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Prise en charge d'un
Patient AgHbs Positif
Pr. Saadi BerkaneService Gastroentérologie, CHU Mustapha
ASSOCIATION DES GASTROENTEROLOGUES LIBERAUX DE L’ALGEROISAGELA
7e SEMINAIRE DE FORMATION CONTINUE EN PATHOLOGIE DIGESTIVEHILTON, ALGER- 07/08 OCTOBRE 2016
Données anamnestiques
D. Noureddine, Homme de 34ans
Employé Ville d’Alger
AgHbs + (Don de sang) le 20 05 2001
ALAT normales (1seul dosage)
Echographies abdominales Normales
Que faites-vous ?
Antécédents:S. dentaires, portage familial du VHB,cirrhose, CHC familial, alcool et co morbidités (-)
Examen physique normal, 69kg / 175cm / BMI 23,3 Kg/m2
FNS, Bilan hépatique Normal (ALT Nles), EPP Nle
AgHBs (+) AgHBe (+) IgM anti-HBc (-) AcHbe (-) DNA VHB : > 38 000000 UI / mL / 7,5 Log (Cobas Amplicor)
VHC, VIH, VHD (-)
α-fetoprotéine normale
Doppler hépatique normal
Dépistage familial
Données Anamnestiques
H. de 34ans, AgHbs +, AgHbe + ALAT normales (2 dosages)
Echographies abdominales Normales
- Je fais une PBF ?- Suivi ? Comment ?- Je ne sais pas !
En résumé
Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle
Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006
VHBDNA
ALT
AgHBe
Anti-HBe
Taux normal
Limite de
détection
P. Immunotolérance P. séroclairance Phase. inactive P. Réactivation Hbe -
HCB AgHBe positif
Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle
Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006
VHBDNA
ALT
HBeAg
Anti-HBe
Taux normal
Limite de
détection
P. Immunotolérance P. séroclairance Phase. inactive P. Réactivation Hbe -
2012
2015
Evolution 1
Homme, 34ans, DNA VHB > 38MUI/mL
PBF faite en 2001 : A1 F1 (Metavir)
-Vous traitez ?
-Suivi ?
-Je ne sais pas !
VHB:une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (1)
Etude randomisée comparant ténofovir (TDF) versus TDF+ emtricitabine(FTC) pendant 192 semaines chez des patients VHB+ immunotolérants(ADN ≥ 1,7x 107 UI/ml et ALAT normales)
53/64 malades du bras TDF et 54/62 malades du bras TDF/FTC ont été traitéspendant 192 semaines
Patients avec ADN VHBélevé et ALAT normales(n = 126)
TDF 300 mg/placebo(n = 64)
TDF 300 mg/FTC 200 mg(n = 62)
1:1 Randomisation
Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé
TDF(n = 64)
TDF/FTC(n = 62) p
n/N (%) n/N (%)Objectif principalADN VHB < 69 UI/ml 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016Objectifs secondairesPerte AgHBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244Perte AgHBs 0 0Séroconversion HBs 0 0
Cette étude ne permet pas de conclure sur l’intérêt et l’inocuitédu traitement chez l’immunotolérant
VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (4)
Réponse virologique et sérologique
Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé
Evolution 2 Mai 2001 à Décembre 2007: ALAT / 3mois nles
AgHbe / 6mois +
DNA VHB > 38MUI/mL 1x par an
Décembre 2007, 40ans, ALAT 1,5 et 2xN répétées
AgHbe + / DNA VHB > 38MUI/mL
-Vous traitez ?-PBF ?-Fibroscan ?-Suivi ?
ClairanceImmune
HCB AgHBe positif
Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle
Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006
VHBDNA
ALT
HBeAg
Anti-HBe
Taux normal
Limite de
détection
P. Immunotolérance P. séroclairance Phase. inactive P. Réactivation Hbe -
A2-A3F2-F4
A0-A1F0-F1
TraitementAntiviral Surveillance
EASL guidelines. J Hepatol 2009
PBF A2 / F1(1,2cm, 7EP, Fibrose P., PMN, N. lobulaire modérées,verre dépoli)
2007 - 2011 ALAT Nles, AgHBe +
17/04/12 AgHBS (+) AgHbe (+)
ALAT 52/61 ALAT 37/40 (38/40)
DNA VHB 177 521 902UI/ml/7,76 LOG (24/4/12)
- Vous traitez ?- Fibroscan ?
