familiaux (1° degré)

Interaction VHB + VHC évaluée

OR IC 95%

Atcd + Virus – 2,94 0,94 – 9,21

Atcd – Virus + 38,19 21,97-66,39

Atcd + Virus + 72,48 21,92-239,73

Syndrome métabolique associé

Chen et al, Gastroenterology 2008

Etude de cohorte chez 23 820 sujets (Taiwan) suivis 14 ans

Recherche des facteurs de risque de CHC

RR

HBs – Obésité + Diabète + 4,39

HBs + Obésité – Diabète - 19,9

HBs + Obésité - Diabète + 43,0

HBs + Obésité + Diabète + 264,7

• Quand traiter ?








• Perspectives

† Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans

Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422–30.

Po

urc

en

tag

e d

e m

ala

des A

DN

V

HB

<30

0 c

op

ies/m

L (

%)

55%

1

83%

2

89%

3

67%

n = 236/354

4

91%

80/146 116/140 116/131 98/108

5

88/94†

94%

Année 1

0

20

40

60

80

100

Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-022ETV-901)

Entecavir : données à 5 ans

91

100

14

83

95

68

97 99

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443

Po

urc

en

tag

e d

e m

ala

de

s

AD

N V

HB

< 4

00

co

p/m

l

ADV–TDF

TDF–TDF

HBeAg(+) HBeAg (–)

p<0.001 p<0.001

84 141 117 241 110 223 160 82

Tenofovir : données à 3 ans

Heatcothe et al. Gastroenterology 2010.

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 45

1 log

AD

N V

HB

(l

og

10 IU

/mL

)

0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

1.0

Nadir

Echappement

analogue

Mois

6 0 12 18

Non réponse primaire

Réponse partielle

Quels sont les types d’échec virologiques ?

1 log

Réponse complete

< 1 log

TDF

Année 3 Année 4 Année 5

–

Année 2

0%

Année 1

0%

– –

Intensification à

S72

1.Adapted from Heathcote J, et al. 60th AASLD, Oct 30–Nov 3, 20010 Boston, USA. Poster 483. Data is available by Marcellin et al APASL 2009 at

http://www.natap.org/2010/APASL/APASL_11.htm (Accessed May 2010).

0%

† Les malades ayant un ADN VHB > 400 cop/ml à S72 : +FTC

Tenofovir : données de résistance à 5 ans

0% 0%

• N= 111, auto-questionnaire : 73% d’observance parfaite

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Observance 100 %

3 questionnaires

Observance < 100 %

1 questionnaire sur 3

Observance < 100 %

au moins 2

questionnaires sur 3

2,2

5,6

18,8

p = 0,06

Patients

avec R

V (

%)

n = 46 n = 18 n = 16

Observance et échappement virologique

Observance et réponse suboptimale

Hilleret et al, J Hepatol 2011

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 mois

52

121

31

47

116

28

18

67

26

6

30

19

1

14

13

0

6

5

0

1

3

p < 0,0001

ADN > 8 log

59 % ADN 5-7 log

ADN < 5 log

97 %

Pa

tien

ts a

ve

c A

DN

VH

B

ind

éte

cta

ble

(<

12

UI/m

l)

100 %

N = 203

TDF : Réponse virologique à S48 et S72

Lampertico et al, AASLD 2010

• Malades détectables à S48 : n=36

Zoutendijk et al, Hepatology 2011

0

20

40

60

80

100

S48 S72 S96 S144

Semaines de traitement

S120

< 1 000 UI/ml à S48

> 1000 UI/ml à S48

% d

’AD

N d

u V

HB

in

dé

tecta

ble

ETV : Réponse virologique à S144 selon S48

• ADN VHB indétectable < 69 UI/ml en ITT

0

20

40

60

80

100

Semaines

0 4 8 12 24 36 48 60 76 84 96 108 120 132 144 156 160

Traitement

82 % FTC/TDF

82 % TDF

TDF FTC/TDF

Berg et al, Gastroenterology 2010

Intérêt d’une bithérapie TDF + FTC ?

AD

N in

dé

tecta

ble

à S

96

(%

)

ADN VHB < 8 log ADN VHB > 8 log

N= 39 44 67 49

Lok et al, Gastroenterology 2012

Bithérapie ETV + TDF d’emblée ?

NS P<0.03

ETV + TDF ETV

83% 83% 79%

62%

Cohorte italienne sous entecavir

100% of naïve patients achieved HBV-DNA undetectability by Month 60

Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012. Poster 366. Available at http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/

22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice. patients.with.html?history_id=78126. Accessed February 2013.

67 66 48 338 327 Patients

on follow up

296 42 265 32 227 11 86

Pa

tie

nts

%

HBeAg-negative

0

20

40

60

80

100

6

38%

63%

12

88%

Months 24

0

20

40

60

80

100

6

74%

Pa

tie

nts

%

90%

12

96%

24

HBeAg-positive

88%

36

98%

36

97%

48

98%

48

100%

60

100%

60

Baseline

characteristics

(n=418):

•Median age

(range): 58

(18–82)

•Cirrhosis: 49%

•Concomitant

diseases: 56%

•HBeAg(-)ve: 83%

Cohorte italienne Entecavir Fonction glomérulaire et tubulaire

0

10

20

30

40

>0.3 mg/dl increase

creatinine**

Pa

tie

nts

(%

)

3.6 0.6 1.4

Phosphorus <2.3 mg***

>0.5 mg/dl increase

creatinine**

N=418 ** vs baseline, ***last visit

13/337 2/337 1/74

Adapted from Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 391. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_70.htm. Accessed November 2010

Glomerular function Tubular function

Pooled 30-month safety data

ETV (N=418) Creatinine at baseline

0.9 (0.5–9.0) Creatinine at last visit

0.9 (0.47–8.0)

~ 1–2% of patients throughout the study had creatinine levels >1.5 mg/dl Creatinine at BL 0.9 (0.5–9.0); creatinine at last visit 0.9 (0.47–8.0)

4.0 1.0

Proteinuria (30 mg by dip

stick)

Glycosuria (0.50 mg by dip stick)

3/74 1/74

418 treatment-naïve patients

Cohorte européenne Ténofovir Fonction glomérulaire et tubulaire

*vs baseline, **last visit 8/159

Adapted from 1. Lampertico P et al. 61st AASLD 2010. Abstract 369. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_72.htm. Accessed November 2010.

