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Prof. Anderson Carniel
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Capacidade que um fármaco/produto retém na
manutenção de suas características físicas,
químicas, microbiológicas, terapêuticas e
toxicológicas desde o dia de sua
manipulação/produção até a expiração de
sua validade
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OBJETIVOS
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Determinação das condições de armazenamento/ conservaçãoSeleção do melhor material de acondicionamento e embalagemDeterminação da cinética de degradaçãoDeterminação do prazo de validade
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TIPOS
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Estabilidade Física
Estabilidade Química
Estabilidade Microbiológica
Estabilidade Terapêutica
Estabilidade Toxicológica
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FATORES QUE
INTERFEREM
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Temperatura
Luz
Umidade Relativa
Ar
Bioburden
Material de Acondicionamento
Fatores intrínsicos (aspectos moleculares)
Radiações ionizantes
Interações
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Temperatura ( oC ) 10-5 x kobs (s-1)
30 1,785
40 3,653
50 7,640
60 16,90
Tabela 1 - variação da constante de velocidade de
decomposição de primeira ordem do cefaclor, com a
temperatura
velocidade é
dependente da
temperatura, de
forma que a cada
10oC de aumento na
temperatura, a
constante de
velocidade de
decomposição é
aproximadamente o
dobro
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Tabela II - Variação da constante de velocidade de decomposição do AAS com o pH
pH k ( dia-1) pH k (dia-1)
0,53 0,578 6,00 0,120
1,33 0,083 6,98 0,100
1,80 0,045 8,00 0,130
2,48 0,026 9,48 0,321
2,99 0,034 10,50 1,970
4,04 0,088 11,29 13,70
5,05 0,130 12,77 530
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Adição de
antioxidantes,
sequestrantes
(quelantes)
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Extratos vegetais, pigmentos
metálicos utilizar sequestrantes
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Água é condição essencial para proliferação de
microrganismos
Utilizar conservantes antimicrobianos
- Parabenos - Clorobutanol
- Cloroisotiazolinonas - Triclosan
- Imidazolidinil-uréias - Polióis
- Etanol e álcool benzílico - Ác. Benzóico, sórbico
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Designação R
Nipagim M Metílico
Nipagim A Etílico
Nipazol M Propílico
Butil parasept Butílico
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Fármaco 1 Fármaco 2 Alteração
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Vitaminas Complexo B
Hidrocortizona
ppt
Kanamicina
Heparina
Fenobarbital
Pentobarbital
ppt
Tetraciclina
Penicilina G
Cefalexina
Riboflavina
ppt
ppt
Inativação
Tabela III: incompatilidades
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AAS + Lubrificantes*
k AAS + Outros ** k
Isento 0,123 Isento 0,790
Ácido esteárico 0,133 10% ácido hexâmico
0,380
Óleo vegetal 0,123 10% de hidróxido de alumínio
2,03
Talco 0,133 5% estearato de cálcio
4,73
Estearato de alumínio
0,281 5% estearato de magnésio
5,93
Estearato de cálcio
0,986 10% trissilicato de magnésio
8,40
Estearato de magnésio
1,314
Tabela IV: incompatilidades e degradação
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Hidrólise
Oxidação
Racemização
Isomerização
Polimerização
Dimerização
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A importância das radiações ionizantes está
na utilização farmacêutica como técnica de
esterilização, aplicáveis a formas farmacêuticas
como injetáveis e oftálmicos.
As espécies de radiações mais empregadas
são raios catódicos e raios gama. Entretanto deve-se
ressaltar que apesar do tempo de exposição ser
extremamente curto (cerca de 1 segundo), alguns
fármacos como a insulina e tetraciclinas são
facilmente destruídas.
Por outro lado, a maioria dos antibióticos,
corticosteróides, soros e vacinas são resistentes.
