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Aktuelle Forschungsergebnisse zur Krebsentstehung
Prof. Dr. Ralf Küppers Institut für Zellbiologie (Tumorforschung)
Universitätsklinikum Essen
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Zu meiner Person
• Geboren in Viersen (Niederrhein)
• Studium der Biologie in Köln (1983-1989)
Diplomarbeit zur chronisch lymphatischen Leukämie (CLL)
• Promotion im Fach Genetik in Köln (Immunologie) (1990-1995)
Promotion zu B-Lymphozyten und dem Ursprung des Hodgkin-
Lymphoms
• Habilitation (Lehrbefugnis): 1999
• Forschungsaufenthalt in den USA (2000-2001)
• Seit 2004 Prof. für Molekulare Genetik an der Med. Fakultät der
Universität Duisburg-Essen, Universitätsklinikum Essen
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Gliederung
• Biologische Grundlagen: Zellen, Gene, Zellentartung
• Auslöser und Ursachen der Krebsentstehung
• Aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und –
therapie
• Abschlussbetrachtung
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Unser Körper setzt sich aus Zellen zusammen
Quelle: Familienforschung Rimek
100x 1000 Milliarden Zellen Die genetische Information für die Zellfunktionen (Bauplan) liegt in den Chromosomen und wird in der DNA kodiert.
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Das menschliche Erbgut auf den 46 Chromosomen umfasst 2 x 3 Milliarden (109) Bausteine (Basen). Das menschliche Erbgut umfasst ca. 30.000 Gene, die für Proteine (Eiweiße) kodieren. Einige Gene regulieren das Zellüberleben und die Zellteilung. Ca. 700 Gene können bei Fehlfunktion zur Krebsentstehung beitragen (Onkogene, Tumorsuppressorgene).
Zellen und Gene
Quelle: abiweb.de
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Krebs - Definition und einige Zahlen
• Über 100 verschiedene Krebsarten
• Krankhafte Veränderungen von Körperzellen, die sich dann
weitgehend unkontrolliert vermehren (bösartige Gewebeneubildung)
• Fast 500.000 Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr
• Über 200.000 Todesfälle pro Jahr in Deutschland durch Krebs (ca.
25% der Todesfälle)
• Zahl der Neuerkrankungen nimmt zu, teilweise bedingt durch höhere
Lebenserwartung
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Genveränderungen (Mutationen) als Grundlage der Krebsentstehung
Chromosomenveränderungen
Quelle: Wikipedia
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Genveränderungen (Mutationen) als Grundlage der Krebsentstehung
Chromosomenveränderungen
Quelle: Wikipedia
Mutationen in Genen
C A T A G A T T T A A C G A C l l l l l l l l l l l l l l l
His Arg Phe Asn Asp
C A T A G A T C T A A C G A C l l l l l l l l l l l l l l l
His Arg Ser Asn Asp
Mutation eines Bausteins
DNA
Protein
Verändertes Protein
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Krebsenstehung als Mehrschrittprozess
• Etwa 5-10 Veränderungen im Erbgut (Mutationen) einer Zelle sind
erforderlich, um einen Krebs entstehen zu lassen.
• Oft dauert es Jahre oder Jahrzehnte von der ersten Genveränderung
bis zur Entstehung des Krebses.
Zellteilung
1. Gen- veränderung
Normale Zelle teilt sich nicht weiter
Mutierte Zelle lebt länger und/oder teilt sich weiter
X
normale Zelle
X
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Krebsenstehung als Mehrschrittprozess
• Etwa 5-10 Veränderungen im Erbgut (Mutationen) einer Zelle sind
erforderlich, um einen Krebs entstehen zu lassen.
• Oft dauert es Jahre oder Jahrzehnte von der ersten Genveränderung
bis zur Entstehung des Krebses.
Zellteilung
1. Gen- veränderung
Normale Zelle teilt sich nicht weiter
Mutierte Zelle lebt länger und/oder teilt sich weiter
X X
X
2. Gen- veränderung
X X
X X
X
Krebs- vorläufer
normale Zelle
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Krebsenstehung als Mehrschrittprozess
• Etwa 5-10 Veränderungen im Erbgut (Mutationen) einer Zelle sind
erforderlich, um einen Krebs entstehen zu lassen.
• Oft dauert es Jahre oder Jahrzehnte von der ersten Genveränderung
bis zur Entstehung des Krebses.
