PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉPROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ

HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCAHOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

SERVICIO DE FARMACIASERVICIO DE FARMACIA

Prescripción por principioactivo. Errores y riesgos

Prescripción por principioactivo. Errores y riesgos

Madrid, 22 de Marzo de 2007Madrid, 22 de Marzo de 2007

Las Administraciones sanitarias fomentarán la prescripción

de los medicamentos identificados por su principio activo en la

receta médica. En los casos en los que el prescriptor indique en

la receta simplemente un principio activo, el farmacéutico

dispensará el medicamento que tenga menor precio y, en caso

de igualdad de precio, el genérico, si lo hubiere.

LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso

racional de los medicamentos y productos sanitarios.

(BOE nº 178 de 27 de julio 2006)

Artículo 85. Prescripción por principio activo.

Calidad farmacéutica

Los principios activos, los excipientes y

las formas de dosificación deben cumplir

las especificaciones establecidas en las

Farmacopeas, Formularios, Guías de

calidad (ICH, etc.) o DMF de los

medicamentos innovadores.

Diferencias entre medicamentos conel mismo principio activo

Contenido en principio activo. Tipo y nivel de impurezas. Ensayo de disolución. Biodisponibilidad. Bioequivalencia.

XLa bioequivalencia es condición necesaria, pero no suficiente,La bioequivalencia es condición necesaria, pero no suficiente,

para asegurar la equivalencia terapéuticapara asegurar la equivalencia terapéutica

Ningún lote de fabricación es liberado

en una industria farmacéutica sin

conformidad de especificaciones. Para

formulaciones sólidas destinadas a

administración por vía oral, el ensayo de

disolución es garantía de homogeneidad

de lotes y tiene importantes aplicaciones

biofarmacéuticas

Estudio sobre calidad farmacéuticade diferentes claritromicinas*

% P. activo % Disuelto % Impu* %Impu. Tot.

Klacid® 500 (Brasil) 99,6 92-98 0,34 1,76

Klacid® 250 (Italia) 97,2 86-96 0,41 1,46

Klacid® 500 (Reino Unido) 97,6 94-98 0,48 1,63

Klacid® 250 (Italia) 98,4 89-94 0,15 1,61

Claritromicina Alter® 250 (España) 100,0 90-96 0,55 1,64

Claritromicina Alter® 500 (España) 99,6 87-95 0,21 1,16

Claritromicina Geminis® 250 (España) 100,0 90-97 0,56 2,78

Claritromicina Geminis® 500 (España) 100,2 89-95 0,39 1,79

*Lotes identificados. Contenido en principio activo: 95-105%. Ensayo disolución: 85% en 30´(USP)Especificaciones Abbott: Impurezas *6,11-di-O-metil-eritromicina A: 0,8%, Totales: 3,0%

CH. NightingaleClin Drug Invest 2005; 25: 135-52

Ref

eren

cia

Ab

bot

t

Administración de medicamentos porvía oral. Solubilidad y permeabilidad

Forma dosificación Disgregación Disolución Absorción Biodisponibilidad

Fármaco sólido

Fármaco disuelto

1500 mlsecrecionesgástricas

permeabilidad enzimasmotilidad

pH viscosidadvaciado gástrico bacterias

2000 mlsecrecionesgástricas

350 ml8500 ml

500 mlbilis1500 ml

secrecionespancreaticas

1200 ml agua&

1500 ml saliva

DisgregaciónDisgregación DisoluciónDisolución BiodisponibilidadBiodisponibilidadForma dedosificaciónForma de

dosificación

25

50

75

100

0

10 20 30 400 Tiempo

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Minutos

% d

isu

elto

Administración de medicamentos porvía oral. Solubilidad y permeabilidad

AbsorciónAbsorción

La disolución es necesaria para laabsorción de los principios activos

Cambios en la biodisponibilidad yconcentraciones séricas (D=500 mg/12 h)

Co

nc

en

tra

ció

n (

mg

/L)

Tiempo (horas)

F = 0,7 F = 1F = 0,4

Co

nc

en

tra

ció

n (

ng

/mL

)

Días de tratamiento

Patrón de adherencia en un pacientecon un tratamiento crónico

Con

cen

trac

ión

Tiempo

Bioequivalencia

Con

cen

trac

ión

Tiempo

Con

cen

trac

ión

Tiempo

Efe

cto

BiodisponibilidadE

fect

oBiodisponibilidad

B

A

A-B

Las diferencias de biodisponibilidad pueden tener importantes repercusiones clínicas

Clases de medicamentos Medicamentos innovadores. Medicamentos bajo licencia. Medicamentos Genéricos (EFG). Medicamentos sin estudios de bioequivalencia. Medicamentos con margen terapéutico estrecho. Medicamentos de diagnóstico hospitalario.