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PROTOCOLOS
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Estabilidade de Longa Duração (Shelf Life)
Amostras em triplicata em TºC (ambiente
segundo ICH). Avaliações em 0,7,14,21,28dd,
2, 3, 6, 9 e 12mm
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Estabilidade acelerada (Stress Test)
Amostras em triplicata em TºC 40,0 ºC –
Câmara Climática, e Refrigerador TºC 2, 0 –
8,0ºC. Avaliações em 0,7,14,21,28 dd, 2, 3, 6
meses
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Estabilidade em Ciclos
Amostras em triplicata nas temperaturas
já definidas, mas com intervalos de 24h X
24h entre os extremos de temperatura
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Estabilidade de acompanhamento
Avaliação de estabilidade quando o
produto já se encontra no mercado, com
partidas já liberadas.
Trata-se da Estabilidade de follow-up
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FORMULAÇÕES
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O produto final, além do princípio ativo, necessita do emprego de excipientes que
garantam dentre outras exigências, a estabilidade da formulação:
- Conservantes antimicrobianos - Anti-oxidantes
- Estabilizantes - Sequestrantes
- Corantes e flavorizantes - Co-solventes
- Diluentes - Corretores de pH
- Espessantes - Tensoativos
- Aglutinantes - Ag. suspensor
- Lubrificantes - Ag. tonicidade
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Sinais de Instabilidade
- Soluções e suspensões: aparência, pH, cor, odor, limpidez (sol.)
- Cremes, pomadas e géis: aparência, cor, homogeneidade, odor, pH, viscosidade,
perda de peso, potência
- Comprimidos: aparência, friabilidade, dureza, cor, odor, umidade e dissolução
- Aerossóis: potência, dose liberada por vez, perda do propulsor, pressão, corrosão da
válvula.
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Proposta 1 – Emulsão
Cera autoemulsionante 5,0%
Óleo de macadâmia 2,0%
Glicerina 2,0%
Lanolina etoxilada 3,0%
Óleo mineral 0,2%
Água purificada q.s.p 100,0%
COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE....
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Proposta 2: Gel vaginal
Nistatina 0,25%
Base geleificante 0,5%
Propilenoglicol 5,0%
EDTA 0,1%
Trietanolamina 0,23%
Água destilada q.s.p 100,0%
COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE.....
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Suspensões;
Supositórios;
Xaropes;
Comprimidos;
Drágeas;
Soluções orais;
Soluções domissanitários.
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CINÉTICA
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A degradação de ativos em produtos
normalmente ocorre em cinéticas:
Ordem Zero
Ordem Primeira
O PRAZO DE VALIDADE é avaliado dentre outros
parâmetros pelo TEOR de ativos que deve estar em
até 90% do declarado inicialmente
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Ordem Zero
Degradação de ativos ocorre de maneira
INDEPENDENTE de sua concentração inicial
Trata-se de uma equação de primeiro grau
onde
f(x) = y = ax + b ; ou seja;
Cf = Ci – k.t
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Ordem Primeira
Degradação de ativos ocorre de maneira
DEPENDENTE de sua concentração inicial
Trata-se de uma equação exponencial
onde: f(x) = ex , que logaritmizando
transformamos numa reta, ou seja:
ln Cf = ln Ci – k.t
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Exercício 1
Uma suspensão de ibuprofeno, possui concentração
inicial de 600mg/5mL, com constante de velocidade
de degradação de 0,02mg/mL/dia. Sabe-se que o
fármaco em questão degrada de maneira
independente de sua concentração inicial. Calcule:
a) Concentração final após 3 meses
b) Concentração final após 6 meses
c) Prazo de validade
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Exercício 2
Um shampoo de cetoconazol 2% apresenta k =
0,01mg/mL/dia. Sabe-se que o mesmo se
degrada por cinética de ordem zero. Calcule
quanto foi degradado em 1 ano e se nesse
período o produto já se encontrado vencido.
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Exercício 3
Fármaco Y---------------------------------- 0,2%
Emulsão base O/A--------------q.s.p 100,0%
Calcule a concentração final após 1 e 2
meses, considerando que o fármaco se
degrada de maneira dependente de sua
concentração inicial, com k =
0,003mg/g/dia, e calcule também o prazo de
validade.
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Exercício 4
Construa os esquemas gráficos para os
exercícios anteriores.
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DIAGRAMA DE
ESTABILIDADE