Zellteilung
1. Gen- veränderung
Normale Zelle teilt sich nicht weiter
Mutierte Zelle lebt länger und/oder teilt sich weiter
X X
X
2. Gen- veränderung
X X
X X
X
X
XX
Weitere Gen- veränderungen
XXXXXX
XXX
X
X
X
Krebs Krebs-
vorläufer
normale Zelle
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Krebsenstehung als Mehrschrittprozess
• Beispiel Dickdarmkrebs:
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Auslöser und Ursachen der Krebsentstehung
• Spontane Mutationen (z.B. Fehler bei der Zellteilung)
• Chemische Substanzen
• Strahlen
• Viren und Bakterien
• Erbliche Vorbelastung
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Die Rolle chemischer Substanzen in der Krebsentstehung
• Zahlreiche Substanzen können DNA-Schäden hervorrufen und erhöhen
somit das Risiko zur Entstehung einer Krebserkrankung.
• Beispiele:
• Aflatoxin (produziert vom Schimmelpilz)
• Benzol (chemische Industrie)
• Nitrosamine, Benzpyren (zu starke Erhitzung von rotem Fleisch)
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Die Rolle chemischer Substanzen in der Krebsentstehung
• Zahlreiche Substanzen können DNA-Schäden hervorrufen und erhöhen
somit das Risiko zur Entstehung einer Krebserkrankung.
• Beispiele:
• Aflatoxin (produziert vom Schimmelpilz)
• Benzol (chemische Industrie)
• Nitrosamine, Benzpyren (zu starke Erhitzung von rotem Fleisch)
• Tabakrauch
- Erhöhtes Risiko nicht nur für Lungenkrebs, sondern auch für
zahlreiche weitere Krebsarten (z.B. in Kehlkopf, Speiseröhre,
Bauchspeicheldrüse, Nieren)
- Krebstodesrisiko bei regelmäßigen Rauchern ca. 50%!
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Die Rolle von Strahlen in der Krebsentstehung
Radioaktive und Röntgenstrahlung sowie UV-Licht können zu DNA-
Schäden führen und damit ein Risiko für die Entstehung von
Krebszellen darstellen.
Keine Untergrenze für Dosis,
Risiko nimmt mit Dosis zu.
Möglichkeit der Prävention: z.B. vor UV-Licht schützen, Sonnenbänke
meiden Quelle: Wikimedia
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Die Rolle von Viren und Bakterien in der Krebsentstehung
Bei der Entstehung von ca. 15% aller Krebserkrankungen sind Viren oder
Bakterien beteiligt.
Krankheits-
erreger
Assoziierte
Krebsarten
Anteil Fälle mit Beteiligung von
Virus oder Bakterium (ca.)
Helicobacter
pylori
Magenkarzinom
Magenlymphom
90%
74%
Hepatitis B-Virus Leberkrebs 20% (D)
Hepatitis C-Virus Leberkrebs
Lymphome
40% (D)
2%
Epstein-Barr-
Virus
Lymphome
Nasopharyngealkarzinom
40% (Hodgkin-Lymphom),
90% (Burkitt-Lymphom in Afrika)
80%
Papillom-Virus Gebärmutterhalskrebs 100%
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Die Rolle von Viren und Bakterien in der Krebsentstehung
• Insgesamt ca. 2 Millionen neue Krebsfälle jährlich weltweit mit
Beteiligung von Viren oder Bakterien.
• Wichtig: Infektion alleine reicht nicht aus, erhöht aber das Risiko der
spezifischen Krebserkrankungen.
Beispiel: Falls alle Menschen tragen das Epstein-Barr-Virus in sich,
nur sehr wenige entwickeln EBV-positive Lymphome.
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Die Rolle von Viren und Bakterien in der Krebsentstehung
• Insgesamt ca. 2 Millionen neue Krebsfälle jährlich weltweit mit
Beteiligung von Viren oder Bakterien.
• Wichtig: Infektion alleine reicht nicht aus, erhöht aber das Risiko der
spezifischen Krebserkrankungen.
Beispiel: Falls alle Menschen tragen das Epstein-Barr-Virus in sich,
nur sehr wenige entwickeln EBV-positive Lymphome.
• Möglichkeit, Krebsrisiko zu reduzieren, bzw. gegen Krebs zu impfen:
• Antibiotikatherapie zur Eliminierung von Helicobater pylori
• Neue sehr effiziente Medikamente gegen Hepatitis C-Virus
• Impfung gegen Hepatitis B-Virus
• Impfung gegen Papillomviren (Harald zur Hausen, Nobelpreis
Medizin 2008)
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Die Rolle erblicher Vorbelastung in der Krebsentstehung
• Einige sehr seltene Erbkrankheiten sind mit einem hohen Krebsrisiko
verbunden
Beispiel: Li-Fraumeni-Syndrom.
- Mutation im TP53-Gen, das eine zentrale Rolle in der Reaktion auf
DNA-Schäden und der Kontrolle des programmierten Zelltodes hat.
- Mutation vererbt oder neu entstanden.