Medicamentos biológicos, incluyendo biotecnológicos. Medicamentos con liberación controlada. Otros medicamentos (huérfanos, medicamentos en

investigación, etc.).

Muchos medicamentos innovadores que

se administran por vía oral han debido

demostrar la equivalencia terapéutica de

un lote industrial mediante un estudio de

bioequivalencia.

Medicamentos innovadores

“La garantía de una correcta fabricación

asegura la equivalencia terapéutica”

Medicamentos bajo licencia

El licenciante (laboratorio innovador) transfiere

al licenciatario la tecnología de la fabricación. La

producción del medicamento puede ser realizada

por el licenciador, por el licenciante o por ambos.

Medicamentos que contienen omeprazolfabricados por Esteve (España)

Croacia: Pliva

Holanda: Centrafarm, Merck, Ratiopharm, Sandoz Pharmac.

Portugal: JutaPharma, Merck, Sandoz Pharmac., Winthrop

Austria: Genericon, Merck, Orsade, Sandoz Pharmac.

Bélgica: AAXL Pharma, Merck

Alemania: Aliud Pharma, Biochemie Pharma, Biomo Pharma, CT Arzneimittel, Hexal,Merckdura, Sandoz Pharmac. Stada, Winthrop

Dinamarca: Arrow, Copyfarm

España: Kern, Merck Farma y Química, Pensa Pharma, Pharmagenus, Ranbaxy,Ratiopharm, Sandoz Farmacéutica, Winthrop

Finlandia: Winthrop

Francia: Almus, Arrow, Biogaran, Eg-Labo, Teva, Winthrop

Sustitución de genéricos

Calidadfarmacéutica

Calidadfarmacéutica

Seguridadterapéutica

Eficaciaclínica

Bioequivalencia

Sustitución GenéricoInnovador

Medicamentos con el mismo principio activo y valores de biodisponibilidad similares conducen a respuestas terapéuticas similares (eficacia y seguridad)

Medicamentos sin estudios debioequivalencia

2. Copias: Registros al amparo de la patente de procedimiento (?) Diclofenaco Lepori, diclofenaco Aldo Unión, diclofenaco Ratiopharm,

tamoxifeno Funk, paracetamol Winthrop, budesonida Aldo Unión

3. Bioexención: Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción Fármacos con amplio margen terapéutico Fármacos estables en el tracto gastrointestinal Fármacos que no se absorben en la cavidad oral Ej.: amitriptilina, enalaprilo, metoprolol, ranitidina, paracetamol,

prednisolona, captoprilo, etc.

1. Medicamentos que no requieren demostrar bioequivalencia Medicamentos administrados por vía parenteral Productos óticos u oftálmicos en disolución Gases para inhalación Disoluciones para uso oral Productos tópicos en disolución oral

Medicamentos con liberaciónmodificada y mismo principio activo

Co

nc

en

tra

ció

n (

mg

/L)

Tiempo (horas)

Intervalo = 24 h Intervalo = 12 hIntervalo = 12 h

Tiempo (horas)

30

25

20

15

10

5

0

24211815129630

Con

cen

trac

ión

de

dox

azos

ina

en p

lasm

a (n

gml-1

)

100,00

20,00

40,00

60,00

80,00

0,00

20 22 2418102 4 6 80 12 14 16Can

tid

ades

lib

erad

as a

cum

ula

das

(%

)

Tiempo (horas)

Perfil de disolución y farmacocinéticade doxazosina GITS* (4 mg)

Carduran® 4 mg liberación inmediata Carduran Neo® 4 mg

*GastroIntestinal Therapeutic System.