TDF dose reduction was 1.4% (3/213)

0

10

20

30

40

>0.3 mg/dl increase

creatinine*

Pa

tie

nts

(%

)

7

1 5

Phosphorus <2.3 mg**

0,74 mmoles/L

>0.5 mg/dl increase

creatinine*

TmPO4/GFR ≤0.7 mmol/L**

24

12/180 2/18 14/59

Glomerular function Tubular function

Pooled NA-naive 18 month safety data

TDF (N=213 naïve

patients)

Creatinine at baseline

0.91 (0.4–5.2)

Creatinine at last visit

0.99 (0.4–6.5)

• Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012. Poster 366. Available at: http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice. patients.with.html?history_id=78126. Accessed February 2013.

Cohorte italienne entecavir : Cumulative HBeAg seroconversion and HBsAg loss through Month 60 in

HBeAg-positive patients

Months

52%

HBeAg seroconversion*:

28 patients

Patients

at risk 72 68 54 45 39 30 26 21 16 9 3

Patients

at risk 72 70 54 65 48 41 35 28 19 8 3

33%

HBsAg loss in HBeAg-postive patients*:

13 patients

*Kaplan-Meier estimates

Reijnders et al, Hepatology 2010

Devenir après séro-conversion HBe

132 malades (LAM=65, ADV=34, ETV=22, TDF =6)

Séro-conversion HBe : 38% (28 mois de traitement)

1 2 3 ans

42%

58%

71%

Sé

ro-r

éve

rsio

ns

Arrêts de traitement : n=9

ADN > 2 000 UI/ml malgré

Séronconversion : n=8

• Peu de données mais très rarement observée….

Perte de l’AgHBs : possible chez les AgHBe(-) ?

• 95 malades AgHBe(-) sous ETV (2 ans) (39 cirrhotiques)

• Arrêt du traitement

• Evaluation du risque de réactivation (1 an de suivi)

AgHBe(-) : peut-on arrêter ?

ADN < 5 log UI/ml ADN > 5 log UI/ml 0

25

50

%

29%

53%

Liaw et al, Hepatology 2013

• 28 malades AgHBe(-) contrôlés par analogues (45 mois)

• Arrêt du traitement

• Suivi entre 3,5 et 5,5 ans

Arrêt du traitement : rebond immunitaire ?

ADN indétectable Perte AgHBs 0

25

50

%

29%

10%

Petersen et al, EASL 2012

• AgHBe (+)

• F3F4 : pas d’arrêt

• < F3 et séronconversion Hbe : poursuite 1 an

• Puis arrêt

• Ou attente perte de l’AgHBs

• AgHBe(-)

• Pas d’arrêt

Recommandations EASL 2012

63

Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe

p<0,001

Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307

Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416

Résultats

Survie sans transplantation

p=0,009

Proportion de malades transplantés : significativement plus importante

dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0,04)

Résultats

Score de Child (baisse ≥ 3 points)

Mois Mois

Lamivudine

Lamivudine

Pour

cent

age c

umul

é

Pour

cent

age c

umul

é

Contrôle

Contrôle

Score Ishak de fibrose

1

2

3

4

5

6

0

n=57 virosupprimés

Mala

des

(n)

Initial S 48 Long terme*

10

20

30

40

50

60

0

* Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3–7 ans)

Entécavir et régression de la fibrose

65

Chang TT et al, Hepatology 2010; 52: 866-93

Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et amélioration de l’activité

inflammatoire

66

Score de Knodell

Initial Année 1 Année 5

n=348 virosupprimés

Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75

Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak≥ 5)

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

P < 0, 0 0 1

P < 0 . 0 0 1 ,

6

5

4

3

2

1

0

Score Ishak de fibrose

Initial Année 1 Année 5

Mala

des (

%)

28 %

7 %

67

n=348 virosupprimés

28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348)

7% après 5 ans de traitement (25/348)

Survival without complication in cirrhotics

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois

155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20

Decompensation

HCC n=17

Rate / year : 2,8%

100 %

86 %

Su

rviv

al (%

)

Patients à risque

60

Lampertico P, et al. AASLD 2013, Abstract 755

Impact of ETV on liver complications

Hosaka T, et al. Hepatology 2012 December 5

Réduction de l’incidence du CHC sous analogue

RR 0,37 (0,15-0,91), p=0,03

inci

dence

cum

ulé

e d

e C

HC

(%

)

Test de Log-rank test : p<0,001

Durée du traitement (ans)

0

10

20

30

7,2%

13,7%

3,7%

1,2% Entécavir

Contrôle

0 1 3 5 7 2 4 6

ETV

Contrôle

316

316

316

316

264

277

185

246

101

223

44

200

2

187

2

170

Patients à risque

Incidence du CHC chez les malades traités

par Ténofovir Incidence du CHC

0

1

2

3

4

5

% C

HC

0 48 96 144 192 240 288 336

Semaines

Non cirrhotiques

Cirrhotiques

Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma;

W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

Patients à

risque

Non cirrhotique 482 453 425 396 377 360 343 324*

Cirrhotique 152 146 137 132 126 120 115 109*

Nombre de CHC observés par rapport au nombre attendu calculé par le modèle REACH-B

0

10

15

20

25

30

No

mb

re c

um

ula

tif

de

CH

C

0 48 96 144 192 240 288 336 Semaines

5

Prévus REACH-B

Observés

SIR = 0,50*

(IC 95 % : 0,294-0,837)

1ère différence

significative

*Significatif pour un taux α de 0,05

SIR : Standardized Incidence Ratio

Le Ténofovir permet de réduire l’incidence du CHC, mais seulement après

plusieurs années de traitement

Réduction de l’incidence du CHC sous

Ténofovir

Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma;

W. Ray Kim1 and al, EASL 2013

71

Impact de la perte de l’AgHBs sous analogue

Kim et al, Gut 2013

5409 patients traités par LAM ou ETV : perte de l’AgHBs chez 105

Décroissance de l’AgHBs sous traitement

Reijnders et al, J Hepatol 2011

0

-2

-1

0 12 24 36 48 0 12 24 36 48

Semaines Semaines

De

lta

Ag

HB

s (

log

UI/

ml)

ETV (n=70) Peg-IFN (n=130)

AgHBe (+) AgHBe (-)

• Quand traiter ?








