CARATTERISTICHE E PROSPETTIVE

TERAPEUTICHE DEI NUOVI FARMACI

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA (DAAs)

Prof. Andrea GiacomettiDip. di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica

Università Politecnica delle Marche Dip. Gastroenterologico e dei Trapianti

Azienda O.U. Ospedali Riuniti di Ancona

■ La struttura del virus

■ Il ciclo vitale

■ I bersagli dei farmaci ad azione diretta

■ Gli attuali DAAs

■ Le combinazioni terapeutiche

■ Potenza, spettro, barriera genetica

■ AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento

■ Il problema delle interazioni farmacologiche

■ Trattamento in caso di insufficienza renale

■ Schemi terapeutici – EASL Guidelines

■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines

■ HCV: famiglia Flaviviridae

■ Particella sferica

■ Provvista di rivestimento

esterno

■ 50-60 nm di diametro

■ Genoma:

– RNA lineare ad elica singola

– polarità positiva

– circa 9,5 Kb

Struttura genetica di HCV

■ Struttura genetica organizzata

come un unico “open reading

frame” che codifica una

poliproteina di circa 3.000

aminoacidi da cui vengono poi

scisse per via enzimatica le

singole componenti virali.

■ Una porzione del genoma

(regione C e regioni E1 ed E2)

codifica per le proteine strutturali

■ Un’altra parte di esso (regioni

NS2, NS3, NS4, NS5) è preposta

alla produzione di proteine non

strutturali.

■ La struttura del virus

■ Il ciclo vitale

■ I bersagli dei farmaci ad azione diretta

■ Gli attuali DAAs

■ Le combinazioni terapeutiche

■ Potenza, spettro, barriera genetica

■ AIFA: registri e nuovi criteri di trattamento

■ Il problema delle interazioni farmacologiche

■ Trattamento in caso di insufficienza renale

■ Schemi terapeutici – EASL Guidelines

■ Il problema del ritrattamento – EASL Guidelines

È opportuno conoscere la funzione dei bersagli per comprendere l’azione dei farmaci. Brevemente il ciclo vitale di HCV.

L’entrata nella cellula ospite avviene attraverso complesse interazioni fra le

proteine del virione e molecole poste sulla superficie cellulare: CD81, LDL

receptor, SR-B1, DC-SIGN, Claudin-1 e Occludin.

Le molecole dell’envelope virale si agganciano ai recettori cellulari

Il virione viene avvicinato alla superficie cellulare

Il suo envelope si fonde con la membrana citoplasmatica cellulare

L’envelope virale è completamente fuso con la membrana e il nucleocapside viene liberato dai rivestimenti

Il nucleocapside si affaccia libero nel citoplasma

Il nucleocapside è formato dalle proteine del core

Le proteine del core si disaggregano: seguirà la liberazione del genoma virale

Il genoma virale, costituito da RNA lineare ad elica singola con polarità positiva di circa 9,5 Kb, viene liberato

un RNA(+) è in grado di funzionare come mRNA, mentre un RNA(-)

funziona da stampo per il (+) che funzionerà da mRNA

Sfruttando la capacità di funzionare come RNAm, il genoma virale si avvicina alle unità ribosomiali della cellula

Inizia la traduzione di questo “RNAm” virale in una unica lunga catena proteica di circa 3.000 aminoacidi

L’estremità 5' UTR del genoma virale ha un corrispettivo recettore

sul ribosoma cellulare (IRES — Internal ribosome entry site)

Il processo continua …

… a questo punto intervengono dapprima le proteasi cellulari

… e successivamente le proteasi virali

La poliproteina è scissa nei frammenti attivi

Le singole proteine cominciano a svolgere ognuna la propria specifica funzione

Le proteine Non Strutturali (NS) si avvicinano fra loro

Si avvicina al complesso una proteina citoplasmatica chiamata ciclofillina-A o FKBP12 (bersaglio della ciclosporina e dimostratasi essenziale nella replicazione

di HCV)

Sta per formarsi il complesso trascrizionale

Complesso trascrizionale formato da NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B e ciclofillina-A

Si avvicina il filamento di RNA a polarità positiva

Viene trascritto in un filamento positivo ed in un filamento negativo

Il filamento a polarità negativa torna verso il complesso trascrizionale

Anch’esso viene trascritto in un filamento positivo ed in un filamento negativo

Il filamento positivo interagisce con le glicoproteine strutturali E1 ed E2

Comincia a prendere forma la parte più interna del virione

Arrivano sempre più numerose le proteine core del capside (proteina C)

Comincia a prendere forma il nucleocapside

Il nucleocapside è pronto per avvicinarsi alla superficie cellulare e rivestirsi dell’involucro esterno

Il virione perviene al lato interno della membrana citoplasmatica

Fuoriesce dalla cellula

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Ogni proteina ha una sua specifica funzione

Proteina Core

Glicoproteine dell’Envelope Proteine Trans-Membrana

RNA-Elicasi e Proteasi

Cofattori di NS3

Proteina modulatrice, regolatoria e di resistenza all’Interferone

RNA- PolimerasiRNA-dipendente

NS3, NS4, NS5A e NS5B sono i bersagli degli attuali DAAs

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Questi sono i DAAs attualmente a nostra disposizione

Velpatasvir

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Quali combinazioni possiamo utilizzare?

