prof. dr. med. c. jackisch klinische leitlinien …¼r endokrin responsive karzinome (er+ /pr+,...
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Klinische Leitlinien zum Einsatz biomarkerbasierter Tests beim Brustkrebs – Internationale Standards auch bei uns?
PROF. DR. MED. C. JACKISCH
SANA KLINIKUM OFFENBACH Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe - Zertifiziertes Brust- und Genitalkrebszentrum mit Empfehlung der DKG Internationales Studienzentrum der AGO,-Mamma, AGO-OVAR, BIG, GBG, WSG Perinatalzentrum Level I
SANA KLINIKEN AG
Luminal A
ER+ / PgR+ G1
Ki67: 5%
HER2 -
Luminal B
ER+ / PgR- G1,2
Ki67: 5-20%
HER2 -
HER-2 +
ER- / PgR- G3
Ki67: 40-50%
HER2 +
Basal-like spor.
ER- / PgR- G3
Ki67: 50-60%
HER2 - / EGFR +
BRCA 1/2 neg
P53 / cMYC ↑
Basal-like BRCA
ER- / PR- G3
Ki67: 50-60%
HER2 - / EGFR +
BRCA 1/2 pos
P53 / cMYC ↑
(14%) (17%) (12%) (13%) (41%)
Sorlie Breast Cancer Research Volume 7 Supplement 2, June 2005 S35
Mammakarzinom 2017 Auf den Subtyp kommt es an
C. Jackisch 2017
SANA KLINIKEN AG
Genetische Subtypen Aus Sicht der Patientin
Luminal A
Luminal B Her2neu-
Luminal B Her2neu+
HER2neu
Basal like
Basal like BRCA+
C. Jackisch 2017
SANA KLINIKEN AG
Mammakarzinom 2017 Aus therapeutischer Sicht
Luminal A Luminal B Her2neu positiv Triple Negativ
Keine Chemotherapie, antihormonelle Therapie Endokrine Therapie ggf. Chemotherapie Immer Chemotherapie mit Antikörpern Leider nur Chemotherapie
SANA KLINIKEN AG
Mammakarzinom 2017 Worum es Patientinnen & Ärzten geht Aus Sicht der Patientinnen: Herr Doktor wie steht es um mich – wie lange habe ich noch... Warum benötige ich eine Chemotherapie? Wer entscheidet das Aus klinischer Sicht: Risk of relapse – Rückfallwahrscheinlichkeit als Basis jeder Therapieentscheidung ob lokal oder als Systemtherapie Therapieintervall: Jahr 1-5 Adjuvante Therapie Jahr 5-10 Erweiterte adjuvante Therapie Jahr 10 - Surveillance – Modifikation – Tertiäre Prävention
SANA KLINIKEN AG
Untertherapie vs. Übertherapie Wer entscheidet – wer leidet
Mit freundlicher Genehmigung Kriwy Natalie - Tagebuch einer Genesung – Prestel Verlag 2016
SANA KLINIKEN AG
Mammakarzinom 2017 Wer legt heute die Therapie fest
Aus Sicht der Patientinnen: Möglichst wenig weitere iatrogene Beeinträchtigungen Erhalt der sozialen, privaten und beruflichen Integrität Vertrauen den behandelnden Ärzten gegenüber Beratung im www kann gefährlich sein – da ungefiltert Aus klinischer Sicht: Nationale- und Internationale Leitlinien Persönliche Erfahrungen und Wertungen der Evidenz durch den Behandler Unverzichtbar: Eindeutige Wertung der Evidenz Lebensort kann nicht zum Prognosefaktor werden
SANA KLINIKEN AG
ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Prognosefaktoren
Etablierte Prognosefaktoren
TNM - Status Tumorgrösse, Nodalstatus Morphologie Grading, Histologischer Typ, Vaskuläre Invasion Steroidrezeptoren Estrogenrezeptor Progesteronrezeptor
Neue (tumorbiologische) Prognosefaktoren
Proliferation und Ploidie MIB-1, TLI, EGF-Rezeptor Onkogene/Suppressorgene HER2/neu, p53, c-myc Invasion und Metastasierung uPA, PAI-1, Kathepsine Matrixmetalloproteasen
C. Jackisch C. Jackisch
Wer ist „at risk“ Prognosefaktoren – Damals & Heute
ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Prädiktive Faktoren
Etablierte Prognosefaktoren
TNM - Status Tumorgrösse, Nodalstatus Morphologie Grading, Histologischer Typ, Vaskuläre Invasion Steroidrezeptoren Estrogenrezeptor Progesteronrezeptor
Neue (tumorbiologische) Prognosefaktoren
Proliferation und Ploidie MIB-1, TLI, EGF-Rezeptor Onkogene/Suppressorgene HER2/neu, p53, c-myc Invasion und Metastasierung uPA, PAI-1, Kathepsine Matrixmetalloproteasen
C. Jackisch
ER: Prädiktiv und Prognostisch Endokrine Therapie PR: Prädiktiv und Prognostisch Endokrine Therapie Her2neu: Prädiktiv und Prognostisch anti Her2neu Therapie/ CHT uPA /PAI-1: Prädiktiv und Prognostisch Verzicht auf eine CHT & 21 RS
© AGO e.V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast
Version 2016.1D
www.ago-online.de
Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp
! Bei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. ++
! HR+/HER2- und “niedriges Risiko”: ! Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++
! HR+/HER2- und “hohes Risiko” ! Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ ! Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + ! Sequentielle endokrine Therapie ++
! HER2+
! Trastuzumab plus ++ • Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ • Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin + • Anthrazyklin-freies, taxan-haltiges Regime bei geringer Tumorlast + • Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast +
! TNBC ! Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ ! Dosisdicht und dosiseskaliert + ! Neoadjuvante Platin-haltige Chemotherapie +
AGO
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Guidelines:
prediction +
prognosis Economic
Utility
Clinical Utility
Clinical Validity
Analytic Validity
Prospective Outcomes
Biomarkerbasierte Tests seit mehr als 10 Jahren weltweit im klinischen Einsatz, zehntausende Patientinnen wurden schon untersucht! Können wir in Deutschland überhaupt noch von einer Innovation sprechen oder hinken wir einfach hoffnungslos hinterher?
Mammakarzinom 2017 Wieviel Evidenz braucht das Land
SANA KLINIKEN AG
Provides not only prognostic, but also predictive, information regarding the
utility of cytotoxic therapy in addition to endocrine therapy1
St. Gallen Predicts the risk of distant recurrence and may be used to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.
The validation of this test, may be considered as Level of Evidence I3
ASCO®
May be used to gain additional prognostic and / or predictive
information to complement pathology assessment and to predict response
to adjuvant chemotherapy2
ESMO®
Quantifies the risk of recurrence and predicts responsiveness to both
tamoxifen and adjuvant chemotherapy in patients with ER-positive, HER2-negative, N0 or N+ (1–3 positive nodes) breast cancer4
NCCN®
Recommended as an option for guidance of chemotherapy decisions
in patients at intermediate risk* of distant recurrence5
NICE
National Institute for Health and Care Excellence (NICE), ASCO, NCCN, ESMO, AGO and St Gallen International Consensus Panel do not endorse any product or therapy.
*Intermediate risk of distant recurrence defined as Nottingham Prognostic Index score above 3.4, or being at intermediate risk by other decision-making tools or protocols. 1Coates AS et al. Ann Oncol 2015; doi:10.1093/annonc/mdv221; 2Senkus E et al. Ann Oncol 2015;26(suppl5):v8-30; 3Harris L et al. J Clin Oncol 2016;34:1134-1150; 4NCCN Guidelines in Oncology – Breast Cancer v.2 2016; 5NICE Diagnostics Guidance 10, 2013, 6ago-online.org
Oncotype Mammakarzinom 2017 Wieviel Leitlinien braucht die Welt
Should only be used in selected patients if all other criteria are in-
Conclusive for therapeutic decision making 6
AGO
C. Jackisch 2017
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Mammakarzinom 2017 Think Global – Act local
25%
30%
35%
40%
45%
50%
55%
60%
65%
2007-T1 2007-T2 2007-T3 2008-T1 2008-T2 2008-T3 2009-T1
ODX Penetration Rate (Data on file Q1. 2009) % of Patients Chemo (OncoReport T1 2009)
US adjuvant chemotherapy vs Oncotype DX utilization rates in node negative early breast cancer
OncoReport Medical Technology 2009
SANA KLINIKEN AG
Wolmark et al. J Clin Oncol 2016; 2) Dubsky et al, BJC 2013; 3) Sgroi et al, Lancet Oncol 2013;
4) Dowsett et al, Clin Cancer Res 2015; 5) Harris et al, J Clin Oncol 2016
Einschätzung des Spätrezidivrisiko: mit mehreren Multi Gen Assays (MGA) möglich
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Mammakarzinom 2017 THE BIG PICTURE
Niedriges Rückfallrisiko 10%
Mittleres Risiko Rückfallrisiko 65%
Hohes Rückfallrisiko 25%
(Neo-) adjuvante Therapie ET 52%
CTX 48% +/- AB
NACT vs. ADJUVANT Prädiktive Tests?