• Perspectives

*diminution en log10de la CV à partir des valeurs de l’inclusion

12 Période de traitement

Suivi

CV

AD

N-V

HB

mo

ye

nn

e (

log

10 c

/ml)

2

4

6

8

10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

-4.5*

-5.8*

-2.0

-7.2*

-2.6

-2.4

32 %

27 %

19 %

p = 0,023

p < 0,001

Taux de séroconversion AgHBe à la fin de la période de suivi

PEGASYS

n = 271 n = 271 n = 272

PEGASYS

+ LAM

LAM

Semaines d’étude

Résultats du Peg-IFNa2a : AgHBe(+)

Étude NEPTUNE

Liaw et al. Hepatology 2011

72

PEGASYS 180 µg Follow-up

0 48



0 48 24

N=140

N=136

N=136

N=136


26%

23%

36%

14%

0

10

20

30

40

90 µg/

24 weeks

HB

eA

g s

ero

co

nvers

ion

6 m

on

ths

po

st-

tre

atm

en

t (%

) 180 µg/

24 weeks 90 µg/

48 weeks 180 µg/

48 weeks

Pegasys chez les malades porteurs d’une

hépatite chronique B AgHBe positif

Dose et durée sont importantes

Moucari et al, J Hepatol 2009

RVS = Séroconversion HBe + ADN VHB indétectable 48 semaines après

l’arrêt du traitement

0

0

ans

Incid

ence c

um

ula

tive d

e

sé

roco

nve

rsio

n H

Bs

5 10 15 20

0,2

0,4

0,6

0,8

97 97 80 32 5 n

SVR (-)

SVR (+)

p < 0,0001

55%

18%

Evolution à long terme après séro-conversion HBe

Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al, Hepatol Int 2013

Patients AgHBe- traités par PEG IFN a-2a (± lamivudine)

Patients avec perte AgHBs

11/230

5 %

1

14/230

6 %

2

20/230

9 %

3

25/230

11 %

4

28/230

12 %

5

Suivi (années)

0

2

4

6

8

10

12

14

Patients avec perte AgHBs

(%)

AgHBe-

• ALT élevées: > 5N = 40% • ADN VHB bas: < 8 log = 50%

• Génotype A : 50%

• Génotype IL28B CC : 60% ?

Facteurs prédictifs de réponse

Population de malades n’ayant aucune chance de réponse

Impossible à identifier…..

ADN VHB S12

Séroconversion

HBe (S72)

n = 265

64%

49%

29%

21%

< 3 log

3 à 5 log

> 7 log

Fried et al., Hepatology 2008

5 à 7 log

Aide des cinétiques virales per-thérapeutiques

0

10

20

30

40

50

60

70

Normalisation ALAT HBV DNA

<20,000 cp/mL

HBV DNA

<400 cp/mL

Patients

(%

)

59% 59%

43% 42%

19% 17%

n=177 n=99 n=179 n=97 n=181 n=75

6 mois aprés la fin du traitement

12 mois aprés la fin du traitement

Résultats du Peg-IFNa2a : AgHBe(-)

PegIFN2a 48 semaines chez les malades AgHBe négatif

Réponse virologique à 5 ans

Marcellin et al Hepatol Int 2013

21%

17%

12%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

ADN VHB < 10 000 copies /ml = 2000 UI/ml

ADN VHB < 400 cp/mL

Perte AgHBs

62%

Facteurs prédictifs de réponse durable

• ALAT (OR=1,3 / 10 UI/ml)

• Difficulté d’identifier les bon candidats à l’IFN

Marcellin et al, Gastroenterology 2009

Synthèse

• Le Peg-IFN est très efficace mais chez un nombre limité de

malades (30% des Hbe(+) et 20% des Hbe(-)

• Les bon candidats sont difficiles à identifier, en particulier pour

les malades AgHBe(-)

• Le monitorage de la charge virale est insuffisant (stopping rule

mal validée, impossibilité d’identifier les rechuteurs)

• L’AgHBs parait être un outil prometteur

Prédiction précoce AgHBe(+) : IFNa2b

• N=221 AgHBe(+) traités par Peg-IFNa2b +/- LAM

• Réponse (perte AgHbe + ADN < 10000 cop S72) : 19%

Sonneveld et al, Hepatology 2010

AUROC S12 : 0,75, meilleur cut-off : diminution oui/non

D

elta A

gH

Bs (

Log U

I/m

l)

-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 24 52 78 (semaines)

Répondeurs

Non répondeurs

P<0.0001 pour <1500 UI/mL vs taux élevés

Taux d’AgHBs à S24 (UI/mL)

60

50

40

30

20

10

0 faible

(<1500)

moyen

(1500–20,000)

élevé

(>20,000)

54%

26%

15%

74/136 55/211 8/52


60

50

40

30

20

10

0 faible

(<1500)

moyen

(1500–20,000)

élevé

(>20,000)

57%

32%

16%

51/90 72/223 14/86

Piratvisuth et al. APASL 2010

Prédiction précoce AgHBe(+)

n=220 AgHBe(+) : essai pivot peg-IFNa2a +/- LAM

Séroconversion HBe 6 mois post arrêt de traitement (%)

Prédiction précoce AgHBe(+) : réponse long terme

Réponse Perte AgHBs

VPP VPN VPP VPN

Diminution S12

Oui 31% - 15% -

Non - 95% - 100%

Diminution S24

Oui 28% - 15% -

Non - 91% - 100%

Sonneveld et al, Hepatology 2010

60

50

40

30

20

10

0

57%

35%

0%

26/46 18/52

60

50

40

30

20

10

0

58%

42%

0%

18/31 26/62

Gane et al. EASL 2011

0/16 0/21

Prédiction précoce AgHBe(+) : étude Neptune

faible

(<1500)

moyen

(1500–20,000)

élevé

(>20,000)


faible

(<1500)

moyen

(1500–20,000)

élevé

(>20,000)


Séroconversion HBe 6 mois post arrêt de traitement (%)

ADN VHB

≤10,000

copies/mL

1an

post-

traitement

(%)

Décroissance AgHBs J0-S12

≥10% <10%

P=0.0005

25/53 0

10

47% 50

30

16% 20

40

Semaine 12

P=0.0078

29/67 0

10

43% 50

30

7/53

13% 20

40

≥10% <10%

Semaine 24

Marcellin et al. APASL 2010

Prédiction précoce AgHBe(-)

n=120 AgHBe(-) : essai pivot peg-IFNa2a +/- LAM

Décroissance AgHBs J0-S24

11/67

ADN VHB

≤10,000

copies/mL

1an

post-

traitement

(%)

Prédiction précoce AgHBe(-)

• N=107 AgHBe(-) traités par Peg-IFNa2a +/- ribavirine

• Réponse (ADN VHB < 10000 cop+ ALAT < N S72) : 22%

Rijckborst et al, H Hepatol 2012

AgHBs ADN VHB

Valeur prédictive AgHBs S12/S24 insuffisante (AUROC S12 = 0,69)