- Lebenszeitrisiko für Krebs bei 70-100%
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Die Rolle erblicher Vorbelastung in der Krebsentstehung
• Einige Genvarianten sind mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine
Krebserkrankung assoziiert
Beispiel: erblicher Brustkrebs
- familiäre Häufung von Brustkrebserkrankungen
- Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen (Rolle in DNA-Reparatur)
- Lebensrisiko Brustkrebs: 10%; bei Frauen mit BRCA-Mutationen
Risiko für Erkrankung 50-80%, zudem Auftreten ca. 20 Jahre früher
als in nicht belasteten Frauen
- Bei familiärem Risiko engmaschige Kontrollen, eventuell
vorsorgliche Brustamputation
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Aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung
und Krebstherapie
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Ausgewählte aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und -therapie
Genomsequenzierung Mit neuen Sequenzierautomaten kann das gesamte Erbgut von Zellen (6 Milliarden Bausteine der DNA), d.h. auch von Tumoren, für ca. 1000 € bestimmt werden.
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Ausgewählte aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und -therapie
• Absterbende Tumorzellen geben oft Tumor-DNA in das Blut ab
• Isolierung der „DNA-Schnipsel“ und Sequenzierung
Quelle: Industry Daily News
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Ausgewählte aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und -therapie
• Absterbende Tumorzellen geben oft Tumor-DNA in das Blut ab
• Isolierung der „DNA-Schnipsel“ und Sequenzierung
Mögliche Verwendung: - Schonende Diagnose - Mutationsanalyse - Kontrolle Therapie- verlauf - Kontrolle Wiederkehr der Erkrankung
Quelle: Industry Daily News
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Ausgewählte aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und -therapie
Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren
T-Zelle
Killer-T-Zellen erkennen Veränderungen in Krebszellen und versuchen, sie zu eliminieren
Krebszellen prägen Oberflächenmoleküle aus, die die Aktivität der T-Zellen hemmen, so dass die Tumorzellen nicht zerstört werden
Tumorzelle Tumorzelle Krebszellen überleben
und vermehren sich weiter
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Ausgewählte aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und -therapie
Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren
T-Zelle Tumorzelle Y
Antikörper gegen die „Hemmer“ der T-Zellen führen zur Reaktivierung der T-Zellen, die nun die Krebszellen attackieren und töten können
T-Zelle Tumor-
zelle Krebszellen
werden getötet
PD1 PD-L1
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Ausgewählte aktuelle Entwicklungen in der Krebsforschung und -therapie
Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren
T-Zelle Tumorzelle Y
Antikörper gegen die „Hemmer“ der T-Zellen führen zur Reaktivierung der T-Zellen, die nun die Krebszellen attackieren und töten können
T-Zelle Tumor-
zelle Krebszellen
werden getötet
Nobelpreis für Medizin 2018 für Tasuku Honjo und James Allison für Entdeckung der Checkpoints Große Erfolge insbesondere beim Hautkrebs und beim Hodgkin-Lymphom
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Abschlussbetrachtungen
• Krebs wird sich auf absehbare Zeit nicht eliminieren lassen und eine
der bedrohlichsten Erkrankungen bleiben.
• Es ist nicht mit einem „Superheilmittel“ zu rechnen, da sich die über
100 Krebsarten in vielfältigen Aspekten voneinander unterscheiden.
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Abschlussbetrachtungen
• Krebs wird sich auf absehbare Zeit nicht eliminieren lassen und eine
der bedrohlichsten Erkrankungen bleiben.
• Es ist nicht mit einem „Superheilmittel“ zu rechnen, da sich die über
100 Krebsarten in vielfältigen Aspekten voneinander unterscheiden.
• Das persönliche Krebsrisiko kann reduziert werden:
- Nicht rauchen
- Chemische Kanzerogene vermeiden (Ernährung)
- Übermäßige Strahlenaussetzung vermeiden
- Impfung gegen krebsauslösende Viren (HBV, Papillomviren)
- Eliminierung von HCV, H. pylori durch Medikamente
- Enge Kontrollen bei erblicher Vorbelastung
• Aktuelle Zahlen: Vermeidbare Risikofaktoren verursachen 37% der
Krebsfälle in Deutschland
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Abschlussbetrachtungen
• Neue Methoden der Molekularbiologie und Erkenntnisse der
Grundlagenforschung finden wichtige Anwendungen in der
Krebsdiagnostik und –therapie (Zirkulierende DNA der Krebszellen
im Blut, Bestimmung aller Genschäden der Tumorzellen)
• Entwicklung neuartiger Krebstherapien, die spezifischer und
nebenwirkungsärmer sind:
- Antikörper gegen Krebszellen
- Aktivierung des Immunsystems gegen Krebszellen
- Kleine Substanzen, die gezielt Krebszellen angreifen