pCR non pCR
Post NACT
Niedriges Risiko
Hohes Risiko MGA
CTX: Chemotherapie ET: endokrine Therapie NACT: neoadjuvante Chemotherapie MAG: Multigene Assay pCR: pathologische Komplettremission
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Interagierende Systeme Das Orchester der Elbphilharmonie
ER
PR
Her2neu
Ki67
Grading
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9
Oncotype DX® Recurrence Score berechnet aus 21 verschiedenen Genen
16 KREBS ASSOZIIERTE GENE
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
ER PR
Bcl2 SCUBE2
GRB7 HER2
Ki-67 STK15
Survivin Cyclin B1 MYBL2
Stromelysin 3 Cathepsin L2
GSTM1
CD68
BAG1
Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC
5 REFERENZGENE
Estrogen Proliferation HER2 Invasion Others
Interagierende Systeme Am Beispiel des Recurrence Score
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REMAR Studie Einschlusskriterien Oncotype DX
Alter >18 Jahre
Primärer, früher, invasiver Brustkrebs
pT1-3
G1-G3
ER +, Her2neu -
pN0 oder pN1a (max. 3 befallene Lymphknoten)
Ki67 10-40%
Zentrale Testung von Ki67 und Grading " KEIN Einfluss auf das Ergebnis der lokalen Pathologie und damit auch
nicht auf die Studienteilnahme
PI: C. Jackisch & M. Thill
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Mammakarzinom 2017 Worum geht es uns eigentlich
Die Behandlung des Mammakarzinoms als interdisziplinäre Aufgabe Neben einer optimalen, dem Wunsch der Patientin entsprechenden lokalen Kontrolle der Erkrankung dominiert die korrekte Einschätzung des Rückfallrisikos „to be at risk“ – die Planung der Systemtherapie Für endokrin responsive Karzinome (ER+ /PR+, HEr2neu-) ist die endokrine adjuvante Therapie weltweite Standard Nur für Patientinnen „at risk“ kann eine zusätzliche Chemo- Therapie von Nutzen sein
SANA KLINIKEN AG
Mammakarzinom 2017 Vermeiden von unnötiger CHT
Mögliche Nebenwirkungen umfassen
" Neutropenie, Sepsis
" Sekundäre Leukämie
" Kardiologische Probleme
" Neurotoxizität
" Risiko der Infertilität
" Haarausfall, Übelkeit, Arbeitsunfähigkeit
" Beeinträchtigung der Lebensqualität, Berufsunfähigkeit
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Land Erstattungsstatus Test
Grossbritannien Generelle Erstattung (NHS) Ausschliesslich Oncotype DX
Frankreich Nationale Erstattung Oncotype DX, Prosigna, Endopredict & Mammaprint
Schweiz Generelle Erstattung Oncotype DX, Prosigna, Endopredict & Mammaprint
Irland Generelle Erstattung Ausschliesslich Oncotype DX
Spanien Generelle Erstattung in >60% aller Regionen
Regionale Erstattung, teilweise nur Oncotype DX
Griechenland Generelle Erstattung Oncotype DX
Israel Tschechische Rupublik
Generelle Erstattung Teilerstattung
Hauptsächlich Oncotype DX, teilweise auch MammaPrint und Prosigna 60% Erstattung Oncotype DX
Kanada Generelle Erstattung Oncotype DX
US Generelle und private Erstattung Oncotype DX, Mammaprint & Prosigna
Biomarkerbasierte Tests Wo wird was erstattet?