0 4 8 12 24 36 48 60 72 0 4 8 12 24 36 48 60 72

-2

-1

0

-6

-

5

-4

-

3

-

2

-

1

0

Répondeurs Non Répondeurs

Prédiction précoce AgHBe(-) : algorithme

Diminution Non (53%) Oui (47%)

AgHBs

Diminution < 2 log (20%) > 2 log (33%) < 2 log (20%) > 2 log (27%)

ADN VHB

Chance de SVR 0% 24% 25% 39%

Rijckborst et al, Hepatology 2010

102 patients


• Règle d’arrêt à S12 :

• AgHBe + : Ag HBs > 20 000 UI/ml ou absence diminution

• AgHBe- : Absence de diminution AgHBs + delta ADN < 2 log

HÉPATITE C

Virus de l’Hépatite C

5’ 3’ C E1 E2-NS NS2 NS3 NS4 NS5A B

Capside Polymérase Hélicase Protéase Enveloppe

•Identifié en 1989 •ARN simple brin, virus enveloppé •Grande variabilité génétique :

Genotype : 1,2,3,4,5,6

Sous types, quasi espèces…

En France

•Ac anti VHC 0,84% (Sud est = 1%)

•Portage chronique du virus : 0,53% population générale – 65% soit 232 196 personnes

•Précarité : CMUc 2,49%vs 0,74%

•Nouvelles contaminations par usage de drogue : 2700 à

4400/ an

•2600 décès/an (cirrhose cancer du foie)

Inflammation Fibrose Cirrhose

IL1 TNF a TGF b

Cellules

stellaires

IFN g

IL2

Lymphocytes

Macrophages

Physiopathologie

Régénération

Hépatite

Aiguë

Guérison

Hépatite

Chronique Cirrhose

Carcinome

Hépato-

cellulaire

70%

30%

20%

10 à 50 ans

Histoire naturelle de l’hépatite C

Asselah T et al. Liver International 2009

Inhibiteurs de protéase NS3A4

Inhibiteurs d’hélicase NS3 Cyclophiline B

Inhibiteurs de relargage

Inhibiteurs d’entrée

Inhibiteurs de polymérase

NS5B

Inhibiteurs de NS5A

Inhibiteurs d’assemblage

Les cibles potentielles des agents antiviraux

Sofosbuvir

Paritaprevir

Simeprevir

Daclatasvir/ledipasvir

Antiviraux directs

Velpatasvir

GS 9857

Instauration des RCP hépatites virales

dans centre labellisés a partir de Janvier 2015

Sofosbuvir/ledipasvir : 12 ou 24 semaines, avec ou

sans ribavirine dans la cirrhose virale C de G1 ?

• TRIO : réseau US public/privé académique/non académique

• 476 malades, âge moyen : 60 ans, hommes : 69 %, G1a : 67 %, G1b : 27 %, 432 prétraités

Curry MP, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1108, actualisé

12 semaines avec ribavirine, et 24 semaines sans ribavirine sont les options raisonnables. La vraie vie confirme

Taux de RVS 12 %

84

96 92 92

98

0

20

40

60

80

100

SOF/LDV 12 sem.

SOF/LDV + RBV 12 sem.

SOF/LDV 24 sem.


303/329

25 /26

112

/121

TRIO

Littérature

109/

118

196/204 130/133 58/

58

96 100

G1 naïfs sans cirrhose : 8 ou 12 semaines

de sofosbuvir/ledipasvir dans la vraie vie

Backus LI, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 93 ; Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 94 ; Curry MP, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1046, actualisés

La durée du traitement par sofosbuvir/ledipasvir des malades naïfs non cirrhotiques infectés par un virus de G1 peut être réduite à 8 semaines sans aucune perte d’efficacité, avec des RVS12 proches de 100 %

%

93 97 96 95

0

20

40

60

80

100

Vétérans (Abs. 93) TARGET (Abs. 94) TRIO (Abs. 1108)

8 semaines

12 semaines

97 96

938 1 014

778 808

150 154

607 627

251 263

604 632

RVS12

114

Sofosbuvir/ledipasvir 8 semaines VHC G1 ou G4 avec ou

sans co-infection VIH • Cohorte allemande (8 sites), début en février 2014

• 147 malades de G1 (144) ou G4 (3) traités par SOF/LDV 8 semaines

• 5 cirrhoses probables (élasticité > 12,5 kPa), 13 virémies fortes, 28 co-infectés VIH

(CD4+ : 346-683/µl)

Christensen S, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 1081, actualisé

Efficacité et tolérance excellentes, y compris dans une petite population de malades co-infectés VIH/VHC

Taux de RVR12 Taux de RVR4

• Critères : absence de cirrhose et virémie < 6 M UI/ml

0

20

40

60

80

100

Global VIH+ F4 G4 PréTrT CV élevée

104 105

14 14

4 4

1 1

16 16

10 10

99 100 100 100 100 100 %

0

20

40

60

80

100

Global VIH+ F4 PréTrT CV élevée

69 70

7 7

3 3

12 12

9 9

98 100 100 100 100 %

Traitement de l’hépatite chronique C par l’association

sofosbuvir + simeprevir dans la cohorte HEPATHER

• Cohorte prospective HEPATHER : 12 131 malades, dont 576 traités par SOF/SIM et 552 de

génotype 1 ou 4 analysables. Cirrhose 56 %

ANRS/AFEF HEPATHER CO22, France, AASLD 2015, Abs. 1073, actualisé

SOF + SIM a une bonne efficacité (80-90 %) et un bon profil de tolérance dans une population de malades sévères

• Les différences entre 12 et 24 semaines de traitement d’une part, et avec et sans ribavirine d’autre part ne sont pas significatives

• Seul le TP < 70 % est prédicteur indépendant de RVS12 en analyse multivariée • Des effets indésirables de grade > 2 ont été observés chez 51/551 (10 %) des malades avec 5 décès

81

50

55

60

65

70

75

80

85

G1a G1b

90

95

100 100

80

100

94 92

85

100 100

85 84

91 88

95

85

80

94 93

86

Tous G1 G4 Tous patients

SOF + SIM 12 sem.

SOF + SIM 24 sem.

SOF + SIM + RBV 12 sem.

SOF + SIM + RBV 24 sem.

92 113

11 11

12 15

6 6

183 212

25 27

15 16

4 5

289 340

37 39

29 33

10 11

73 87

11 13

9 9

7 7

362 427

48 52

38 42

17 18

3D + RBV

3D + RBV Placebo

En ouvert

SAPPHIRE I Génotype 1 Non cirrhotiques Naïfs

Feld JJ et al. N Engl J Med 2014;370:1594-603.