- PBF ?
Evolution 3
Fibroscan 30 Juin 2012 PBF 01 /07/2012Elas 9,2kpa IQR 26% (26EP) A2F2
Vous traitez ?.Interféron pégylé.Entecavir ou Tenofovir
Evolution 4
PeginterféronAvantages
Durée de traitement définie
Taux élevé de séroconversionAgHBe et AgHBs
Pas de mutant résistant
Inconvénients
Requiert injection Effets secondaires fréquents CID si cirrhose
Avantages
Bien toléré, per os Pas de contre indication
– Cirrhose décompensée– Patients transplantés
Inconvénients Risque de résistance +++ Modestes taux de
séroconversion Hbe Séroconversion Hbs rare
Antiviraux
EASL guidelines 2012
S 12
•Etude Neptune: Patients AgHbe positif traités par PEGASYS / 48 semaines
Association réduction du taux d’AgHbs sous
traitement et réponse au PEGASYS (2) e+
HBsAg at week 24 (IU/mL)Sé
roco
nver
sion
AgH
be6
moi
s po
st tr
aite
men
t (%
) 60
50
40
30
20
10
0 Faible
(<1500)
Moyen(1500–20,000)
Elevé(>20,000)
57%
35%
0%26/46 18/52
HBsAg at week 12 (IU/mL)
Séro
conv
ersi
on A
gHbe
6m
ois
post
trai
tem
ent (
%) 60
50
40
30
20
10
0 Faible(<1500)
Moyen(1500–20,000)
Elevé(>20,000)
58%
42%
0%18/31 26/62
Gane et al. EASL 2011
S 24
0/160/21
Règles d’arrêt précoce du traitement
Etude NEPTUNE
72
PEGASYS 180 µg Follow-up
0 48
PEGASYS 90 µg Follow-up
PEGASYS 180 µg Follow-up
0 4824
N=140
N=136
N=136
N=136
26%
23%
36%
14%
0
10
20
30
40
•90/24•180/24 •90/48 •180/48
Séro
conv
ersi
on A
gHB
eTaux de réponse soutenue élevé avec 180 µg et 48 semaines
Liaw et al. AASLD 2010
e+
•PEGASYS 90 µg Follow-up
•Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238;• Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.
•Pro
port
ion
of p
atie
nts
•HB
eAg-
nega
tif (%
)
•Pro
port
ion
of p
atie
nts
•HB
eAg-
posi
tif (%
)
•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans
•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans •3 ans •5 ans
Perte de l’AgHBs sous traitement
Evolution 5
Interféron Pégylé: 10/10/12DNA VHB à 3mois 110. 833. 792 UI/ml / 8,02 log (21/1/13)
DNA VHB à 6mois 216.000UI/mL/5,33 log (21/04/13)
séroconversion eDNA VHB fin de traitement 8890UI/mL / 2,95 Log (12/11/13)
- Réponse virologique soutenue
- Echec
- Je ne sais pas
Définition Réponse au traitement par interféron
Primary non-response has not been well established.
Virological response: HBV DNA concentration of \2000 IU/ml.It is usually evaluated at 6 months and at the end of therapy, aswell as at 6 and 12 months after the end of therapy.
Sustained off-treatment virological response: HBV DNAlevels below 2000 IU/ml for at least 12 months after the end oftherapy.
Devenir possible de l’infection chronique B AgHbe+
24% HC AgHbe -avec DNA VHB
détectable
5% CausesIndtéreminées
67% Rémissionsoutenue
Séroconversionspontanée(n = 283)
33% ALTélevées
(> 2 x LSN)
4% RéversionAgHbe
Hsu YS, et al. Hepatology. 2002;35:1522-1527.