Chung M. Br J Clin Pharmacol, 1999

Presión arterialdiastólica

Presión arterialsistólica

Carduran Neo® 4 mg

Carduran® 2 mg

RR

(m

mH

g)

Prueba de tolerancia ortostática.Efecto 1ª dosis

-20

-15

-10

-5

0

5

- 17.5

- 4.9

- 9.5

+ 1.6

p < 0.001

Mann SJ. J Clin Hypert, 2006Diferencias en mareos, sudoración, tinnitus, palpitaciones, etc.

Errores de medicación atribuidos aformulaciones farmacéuticas

Errores Errores grave/mortales(n=402) (n=52)

Agentes cardiovasculares 51,7% 4%(Diltiazem, Verapamil, Mononitrato de Isosorbide, Nifedipina)

Agentes hipoglucemiantes 9,7% 30%(Glipizide, Insulina)

Estupefacientes 9,2% 30%(Fentanilo, Morfina)

Psicofármacos 8,5% 4%(Haloperidol, Bupropion, Venlafaxina)

Antiepilépticos 3,2% 0%(Carbamazepina, Ácido Valproico)

Antimicrobianos 2,5% 12%(Anfotericina B, Saquinavir)

Inmunosupresores 2,0% 8%(Ciclosporina)

Otros 13,2% 12%

Prescribing Errors Involing Medication Dosage Form.Timothy S. Lesar. JGIM, 2002

Errores con formulaciones de liberacióncontrolada y mismo principio activo

Formulaciones Errores detectados

Klacid Unidia® 500 mg (Claritromicina) 500 mg/12 horas

Carduran Neo® 4 mg (Doxazosina) 8 mg/12 horas

Carduran Neo® 4 mg (Doxazosina) Carduran® 4 mg

MST continus® 10-100 mg (Morfina) 10 mg/8 horas

Uni-Masdil® 200 mg (Diltiazem) Uni-Masdil® 200 mg/12 horas

Manidon Retard® 180 mg (Verapamilo) Manidon Retard® 180 mg/12

horas

La Gliclazida de liberación inmediata (LI) (Diamicron 80),

se debe administrar cada 12 horas. La mayoría de los pacientes

están controlados con 2 ó más comp./día (86% de los pacientes)

(IMS Marzo 2006). Si por error, se administran 2 ó más

comprimidos de Gliclazida (LI) en una dosis única, el riesgo de

hipoglucemia es elevado.

Por el contrario, la Gliclazida de liberación modificada

(Unidiamicron o Diamicron 30) se administra siempre en una

dosis única diaria.

Cambio en la respuesta con diferenteperfil de liberación y mismo principio activo

En el acto de la dispensación no serán sustituibles sin la autorización expresa del médico prescriptor los medicamentos incluidos en los siguientes grupos o subgrupos terapéuticos y especialidades farmacéuticas:

Artículo 1 de la Orden del Ministerio dede Sanidad y Consumo, de 28 de mayo de 1986

A10A. Insulinas y análogos B01AA. Antagonistas de la vitamina K. Especialidades farmacéuticas clasificadas con el código

B02BD02 (Factor VIII de la coagulación) y B02BD04 (Factor IX de la coagulación).

C01A. Glucósidos cardíacos. Medicamentos sometidos a especial control médico por la

Orden de 13 de mayo de 1985. (Der. Vit. A, Ac. Hidroxámico, talidomida).

Medicamentos de estrecho margen terapéutico sometidos a monitorización de sus niveles plasmáticos.

Medicamentos con el mismo principio activo y bioequi-valentes son intercambiables (EFG).

Medicamentos con el mismo principio activo y que no han demostrado su bioequivalencia no son intercambiables*.

Medicamentos con el mismo principio activo y estrecho margen terapéutico no deben intercambiarse.

Los medicamentos biológicos, incluidos los biotecno-lógicos no deberían ser intercambiables.

Formulaciones de un mismo principio activo y diferente perfil de liberación no son intercambiables.

*Existen excepciones

Conclusiones

Hipocrates(460-370 aC)

“Es simplemente inaceptable

para los pacientes ser dañados

por el mismo sistema sanitario

que supuestamente les ofrece

alivio y curación”To err is human: building a

safer health system.Institute of Medicine. USA, 1999