Velpatasvir

Sofosbuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale) +Ledipasvir (inibitore NS5A)

Velpatasvir

Sofosbuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale) +Daclatasvir (inibitore NS5A)

Velpatasvir

Paritaprevir/r (inibitore NS3/NS4A) + Ombitasvir (inibitore NS5A) + / Dasabuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale)

Velpatasvir

Grazoprevir (inibitore NS3/NS4A) + Elbasvir (inibitore NS5A)

Velpatasvir

Di prossima introduzione:Sofosbuvir (inibitore NS5B – polimerasi virale) + Velpatasvir (inibitore NS5A)

Velpatasvir

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Potenza – Spettro d’azione – Barriera genetica

SimeprevirParitaprevirGrazoprevir

DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirVelpatasvirElbasvir

Sofosbuvir

Dasabuvir

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Tabella riassuntiva dei registri AIFA

REGISTRO

Sofosbuvir

Simeprevir

Daclatasvir

Ledipasvir

/Sofosbuvir

Ombitasvir

/Paritaprevir

/RTV

/Dasabuvir

Elbasvir

/Grazoprevir

I nuovi criteri AIFA

■ Criterio 1: Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.

■ Criterio 2: Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.

■ Criterio 3: Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).

■ Criterio 4: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak).

■ Criterio 5: In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all'interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di almeno 2 mesi.

■ Criterio 6: Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.

■ Criterio 7: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].

■ Criterio 8: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].

■ Criterio 9: Operatori sanitari infetti.

■ Criterio 10: Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.

■ Criterio 11: Epatite cronica nel paziente in lista d'attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

■ La struttura del virus

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Il problema delle interazioni

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Trattamento pazienti con insufficienza renale (GFR < 30 ml/min)(EASL 2016)

Genotipo 1a Genotipo 1b Genotipo 2 Genotipo 3 Genotipo 4

Sofosbuvir

/Ledipasvir

Daclatasvir

/Sofosbuvir

12 sett. Senza

RIBA

12 sett. + RIBA

se Hb >10

Sofosbuvir

/Velpatasvir

12 sett. Senza

RIBA

12 sett. + RIBA

se Hb >10

Ombitasvir

/Paritaprevir /RTV

12 sett. +

RIBA se Hb

>10

Ombitasvir

/Paritaprevir /RTV

/Dasabuvir

12 sett. + RIBA se

Hb >10

12 sett. Senza

RIBA

Elbasvir

/Grazoprevir

12 sett.

+ RIBA se Hb >10

12 sett. Senza

RIBA

12 sett. Senza

RIBA

In ogni caso ribavirina a dose ridotta di 200 mg die.

Prolungare la terapia a 24 settimane se il paziente non tollera la ribavirina.

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Il problema del ritrattamento

Ongoing studies per fallimenti DAAs

GENOTIPO Fallimento a Sofosbuvir

/Ledipasvir

Fallimento a Grazoprevir

/Elbasvir

Qualsiasi inibitore si

NS5A

1a MK-3682 + Grazoprevir +

MK-8408 16 sett. con

RBV o 24 sett. Senza RBV

MK-3682 + Grazoprevir +

MK-8408 16 sett. con

RBV o 24 sett. Senza RBV

Sofosbuvir + Velpatasvir +

Voxilaprevir per 12 sett.

1b MK-3682 + Grazoprevir +

MK-8408 16 sett. con

RBV o 24 sett. Senza RBV

MK-3682 + Grazoprevir +

MK-8408 16 sett. con

RBV o 24 sett. Senza RBV

Sofosbuvir + Velpatasvir +

Voxilaprevir per 12 sett.

2 Sofosbuvir + Velpatasvir +

Voxilaprevir per 12 sett.

3 Sofosbuvir + Velpatasvir +

Voxilaprevir per 12 sett.

4 Sofosbuvir + Velpatasvir +

Voxilaprevir per 12 sett.

5 Sofosbuvir + Velpatasvir +

Voxilaprevir per 12 sett.

6 Sofosbuvir + Velpatasvir +

Voxilaprevir per 12 sett.

Riassumendo: