procesos linfoproliferativos post- tph e infecciones por veb isidro jarque 14 de febrero de 2008...
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Procesos linfoproliferativos post-TPH e infecciones por VEB
Isidro Jarque
14 de febrero de 2008
Sesión Monográfica
Alo-TPHMieloablativo (con EICH)
No Mieloablativo (con EICH)
TSCU
Auto-TPH
RIESGOS
Aspergilosis, CMV
Bacterias encapsuladas
Alta incidencia Baja incidencia
0 - Preinjerto 30 – Post-injerto 100 - Tardía 360
Días post-TPH
Virus herpes simplex
AspergilosisCandidemia CMV, VVZ
BacteriemiaCandidemia Bacteriemia de CVC, Candidemia
Aspergilosis, VHH-6, ADV
Bacterias encapsuladas
VVZ
Bacteriemia por mucositis
Bacteriemia de CVC, Candidemia
VHH-6, ADV VEB
Aspergilosis, CMV, VVZ
Bacteriemia de CVC, Candidemia
VHS
Neutropenia
Mucositis
CVC
Inmunidad celular y humoral / EICH crónica
Inmunidad celular / EICH aguda
Mucositis asociada a EICH
PneumocystisCGP & BGN
Virus respiratorios comunitarios (todos los periodos, incidencia epidémica)
VEB
Infección por VEBLatente Lítica
Celular HumoralControl inmune
Células epiteliales
VEB y linfomagénesis
ELPT Introducción
• Complicación conocida desde hace más de tres décadas (Penn et al, 1969)
• Amplio espectro de trastornos linfoproliferativos, generalmente de células B
• La mayoría de ELPT se asocian a la infección por VEB
CAJÓN DE SASTRE
-
+
Órgano Incidencia (%)
Riñón 1
Hígado 2,2
Corazón 3,4
Pulmón 1,8-7,9
Corazón-Pulmón 9,4
Intestinal 7-11
Multivisceral 13-33
Medula ósea <1
Incidencia de ELPT según el órgano trasplantado
ELPT-VEB Clínica
• Presentación variable– Adenopatías– Hepatoesplenomegalia– Masas extraganglionares– Inespecífica (fiebre, pérdida de peso, dolor,
incremento de LDH)• Diagnóstico diferencial con infecciones o EICH
ELPT-VEB Clínica
• Mayor incidencia de enfermedad diseminada y de curso fulminante en receptores de alo-TPH (comparando con TOS)
• Elevada mortalidad (80-90%)• Afectación del SNC ( 15%)• Momento de presentación: primeros 6 meses post-TPH
(mediana de 70-90 días). – Desde 1 semana a 9 años post-trasplante
ELPT tras TPHEstudio Período Tipo de TPH N Incidencia acumulada
Baker, 2003
(U. Minnesota)
1974-2001 Auto-TPH y alo-TPH
3.372
(2.179 alo)
1,4% a los 20 años (71% de pts <1 año) todos menos 1 en alo-TMO
Socie, 2000 (IBMTR/U. Washington)
1964-1992 Alo-TPH por LA infantil
3.182 alo 0,6% a los 15 años (75% de
pts <1 año)
Curtis, 1999 (IBMTR/U. Washington)
1964-1992 Alo-TMO 18.014 alo
1% a los 10 años (82% de
pts <1 año)
Witherspoon, 1989 (U. Washington)
1970-1987 Alo-TPH y auto-TPH por
leucemia o
AA
2.246
(1.993 alo)
0,7% a los 18 años (auto
y alo) (75% de pts
<1 año)
ELPT-VEB Factores de Riesgo
• Durante el primer año:– DNE o disparidad HLA (RR=4,1)– Depleción de células T (RR=12,7)– Uso de ATG (RR=6,4) o AcMo anti-CD3 (RR=43,2)
para profilaxis o tratamiento de EICH. • Incidencia de ELPT: 8% con dos factores de riesgo y 22%
con tres factores de riesgo
• Después del primer año: EICH crónica (RR=4).
Curtis RE, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94: 2208–16.
ELPT-VEB Factores de Riesgo
Alo-TPH no mieloablativo
• N=70• 1999-2003• 2 casos de ELPT (incidencia de ELPT 3%). • Acondicionamiento con Flu/Cy/alemtuzumab. • VEB positivo, LDCGB, origen del donante. • Presentación 6-7 meses post-TPH, rápidamente
mortales.
Snyder MJ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Am J Surg Pathol 2004;28:794-800.
ELPT-VEB Factores de Riesgo
TSCU
• N=272• 1993-1999• 5 ELPT (incidencia: 2% a los 2 años). • Presentación post-TSCU
– Mediana: 6 meses– Extremos: 4-14 meses
• 1 diagnosticado en la autopsia.
Barker JN, et al. Low incidence of Epstein-Barr virus-associated posttransplantation lymphoproliferative disorders in 272 unrelated-donor umbilical cord blood transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7:395-9.
ELPT-VEB Factores de Riesgo
TSCU
• Universidad de Minnesota• N=335• Incidencia global de complicaciones por el VEB
4,5% (total 15 casos, con 5 adultos)• Incidencia global de ELPT: 3%
– Acondicionamiento mieloablativo 3,3%– Acondicionamiento no mieloablativo 7%– Uso de ATG 21%
Brunstein C, et al. Marked increased risk of Epstein–Barr virus-related complications with the addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical cord blood transplantation. Blood 2006; 108: 2874–80.
