Antecedentes

Se definen como off- label aquellos usos de un

medicamento que difieren de las indicaciones

aprobadas por la agencia regulatoria, especificadas

en el registro sanitario. Los usos no aprobados no

han sido aún sometidos a evaluación de la agencia

regulatoria, a quien corresponde determinar si la

evidencia justifica la comercialización de un

medicamento.

El uso off-label usualmente es permitido, con

excepciones en ciertos países, y la responsabilidad

de evaluar adecuadamente la evidencia de eficacia y

seguridad de cada uso recae sobre el prescriptor.

Sin embargo su promoción por la industria

farmacéutica es generalmente prohibida pues pone

en riesgo la salud pública, cuando el soporte

científico no es el adecuado [1,2].

Esta práctica está sujeta a gran controversia debido

a fallas en el proceso de evaluación de nuevas

indicaciones. Concretamente, en la mayoría de los

casos, sólo se evalúa si el fabricante interesado lo

solicita. Dado que estas solicitudes implican

inversión de tiempo y dinero, resulta mayor el

beneficio si se promocionan directamente [2],

asunto pareciera contradecir la lógica de la

regulación sanitaria.

A esta paradoja se suma la variedad de casos

asociados a esta práctica. En la mayoría de las

situaciones pueden constituir un riesgo y una carga

financiera para los sistemas de salud. Por ejemplo el

uso de gabapentina en manejo de dolor neuropático

o la prescripción de hormona de crecimiento para

el manejo de talla baja no patogénica. En otros

casos puede representar una alternativa racional

que beneficie al paciente o a los sistemas de salud.

En la polémica actual se documentan posiciones que

defienden el statu quo estableciendo algunas

restricciones y otras que sugieren una regulación

prohibitiva. En cualquiera de los casos son urgentes

lineamientos regulatorios que preserven la

importancia sanitaria de la evaluación de la

seguridad y eficacia de los medicamentos, como un

principio elemental de la protección de la salud

pública.

El uso del bevacizumab en la degeneración macular

relacionada con la edad (DMRE), puede aportar

elementos a esta discusión.

El bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo

monoclonal que se une al factor de crecimiento del

endotelio vascular (VEGF), interfiriendo en la

proliferación celular y en la angiogénesis. Está

indicado por el INVIMA bajo ciertas condiciones

para el tratamiento de cáncer de colón, recto,

riñón, pulmones y en glioblastomas [3]. Sin

embargo, también ha sido estudiado en el

tratamiento de la degeneración macular relacionada

con la edad, patología que constituye la primera

causa de pérdida de visión en el mundo

industrializado [4]. La DMRE afecta principalmente a

ancianos y deteriora significativamente su calidad de

vida.

Actualmente solo existen tres tratamientos

aprobados por FDA e INVIMA para la DMRE: la

terapia fotodinámica con verteporfina, el pegaptanib

intravítreo y el ranibizumab (Lucentis®). Sin

embargo, el bevacizumab se ha venido utilizando

cada vez más en esta indicación, aunque no está

aprobada por las agencias regulatorias; debido a que

posee características farmacodinámicas muy

similares al ranibizumab y su costo es inferior, [4].

En Colombia, una dosis de ranibizumab puede ser

Problemática del Uso Off-Label:

El Caso del Bevacizumab En La

Degeneración Macular

¿Sabía usted qué...? (5) 2012

34 veces más cara que una de bevacizumab. Tabla 1.

Tabla 1. Precios comparativos del bevacizumab y del

ranibizumab en Colombia según la resolución 3470 de 2011 del

Ministerio de la Protección Social [5].

Medicamento Precio Máximo

(COP/mg)

Precio Dosis

Bevacizumab $8.838,24 ($4,94

USD)

$11.047,8

($6,18 USD)

Ranibizumab $758.014,011

($423,73 USD)

$379.007

($211,86 USD)

La historia

Ranibizumab y Bevacizumab provienen del mismo

anticuerpo monoclonal murino desarrollado por

Genentech. Roche y Novartis adquirieron esta

molécula y desarrollaron el bevacizumab y el

ranibizumab, respectivamente [6]. Posteriormente,

Roche compró a Genentech por lo que recibe

regalías de las ventas del ranibizumab que realiza

Novartis fuera de los EE.UU. Ranibizumab fue

diseñado para tener 100 veces más afinidad frente al

VEGF que el bevacizumab, con una vida sistémica

más corta, una mejor penetración en la retina y,

teóricamente, un menor potencial de reacciones

inflamatorias (ver figura 1). [7]. Sin embargo, estas

diferencias parecen no ser relevantes clínicamente.