3D + RBV

3D + placebo

3D + RBV

3D + placebo

PEARL IV Génotype 1a Non cirrhotiques Naïfs Ferenci P et al. N Engl J Med 2014;370:1983-92.

PEARL III Génotype 1b Non cirrhotiques Naïfs Ferenci P et al. N Engl J Med 2014;370:1983-92.

S0 S12 S24

3D + RBV

3D + RBV Placebo

En ouvert

SAPPHIRE II Génotype 1 Non cirrhotiques Prétraités Zeuzem S et al. N Engl J Med 2014;370:1604-14.

(n = 473)

(n = 158)

(n = 297)

(n = 97)

(n = 100)

(n = 205)

(n = 210)

(n = 209)

Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir

Patients : 1 874 traités / 2 129 inclus

•

RV

S1

2 (

%)

n N

455 473

307 322

148 151

• Feld JJ, et al. New Eng J Med 2014

RV

S1

2 (

%)

n N

286 297

166 173

119 123

• Zeuzem S, et al. New Eng J Med 2014

Saphire 1

Naïfs

Saphire 2

Pré-traités

Phase III Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir

F3 (11% de la population) : RVS12 = 93%

3D + RBV 12 semaines

SV

R12 (

%)

97

100

185

205

209

210

207

209

3D + RBV 3D + RBV 3D 3D

p=0.038

63 % 21 % 16 %

64 % 17 % 19 %

F0-F1: F2: F3:

71 % 18 % 11 %

68 % 22 % 10 %

Paritaprevir/r/ombitasvir QD + dasabuvir BD

G1a G1b

Ferenci P et al. N Engl J Med 2014;370:1983-92.

F0-F1: F2: F3:

Phase III : PEARL III et IV : 12 semaines ± RBV

Malades naïfs

• Malades en échec de génotype 1b

• Fibrose F3: 15%, répondeurs nuls: 35%, répondeurs partiels:

28%

• ABT-450/r/ombitasvir = 150/100/25 mg QD co-formulated; dasabuvir = 250 mg BID; RBV = 1000–1200 mg weight-based BID.

• Andreone et al, Gastroenterology 2014

VR

S12 (

%)

n N

91 91

85 88

Phase III : PEARL II: 12 semaines ± RBV

Effets indésirables survenus en cours de traitement (différence en %)

Incidence plus élevée sans RBV Incidence plus élevée sous RBV

PEARL-III

Effets indésirables graves

Fatigue

Céphalées

Nausée

Prurit

Insomnie

Toux

Anémie < 10g/L

Asthénie

Ferenci P, et al. EASL 2014. Abstract 1299]

Phase III Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir

Tolérance

• Patients G1 (n > 2 000) issus des essais de phase III traités par 3D ± RBV*

• Facteurs prédictifs : G1a, poids > 75 Kg, origine hispanique, ARN VHC > 800 000 UI/ml et IL28B

T/T

EASL 2015 - D’après Reau N et al., abstr. P0781, actualisé

101/

102

431/

436

721/

743

796/

626

106/

123

9/

11

RVS12 selon le nombre de prédicteurs

*Études SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, TURQUOISE-II, PEARL-II, PEARL-III, PEARL-IV.

Prédicteurs de réponse au traitement et 3D

RVS 12 selon le génotype

0

20

40

60

80

100 99

618 624

Total

RV

S12

(%

)

206 210

98

1a

117 118

99

1b

104 104

100

2

116 116

100

4

41 41

100

6

Génotypes

34 35

5

97

1 rechute

2 perdus de vue

1 retrait consentement

1 rechute 1 décès

Astral 1: sofosbuvir + velpatasvir

Feld JJ, New Eng J Med 2015

0

20

40

60

80

100 99

618 624

Total

RV

S12

(%

)

496 501

Non

120 121

99

Oui

200 201

Naïfs

1 rechute

1 décès


2 perdus de vue

1 rechute

Prétraités

1 rechute

99

1 rechute

1 décès


2 perdus de vue

Cirrhose Traitement

418 423

99 99

RVS12 selon les caractéristiques des patients

Astral 1: sofosbuvir + velpatasvir

Feld JJ, New Eng J Med 2015

Sofosbuvir + ribavirine chez les patients G2

(Etude Target)

Welzel TM, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 1057, actualisé

RVS 12 27 (77 %) 37 (82 %) 150 (92 %) 44 (85 %)

Rechuteurs 5 (14 %) 2 (4 %) 6 (4 %) 6 (12 %)

Echappeurs 1 (3 %) 1 (2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

Non répondeurs 0 (0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2 %)

RVS12*

0

20

40

60

80

100

Naïfs Cirrhose

RV

S12

Prétraités Cirrhose

Naïfs Pas de cirrhose

Prétraités Pas de cirrhose

* Les résultats 12 et 16 semaines ont été poolés

ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients

G3 avec des lésions de fibrose sévère (1) Phase IIIb, étude randomisée ouverte

Leroy V, Grenoble, AASLD 2015, Abs. LB3, actualisé

Semaines

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

DCV + SOF + RBV 12 sem.

Suivi 24 sem.

DCV + SOF + RBV 16 sem.

Suivi 24 sem.

1:1 randomisation (n = 50)

DCV 60 mg/j SOF 400 mg/j RBV (1 200 ou 1 000 mg/j)

Stratifiée selon le stade F3 ou F4

ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les

patients G3 avec des lésions de fibrose sévère (2)

RVS : tous patients

Échappements 0 0 0

Rechutes 4 2 2

Valeurs observées

Échappements 0 0 0

Rechutes 4 2 2

Décès 1 1 0

ITT


90

0

20

40

60

80

100

45 50

12 sem.

88

21 24

16 sem.

92

24 26

Tous

AR

N V

HC

< L

LOQ

(%

)

92

0

20

40

60

80

100

45 49

12 sem.

91

21 23

16 sem.

92

24 26

Tous A

RN

VH

C <

LLO

Q (

%)

128

ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les

patients G3 avec des lésions de fibrose sévère (3)


Échappements 0 0 0

Rechutes 4 2 2

Décès 1 1 0

ITT RVS12 : patients avec cirrhose

Valeurs observées

Échappements 0 0 0

Rechutes 4 2 2

Tous

86

0

20

40

60

80

100

31 36

12 sem.

83

15 18

16 sem.

89

16 18

AR

N V

HC

< L

LOQ

(%

)

Tous

89

0

20

40

60

80

100

31 35

12 sem.

88

15 17

16 sem.

89

16 18

AR

N V

HC

< L

LOQ

(%

)

129

ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients

G3 avec des lésions de fibrose sévère (4)


Tous patients RVS12 selon la réponse initiale au traitement

Patients cirrhotiques prétraités

Tous

87

0

20

40

60

80

100

26 30

12 sem.