ELPT-VEB Factores de Riesgo
TSCU• Período de estudio: 1997-2007• N=124• Acondicionamiento con ATG • ELPT: 4 pacientes (incidencia global: 3%). • Edad: 31-49 años. • Todos seropositivos para VEB • Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU • Tratamiento con rituximab (375 mg/m2)
• Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después)
Paciello ML, et al. Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de sangre de cordón umbilical. XLIX
Reunión Nacional AEHH. Pamplona, 2007.
ELPT-VEB Factores de Riesgo
TSCU
• 7 casos de ELPT en niños (4 niñas) tras TSCU (1 múltiples unidades, 1 no mieloablativo).
• Median de edad 3 años (extremos, 1-16). • Intervalo hasta ELPT 4 meses (extremos, 2 semanas-9
meses).• Monomorfa 5 casos • Antecedentes de infección en los receptores• No se detectó genoma en las muestras de cordón• Origen investigado en 5 casos
– Origen del huésped en 2 con fallo de injerto– Origen del donante en 3 con injerto completo
Gong JZ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder after umbilical cord blood transplantation in children. Am J Surg Pathol. 2006;30:328-36.
1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL
ELPT-VEB Monitorización
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
ELPT-VEB Monitorización
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
Equivalencias1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL
ELPT-VEB Monitorización
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
ELPT-VEB Monitorización
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
ELPT-VEB Monitorización
• Viremia por VEB ELPT• Tras alo-TPH, viremia por VEB frecuente (29%-
65%)• Las pruebas de PCR detectan diferentes loci en
el genoma del VEB.• El tiempo de duplicación de la carga viral del
VEB puede ser de 46–56 h, por lo que la PCR debe hacerse al menos cada semana.
ELPT-VEB Monitorización
• El componente de la sangre periférica (células mononucleares de sangre periférica, sangre total, plasma o suero) usado para la PCR difiere entre estudios.
• Cuantificación en plasma– Rápida y simple– Factible en pacientes con linfocitopenia
ELPT-VEB Monitorización
• Sensibilidad en pacientes con clínica de ELPT: 78-100%
• Sensibilidad en pacientes sin clínica (diagnóstico precoz): 50-80%. – Valor predictivo positivo muy variable (reactivación
subclínica del VEB detectable por PCR hasta en 2/3 de receptores de TPH).
ELPT-VEB Monitorización
• 39 alo-TPH seguidos durante 1 año• Umbral: > 100 gEq/mL en sangre o plasma• Positivización: 16 (41%) a los 34 días (extremos 1-139).• Enfermedad por VEB: 7/16 (18% de los TPH)
– 3 ELPT (8% de los TPH)– 1 mielitis– 1 encefalitis– 2 reactivaciones con fiebre
• ELPT en 20 pacientes de alto riesgo (disparidad HLA, DNE, intensidad reducida): 3 (15%)
• Asociación significativa al acondicionamiento con ATG.
Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.
ELPT-VEB Monitorización
• La carga viral en plasma se asoció mejor con la enfermedad por VEB que la carga viral en sangre.
• El corte en 1.000 gEq/mL de plasma distinguió la enfermedad por VEB de la viremia asintomática, pero no la ELPT de otras enfermedades por VEB.
• Monitorización semanal en plasma en pacientes de alto riesgo en los 3 meses tras TPH.
Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.
ELPT-VEB Opciones terapéuticas
• Incremento de la actividad de linfocitos T citotóxicos– Reducción de la inmunosupresión– Terapia con células T específicas
• Reducción de la masa tumoral– Terapia anti-células B: rituximab– Quimioterapia
• Reducción/Erradicación de la infección por VEB– Antivíricos: Cidofovir
ELPT-VEB Tratamiento anticipado
Rituximab (375 mg/m2, dosis única)
Estudio N Tipo de TPH Método Umbral Pacientes tratados
Curación
(%)
Van Esser, 2002
49 Depleción T
PCR-RT semanal en
plasma
1000 gEq/mL
15 (31%) 93
Dominietto, 2004
77 Disparidad HLA y DNE
11 (14%) 91
Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de
sangre de cordón umbilical
Paciello ML, Jarque I, Sempere A, Sanz J, Alberola C, Senent L, Pérez-Sirvent ML, Cervera J, Sanz MA, Sanz GF.Servicios de Hematología y Anatomía Patológica,
Hospital Universitario La Fe, Valencia.
ELPT asociada a VEB tras TSCU Métodos
• Período de estudio: 1997-2007• N=124• Acondicionamiento: BU, TT, ATG, con CY o FLU• Profilaxis de la EICH: CsA + PDN• Profilaxis con valganciclovir en CMV-positivos • Diagnóstico de ELPT: citometría de flujo, clonalidad B,
PCR positiva para VEB, histopatología
ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados
• ELPT: 4 pacientes (3 mujeres) • Incidencia global: 3%. • Edad: 31-49 años. • Todos seropositivos para VEB • Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU • Tratamiento con rituximab (375 mg/m2)
• Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después)
Caso Dx Edad/
Sexo
HLA Régimen Día 0 Día ELPT
Evolución
1
2
3
4
LMA
AA
LMMC
EH
38/F
31/F
49/M
33/F
5/6
4/6
5/6
4/6
BU-CY-TT-ATG
FLU-CY-ATG
BU-TT-FLU-ATG
BU-TT-FLU-ATG
23-06-00
28-07-05
20-07-06
20-02-07
+220
+116
+177
+59
Muerte (+241)
Viva en RC
Muerte (+202)
Muerte (+59)
ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados
ELPT-VEB Conclusiones
• La ELPT es una complicación grave pacientes sometidos a alo-TPH
• El principal factor de riesgo es el uso de ATG• La precocidad del tratamiento es crucial para el éxito
terapéutico• La monitorización frecuente de la carga viral por PCR
en plasma (desde el día +30) permite el tratamiento anticipado con anti-CD20