Varios estudios clínicos de buena calidad

metodológica, entre ellos algunos financiados por el

gobierno de EE.UU., han demostrado que el

bevacizumab es eficaz y seguro en esta indicación,

que no es inferior al ranizumab en términos de la

mejora de la agudeza visual y además que es

superior a la verteporfina y al pegaptanib. [4, 8, 9]

Sin embargo, algunos estudios muestran

incrementos en las hospitalizaciones por cualquier

causa y otros en los eventos cardiovasculares con el

bevacizumab. Estos resultados no han sido

consistentes en todos los ensayos, lo que impide

concluir acerca de los riesgos [8,9].

La necesidad fraccionar las dosis de bevacizumab

para su administración intravítrea ha sido

considerada como un riesgo para los pacientes por

la posibilidad de contaminación o sobredosis. La

FDA alertó a la población sobre 16 notificaciones

de endoftalmitis y ceguera asociada con la mala

elaboración de la preparación para uso oftálmico en

una farmacia en Florida [10].

A pesar de la evidencia de la eficacia de

bevacizumab en la DMRE, Genentech se ha negado

a solicitar la aprobación de la nueva indicación

argumentando que la necesidad está satisfecha por

ranibizumab [11]. Roche se niega a comercializar

bevacizumab en presentación oftálmica. La

aprobación de bevacizumab en esta indicación lo

haría un competidor de ranibizumab afectando el

monto de las regalías de los interesados [12].

En el Reino Unido, Novartis instauró una acción

legal contra varios hospitales por financiar el

bevacizumab para la DMRE soportada en que la

seguridad de los pacientes se pone en peligro por el

uso off-label del medicamento [13].

Contradictoriamente la multinacional ha sido

demandada varias veces y ha pagado millonarias

multas, por promover fraudulentamente el uso off-

label de sus productos [14].

Construcción de un

anticuerpo

humanizado

(mutación

selectiva)

Anticuerpo

monoclonal murino

anti-VEGF (150 kD

aproximadamente)

Cadena Pesada

Cadena

Ligera

Maduración

por afinidad Anticuerpo

Humanizado

Anticuerpo

Humanizado

Fragmento

de

Anticuerpo

Humanizad

o, 48 kD

Aprox.

Anticuerp

o

humaniza

do Completo,

149 kD aprox.

Figura 1. Desarrollo del bevacizumab y del

ranibizumab a partir del mismo anticuerpo. Tomado

y adaptado de [7].

Las opciones

El Ministerio de Salud Inglés solicitó a NICE la

evaluación del medicamento en esta indicación,

quien determinó que era necesario esperar

resultados de los estudios en curso para realizar

una evaluación completa y contar con la experticia

de la agencia regulatoria [12].

En Francia, frente a los reportes de FDA, la

Dirección General de la Salud se basó en que en

este país el uso off-label de los medicamentos está

prohibido cuando existe una alternativa terapéutica

con registro sanitario1 vigente, para prohibir la

realización de preparaciones extemporáneas de

bevacizumab para aplicación oftálmica. Como

antecedente, Roche se negó a desarrollar una

presentación oftalmológica, en 2010 frente a una

petición del gobierno Francés [6].

Recientemente, el gobierno francés reglamentó el

uso off-label de los medicamentos, de manera que

estos serán autorizados temporalmente para

recoger evidencia sobre su eficacia y seguridad,

tiempo durante el cual el fabricante debe hacerse

responsable de su seguimiento y reportar cualquier

anomalía frente a la agencia [15].

La Agencia Sanitaria del Brasil ANVISA, tras realizar

una revisión sistemática, concluyó que ranibizumab

y bevacizumab pueden ser considerados

equivalentes terapéuticos. La agencia estableció la

necesidad de estudios para conocer mejor el perfil

de seguridad del bevacizumab en el tratamiento de

la DMRE y sugirió implementar un programa de

farmacovigilancia especial para monitorizar

intensivamente los eventos adversos, especialmente

los relacionados a su preparación extemporánea

[16].