88

14 16

16 sem.

86

12 14

AR

N V

HC

< L

LOQ

(%

)

Naïfs

92

0

20

40

60

80

100

12 13

Prétraités

89

33 37

AR

N V

HC

< L

LOQ

(%

)

130

Sofosbuvir + daclatasvir G3 dans l’ATU de cohorte :

la RBV n’est pas nécessaire si l’ on traite 24

semaines (1) • ATU patients G3 : 561 patients ; 468 au moins une visite, 284 patients

avec RVS12 disponible

Hézode C , Créteil, AASLD 2015, Abs. 206, actualisé

78 % des patients traités 24 semaines, 20 % traités avec ribavirine

58,9 % (n = 166)

18,8 % (n = 53)

DCV + SOF + RBV 24 semaines

Total (n = 282)

• Caractéristiques des patients


79 % des patients traités étaient cirrhotiques, 73 % en échec de traitement

58.9%

(n=166)

Paramètres

DCV + SOF ±

RBV

12 sem.

(n = 63)

DCV + SOF

24 sem.

(n = 166)

DCV + SOF +

RBV

24 sem.

(n = 53)

Tous

(n = 284)

Age, médiane (intervalle) [ans] 53,4 (39-78) 55,0 (27-79) 53,2 (40-72) 54,1 (27-79)

Homme, n (%) 43 (68,3) 123 (75,0) 40 (80,0) 208 (74,6)

ARN VHC, médiane (range) log10 UI/ml 5,99 (2,40-7,83) 6,00 (3,03-7,40) 5,60 (1,60-7,25) 5,94 (1,60-7,83)

Fibrose avancée (F3), n (%) 19 (30,2) 21 (12,7) 2 (3,8) 42 (14,8)

Cirrhose, n (%) 37 (58,7) 135 (82,3) 48 (90,6) 222 (78,7)

Child-Pugh A / B / C, n (%) 30 (83,3) /

3 (8,3) / 3 (8,3)

98 (85,2) /

15 (13,0) / 2 (1,7)

33 (76,7) /

9 (20,9) / 1 (2,3)

162 (82,7) /

28 (14,3) / 6 (3,1)

Plaquettes < 100 ×109/l, n (%) 18 (32,1) 55 (35,0) 27 (55,1) 102 (38,6)

Albumine ˂ 35 g/l, n(%) 19 (31,7) 39 (26,5) 14 (28,6) 74 (28,7)

Transplanté hépatique, n (%) 3 (4,8) 16 (9,6) 5 (9,4) 24 (8,5)

Prétransplantation hépatique ou rénale, n (%) 4 (6,3) 16 (9,6) 5 (9,4) 25 (8,8)

En échec de traitement, n (%) 38 (60,3) 125 (76,2) 40 (75,5) 205 (72,7)

Co-infection VIH / VHB, n (%) 7 (11,3) / 0 31 (18,7) / 5 (3,0) 3 (5,7) / 2 (3,7) 41 (14,4) / 7 (2,5)

Sofosbuvir + daclatasvir G3 dans l’ATU de cohorte : la

RBV n’est pas nécessaire si l’ on traite 24 semaines (3)

Hézode C, Créteil, AASLD 2015, Abs. 206, actualisé

RVS12 globale : 87 % pour SOF + DCV et 83 % pour SOF + DCV + RBV RVS12 globale : 83 % pour 12 semaines et 87 % pour 24 semaines

47 58

147 166

5 5

43 53

81,0

100

88,6 81,1

Rechutes : 6

Echappements : 2

Décès : 2

Arrêt EIG : 1

Rechutes : 9

Echappements : 7

Décès : 3

Rechutes : 7

Echappements : 3

AR

N V

HC

< L

IQTD

/TN

D

DCV + SOF DCV + SOF + RBV

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

12 semaines 24 semaines

RVS12 globale

(4)


RVS12 globale : 97 % (58/60) RVS12 globale : 98 % pour SOF + DCV et 83 % pour SOF + DCV + RBV RVS12 globale : 96 % pour 12 semaines et 97 % pour 24 semaines


24 25

29 29

1 1

4 5

96 100 100

80

AR

N V

HC

<LI

QTD

/TN

D

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


RVS12 chez les non cirrhotiques (70 % F3)

(5)


RVS12 globale : 82 % (182/222) RVS12 globale : 83 % pour SOF + DCV et 83 % pour SOF + DCV + RBV RVS12 globale : 73 % pour 12 semaines et 85 % pour 24 semaines

23 33

116 135

4 4

39 48

69,7

100

85,9 81,3

AR

N V

HC

<

LIQ

TD

/TN

D

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100



RVS12 chez cirrhotiques

135

(6)


RVS12 CP-A : 87 % RVS12 CP-B : 67 % RVS12 CP-C : 50 %

CP-A CP-B ou C

24 30

2 6

80

33,3 AR

N V

HC

< L

IQTD

/TN

D

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

12 sem. DCV + SOF ± RBV

24 sem. DCV + SOF + RBV

90 100

12 17

90

70,6

28 33

7 10

84,8

70

24 sem. DCV + SOF

RVS12 selon le score de Child Pugh

136

Sofosbuvir + daclatasvir : la vraie vie

chez les cirrhotiques décompensés G3

Welzel TM, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 37, actualisés

La durée et l’intérêt de la ribavirine sont encore imprécis dans cette population

RVS 12 chez les patients CP-B ou C

Hézode C, Créteil, AASLD 2015, Abs. 206 ; Foster G, Royaume Uni, EASL 2015, Abs. O002 ;

70

12 semaines

71

60

80

ATU France Royaume-Uni CUP

SOF + DCV 12 sem.

SOF + DCV + RBV 12 sem.

80 114

5 7

33 33

0

20

40

2 6

%

70

24 semaines

78 71

87

0

40

60

80

100

ECUP ATU France

SOF + DCV 24 sem.