HCB AgHbe négatif
Réactivation
Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle
Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006
VHBDNA
ALT
HBeAg
Anti-HBe
Taux normal
Limite de
détection
P. Immunotolérance P. séroclairance Phase inactive Réactivation Hbe -
HCB AgHbe négatif
Réactivation
Hépatite B Chronique: Histoire Naturelle
Adapted from Wong & Lok. Arch Intern Med 2006
VHBDNA
ALT
HBeAg
Anti-HBe
Taux normal
Limite de
détection
P. Immunotolérance P. séroclairance Phase.inactive P. Réactivation Hbe -
Evolution spontanée des hépatites chroniques AgHBe(-)
164 patients non traités pendant 23 (12-36) mois (surveillance mensuelle)
Brunetto MR et al, J Hepatol 2002
•0
•100
•200
•300
•400
73 patients
( 44,5 % )
59 patients
( 36,0 % )
A
L
A
T
•0 12 24mois
32 patients
( 19,5 % )•0
•100
•200
•300
•400 Avec pics mais sans normalisation
•0
•100
•200
300
•400
Sans pics
Avec pics et normalisation
•30
S. Berkane et col; Poster EASL 2013 Amsterdam
Une PBH est indiquée chez le PI si élasticité > 6 kPa (1)
Etude prospective multicentrique de 361 patients VHB dont 139 patients classés porteursinactifs (antigène HBe négatif, ADN du VHB < 2000 UI/ml, ALAT normales).
EASL 2011 – de Lédinghen V., Bordeaux, abstract 365 actualisé
L’évaluation non-invasive de la fibrose hépatique permet de dépister des maladesétiquetés porteurs inactifs qui sont en réalité des patients à virus mutant pré-C quidoivent être traités.
F0F1
(n = 19)
F2
(n = 5)
Porteurs inactifs
(n = 139)
Elasticité hépatique > 6 kPa
n = 46 (33%)
Ponction biopsie hépatique
(n = 28)
F3
(n = 3)
F4
(n = 1)
Elasticité hépatique ≤ 6 kPa
n = 93 (67 %)
30%
Tests non-invasifs de fibrose182 malades AgHBs + porteurs inactifs dont 79 avec indication de PBH•ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml (n = 31) PBH (n = 10)•Elasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 36) PBH (n = 10)•ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml et élasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 12) PBH (n = 10)
•Patients avec au moins une fibrose significative(F ≥ 2) en fonction de l'indication de la PBH
Papatheodoridis et al. EASL 2012 (A481)
%
Evolution 4PCR Fin de Trt 12/11/13 8890UI/ML / 2,95 LOG
ALAT Nles: Jan 2014 - Juin 2015
Perdu de vue 1an
a) 31 05 16 DNA VHB 64Millions UI/mLb) FIBROSCAN 02 06 14 9,5 KPA IQR 13%
-Interféron alpha 2a 48 semaines
-Entecavir (ETV) ou Tenofovir (TDF)
Tenofovir + ETV
•Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238;• Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.
•Pro
port
ion
of p
atie
nts
•HB
eAg-
nega
tif (%
)
•Pro
port
ion
of p
atie
nts
•HB
eAg-
posi
tif (%
)
•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans
•3-4 ans •2 ans •4-5 ans •2 ans •3 ans •5 ans
Perte de l’AgHBs sous traitement
Iloeje UH, Gastroenterology 2006
n=3582
YearsCum
ulat
ive
inci
denc
e of
cirr
hosi
s
DNA level at baseline(copies/mL)
p<0,001
10
20
30
40
0•0 •1 •2 •3 •4 •5 •6 •7 •8 •9 •10 •11 •12 •13 •14
•36,2 %
23,5 %
9,8 %5,9 %4,5 %
≥ 1,0 x 106
•1,0-9,9 x 105
1,0-9,9 x 104
300-9,9 x 103
< 300
HBV DNA level is a predictive factor ofcirrhosis and HCC (REVEAL study)
Début Entecavir le 21 06 16 RDV 6mois
Retenir
Hépatite B chronique = Maladie dynamique, suivi régulierà vie
Des lésions histologiques peuvent être présentes enprésence d’un taux normal persistant des ALAT,DNA VHB indispensable, fibroscan, QAghbs
Entecavir, Tenofovir, Peginterferon en 1ère ligne
Identifier les facteurs prédictifs de bonne réponse
Traitement actuel prévient l’aggravation mais ne guérit pas
World J Hepatol 2015 May 28; 7(9): 1272-1281
Nouveaux traitements de l’hépatite B : pipeline
•39
Traitement de l’hépatite chronique B
Observance et toléranceà long terme des analogues