Aunque la prioridad de la salud pública sobre los

intereses comerciales es un acuerdo global, casos

1 Cuando no existe una alternativa terapéutica con registro

aprobado, la legislación francesa establece que el médico debe justificar su elección en la historia clínica, escribir en la prescripción que se trata de un uso off-label y explicar este hecho al paciente, junto con el balance riesgo/beneficio de la terapia, además de las consecuencias que este hecho tendrá sobre el rembolso del producto por parte de los aseguradores.

como el discutido ponen de relieve la vulnerabilidad

de los sistemas de salud frente a las distorsiones y

fallas del modelo de investigación y desarrollo. En

este contexto, el análisis permite destacar por lo

menos dos elementos a ser considerados en el

marco de una estrategia de promoción de uso

adecuado de medicamentos:

La construcción de bases de datos de

monitoreo al uso de indicaciones no

autorizadas.

El deber de las agencias sanitarias, de actualizar

de oficio toda la evidencia de eficacia, seguridad

y efectividad de los medicamentos,

independientemente de la solicitud de los

titulares de los registros sanitarios; por ser

información de interés en salud.

Referencias

[1] Gillick M. Controlling off-label medication use. Annals of internal medicine 2009 94 (6) [2] Kesselheim AS, Mello MM, Studdert DM. Strategies and practices in off-label marketing of

pharmaceuticals: a retrospective analysis of whistleblower complaints. PLoS medicine 2011 Apr 8(4):e1000431.

[3] INVIMA. Base de datos de consulta de registros sanitarios [Internet] 2012 [Consultado el 29

de septiembre de 2012] Disponible en URL:

http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

[4] Pitlick JM, Vecera KF, Barnes KN, Reski JW, Forinash AB. Bevacizumab for the treatment of

neovascular age-related macular degeneration. The Annals of pharmacotherapy 2012

Feb;46(2):290–6.

[5] Ministerio de la Protección Social. Resolución 3470 de 2011. [Internet] 2011 [consultado el

20 de Octubre de 2012] Disponible en URL: http://actualisalud.com/images/stories/res3470.pdf

[6] Le Figaro Santé. Cécité : Touraine esquive le problème de l'Avastin. [Internet] 2012

[consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL:

http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/08/01/18716-cecite-touraine-esquive-probleme-lavastin

[7] Jaclyn L. Kovach, Stephen G. Schwartz, Harry W. Flynn Jr., and Ingrid U. Scott, “Anti-VEGF

Treatment Strategies for Wet AMD,” Journal of Ophthalmology, vol. 2012, Article ID 786870, 7 pages, 2012. doi:10.1155/2012/786870

[8] Martin D, Maguire M, Ying G. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related

macular degeneration. The New England Journal of Medicine 2011 1897–908

[9] Drugdex®. Bevacizumab. Thomsom Micromedex® [Internet] 2012 [consultado el 20 de

Octubre de 2012] Disponible por suscripción.

[10] US Food and Drug Administration. FDA Alerts Health Care Professionals of Infection Risk

from Repackaged Avastin Intravitreal Injections Internet] 2012 [consultado el 20 de Octubre de

2012] Disponible en URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm270296.htm

[11] Anónimo. Genentech exec responds to angry US ophthalmologists. Scrip 2007;3315:11. ID 81621

[12] Hawkes N. Health ministers may call for appraisal of unlicensed cancer drug for eye care.

British Medical Journal (BMJ) 2011 342 (7789) pag 126 [13] Torjesen, I. Novartis takes legal action over trusts’ advice to use bevacizumab for wet AMD.

BMJ 2012;344:e2959 [14] Silverman, E. Novartis Pays $422M For Off-Label Marketing. Pharmalot. [internet] 2012

[consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL:

http://www.pharmalot.com/2010/09/novartis-pays-422m-for-off-label-marketing-charges/

[15] Emmerich, J. Dumarcet, N. Lorence, A. France’s New Framework for Regulating Off-Label

Drug Use. N Engl J Med 2012 367;14 [16] Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Informações sobre o uso intraocular do bevacizumabe para o tratamento de Doenças Oculares Neo-vasculares. [Internet] 2011 [consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL: http://goo.gl/QVvOq

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