SOF + DCV + RBV 24 sem. %

14 16

18 23

20 12 17

7 10

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + ribavirine

chez les patients de G4 avec cirrhose

• Etude AGATE-I (internationale) et AGATE-II (Egypte) : phase IIIb

Asselah T, Clichy, AASLD 2015, Abs. 714 actualisé

Excellente efficacité : une durée de 12 semaines est suffisante chez les patients avec une cirrhose compensée

Esmat G, Egypte, AASLD 2015, Abs. 708, actualisé

RVS AGATE-I RVS AGATE-II

Bras B 24 semaines

1/29

97 96 100 100

57/59 52/54 61/61 49/49

%

Bras A 12 semaines

Bras B 16 semaines

1/54 0/52

0/49 0/49

Echappements : Rechute :

RVS 4 RVS 12

97 97 97

Bras A 12 semaines

1/32 0/31

30/31 30/31 28/29

Echappements : Rechute :

SOF/LDV + RBV chez les patients rechuteurs

après SOF + SIM

• 34 patients rechuteurs après SOF + SIM

Pungpapong S, Etats Unis, AASLD 2015, Abs. 1038, actualisé

SOF/LDV est efficace chez les patients rechuteurs après SOF + SIM

Caractéristiques

Age moyen (écart) 59 (49-76) ans

Homme 28/34 = 82 %

Non-blanc 5/34 = 15 %

G1a 24/34 = 71 %

IL28B CT ou TT 21/24 = 88 %

Metavir F3-F4 27/34 = 79 %

CTP classe A 12/23 = 52 %

CTP classe B 10/23 = 44 %

CTP classe C 1/23 = 4 %

MELD moyen (écart) 11 (6-16)

Post TH 10/34 = 29 %

Délai moyen après SMV + SOF (écart)

23 (7-56) sem.

RVS12

%

0

20

40

60

80

100

Tous

96

25 26

100


5 5

67

SOF/LDV 12 sem.

2 3

100

SOF/LDV+RBV 24 sem.

11 11

100

SOF/LDV 24 sem.

7 7

139

SOF + SIM 12 semaines chez les patients rechuteurs

après une association avec un inhibiteur NS5A (1)

• Etude pilote : 13 patients en échec DCV + PR et 3 en

échec DCV/ASV/PR


SOF + SIM est efficace chez les patients rechuteurs après un traitement avec un inhibiteur de NS5A

SMV/SOF 12 sem. (n = 16)

Age moyen, ans (range) 54 (43-73)

Homme, n (%) 13 (81)

G1a, n (%) 11 (69)

G1b, n (%) 3 (23)

G4, n (%) 2 (13)

ARN VHC médiane, 106 UI/ml 1,38

ARN VHC > 800 000 IU/ml, n (%) 14 (88)

Fibrose sévère (FS 9,6 – 12,5 kPa), n (%) 7 (44)

Cirrhose (FS > 12,5 kPa), n (%) 9 (56)

Délai médian entre 2 traitements 32 (16-53)

RAV NS5A 13 (81)

RAV NS3 8 (57)

Efficacité selon le stade de fibrose

Pat

ien

ts a

chie

vin

g SV

R1

2 (

%)

87

0

20

40

60

80

100

Pas de cirrhose

100

75

Cirrhose 0

20

40

60

80

100

Total

13 15

7 7

6 8

SOF + SIM 12 semaines chez les patients rechuteurs

après une association avec un inhibiteur NS5A (2)

• Etude pilote : 13 patients en échec DCV + PR et 3 en échec DCV/ASV/PR


SOF + SIM est efficace chez les patients rechuteurs après un traitement avec un inhibiteur de NS5A

Efficacité selon la réponse sous traitement

4

0

3

4

RVS12 : 9/9

7

Réponse rapide

(n = 10) 63 %

Réponse précoce

(n = 1) 6 %

Réponse tardive

(n = 5) 31 %

8 EOT RVS4 0

1

2

5

RVS12 : 1/1 RVS12 : 3/5

ARN VHC < 12 UI/ml détecté ou non

4

0

3

4

7

8 EOT RVS4 0

1

2

5

ARN VHC < 12 UI/ml détecté ou non

4

0

3

4

7

8 EOT RVS4 0

1

2

5

< 12 UI/ml not détecté : n = 0 ou < 12 UI/ml détecté : n = 5 ou > 12 UI/ml non détecté : n = 0

G1a

80

G1b 0

20

40

60

80

100 100 100

G4

8 10

3 3

2 2

Sofosbuvir + daclatasvir + siméprevir

chez les patients cirrhotiques : étude IMPACT • Patients cirrhotiques G1 (39) ou 4 (1) avec cirrhose CP-A (19) ou CP-B (21)

• 12 semaines de traitement

Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 39, actualisé

Cette triple association est efficace chez les patients cirrhotiques mais l’exposition aux inhibiteurs de protéase pourrait être problématique

• L’exposition au siméprevir (ASC) est 2,2 fois supérieure chez les patients CP-B vs CP-A • La tolérance au traitement a été bonne avec 8 % de photosensibilité et prurit • 23 % des patients ont présenté une hyper bilirubinémie de grade 3 ou 4

(34 % chez CP-B)

0

20

40

60

80

100

S2 S4 EOT RVS4 RVS12

Pat

ien

ts (

%)

ave

c A

RN

VH

C <

15

IU

/ml

(+ IC

95

%)

17 19

18 18

19 19

19 19

19 19

11 21

19 21

21 21

21 21

21 21

89 100 100 100 100

52

90 100 100 100

CP A CP B

SMV + SOF + DCV

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8 < 10

> 10 - < 15

> 15

Mo

dif

icat

ion

du

sco

re d

e M

ELD

Score de MELD (n = 40) •Diminution (n = 20) •Stabilité (n = 13) •Augmentation (n = 7)

Score de MELD initial

Etude SLAM C : sofosbuvir/ledipasvir versus sofosbuvir

+ siméprévir chez des patients ayant une hépatite aiguë

C • 29 patients usagers de drogue en post-cure ayant une hépatite aiguë C

(ATCD de sérologie C négative) • Groupe A : n = 14, SOF/LDV 1 cp/j pendant 4 semaines

• Groupe B : n = 15, SOF + SMV 1 cp/J pendant 8 semaines

Basu P, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1074, actualisé

1 injecteur de drogue et 1 perdu de vue dans le groupe B

0

20

40

60

80

100

14

14 SOF/LDV

4 sem.

100

SOF + SMV 8 sem.

13

13

100

RV

S12

pe

r p

roto

cole

%

Cas rares d’arythmies cardiaques chez des patients

traités par AVD

* Aucun cas observé entre janvier et octobre 2015 ** L’interrogation des pacemakers à distance de la fin du traitement par AVD a montré un déclenchement plus fréquent pendant le traitement qu’après la fin du traitement

Fontaine H, Paris, AASLD 2015, Abs. 1194, actualisé

415 patients traités par AVD en 2014*

5 (1,2 %) cas d’arythmie

3 patients avec anomalies de conduction sévères (2 formes syncopales)

3 patients avec pose de pacemaker en urgence**

4

Cas rares d’arythmies cardiaques

chez des patients traités par AVD (2) Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5

AVD SOF + DCV SOF + DCV

+ RBV SOF + SMV puis SOF

+ RBV* SOF + DCV SOF + DCV

Amiodarone Non Non Oui Non Non

Diagnostic cardiologique

Dysfonction sinusale

avec échappement

jonctionnel FC = 30/mn

Tachycardie jonctionnelle FC = 172/mn

Dysfonction sinusale FC = 30 /mn syncopale

Récidive à la réintroduction

BAV 1 avec BAV3

paroxystique syncopal

Flutter auriculaire

Délai d’apparition

J10 J14 J1 puis J6 J6 J5

Pace-maker Oui (J4) Non Oui (J6 de la

récidive) Oui (J1) Non

Evolution virologique

RVS12 RVS12 RVS12 RVS12 Échec

* Réintroduction du traitement par AVD

35

Fontaine H, Paris, AASLD 2015, Abs. 1194, actualisé

Facteurs de progression de la fibrose

- Virus => indication

de traitement

antiviral

- Age

- Sexe masculin

- Coinfection VIH ou

VHB

- Insulinorésistance

- Alcool

- Tabac

- Cannabis

Fartoux et al, Hepatology. 2005 Jan;41(1):82-7

•F0F1 initial (n=135),

•Intervalle médian entre les deux biopsie : 62 mois±28 mois (18-158)

Stéatose : seul facteur de progression (OR=4,8; P=0,02)

Probabilité cumulée de progression de la fibrose (F3F4)

Mois

Probabilité de

progression entre

biopsies hépatiques

appariées

Rôle de la stéatose

Recommandations AFEF en 2012

• Le traitement doit être rapidement débuté chez les malades ayant une fibrose F3 ou F4

• Le traitement est indiqué chez les malades ayant une fibrose F2

• Le traitement doit être envisagé au cas par cas chez les malades ayant une fibrose F0F1, en tenant compte :

• Des facteurs de progression de la fibrose

• Des symptômes

• De la motivation du patient

Leroy V, et al, Liver international. 2012 Nov;32(10):1477-92.

• Score de fibrose F3F4

• Risque de progression vers F3 à court terme

• Score de fibrose difficile à évaluer

• Facteurs de progression (Age > 40 ans, ALAT, stéatose, VIH)

• F2 « Sévère »

• Antécédent de rechute à la bithérapie

• Manifestations extrahépatiques

• Comorbidités

• …etc

• Coinfection VIH quelque soit le stade

• En l’absence de traitement

• Réévaluation au minimum annuelle de la fibrose

Indication du traitement en pratique

HEPATITE DELTA

Hépatite delta

• Virus défectif nécessitant infection par le VHB

• Découverte : Rizzetto 1977

• Biopsie hépatique cohorte patient italiens

• Mise en évidence nouvel antigène intranucléaire

• Co-infection : transmission simultanée virus B et virus D :

• 3 % de formes chroniques

• Ac anti-Delta

• IgM anti-HBc

• Surinfection : transmission du VHD chez sujet déjà infecté par le VHB :

• 90-95 % forme chronique

• Absence IgM anti HBc

• évolution plus rapide vers la cirrhose

Rizzetto Gut 1977; 18 : 997-1003

Epidémiologie

• 5% des porteurs chroniques du VHB (460 millions)

• 20 millions de personnes infectées par le VHD • Hétérogénéités géographiques (%AgHBs+) :

• Italie du sud 23% • Grèce 27% • Taiwan 15% • Espagne 10% • USA 5% • Alaska 1-3%

• Diminution actuelle du nombre de cas = vaccination VHB

Taylor JM; Virology 344 (2006) 71-76

Traitement

• Prévention : vaccination contre le virus B

• Traitement hépatite chronique Delta :

• Interféron : 9 M 3 fois / sem pendant 1 an

• 36 % de réponse complète

• Farci : • 36 patients (9 MUI / 3MUI / O)

• Perte IgM anti delta (9,5 ans +/- 2,4 post tt)

• Perte Ag HBs : 2 patients (9MUI)

• Inefficacité : Lamivudine, Ribavirine (efficacité in vitro)

• Pistes : inhibition entrée dans l’hépatocyte • caractérisation site ligation/entrée hépatocytaire: Région pré S1 , L protein

Farci et al.; Gastroenterology 2004;126 : 1740-1749

Lau et al.; hepatology 1999; 30 : 546-9

Engelke;Hepatology avril 2006; 43 :750-760

HÉPATITE E

Hépatite E et traitement

• Eviter traitements hépatotoxiques : paracetamol +++

• Indication traitement :

• Forme grave

• Immunodéprimé : seul population décrite porteur

chronique (transplantés rénaux++)

Hépatite aigue E au cours de la cirrhose

décompensée

• 294 patients hospitalisés pour

décompensation de cirrhose

• Child Pugh C10

• Prévalence Ig G VHE 45,9 %

• Prévalence hépatite aigue E

6,49%(19/294)

• 9 patients avait PCR VHE positive

• 6/9 traités par ribavirine :

• Traitement jusqu’à négativation virémie

(6-40 jours)

• 3 décès

• Bonne tolérance

CA-04 Blasco-Perrin et al.

À 1 mois

84,2% vs

85%

P = NS

À 1 an

47% vs 44,8%

p = NS

HÉPATITE A

Hépatite A : Épidémiologie

• Anti-HAV :

• 20 ans : 11.5%

• 50 ans : 50-60%

• Transmission : oro-fecale

• Aliments/eaux souillés

• Dépend du niveau d’hygiène

• Hygiène des mains++

• France : voyages en zone d’endémie

• Formes graves chez les sujets âgés

50

30,4

21,3516,3

11,5

0

10

20

30

40

50

60

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

Diagnostic et clinique

• Diagnostic Ac anti-HAV IgM (3 mois)

• Elimination du virus dans les selles

• Clinique : • Hépatite A :

• la plus symptomatique des hépatites :

• Phase pré ictérique : asthénie, céphalée, anorexie, nausée, douleurs abdominales, Fievre, Sd pseudo-grippal(arthralgies++), urticaire+

• Ictère : maximum en 5 a 10 jours(durée 2 a 6 semaines)

• Hépatite fulminante: 1°/°°

Prévention

• HAVRIX (SKB): 1440 µg ou VAQTA (Merck)

• 1 injection

• Rappel : 6-12 mois puis 10 ans (?)

• Forme enfant 770µg

• TWINRIX : 770 µg + ENGERIX 20 µg

• Indications : Voyageurs, Militaires, Chaîne alimentaire, Garderie

prise en charge des hépatites virales en 2016

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