prof. j. oliveira são luis 2010
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Universidade Federal do Maranhão Centro de Ciências Biológicas e da Saúde Departamento de Patologia Imunologia Medicina 3° Período. Prof. J. Oliveira São Luis 2010. MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade. Linfócitos T. CD8: microrganismos intracelulares - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Universidade Federal do MaranhãoCentro de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de PatologiaImunologia
Medicina 3° Período
Prof. J. Oliveira
São Luis2010
MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade
Linfócitos T CD8: microrganismos intracelulares
CD4: ativação de macrófagos e linfócitos B
Interação célula-célula – receptor de célula T [TCR]
Tolerância a Ags solúveis [≠ linfócitos B, Ac]
Os Ags devem ser apresentados por outras células
Linfócitos T: tolerância a Ags solúveis
APCs são necessárias para a ativação de linfócitos T
Apresentação de Ags & MHC Ags são exibidos associados a células (APCs) Reconhecimento por células T
Proteínas especializadas Locus genético extenso (cromossomo 6), com genes
altamente polimórficos Complexo principal de histocompatibilidade – MHC ou
HLA O polimorfismo determina o resultado de transplante
de órgãos
MHC: função Rejeição de transplantes?
Apresentação de peptídeos à células T
TCRs são específicos para MHC:peptídeo
Apresentação de Antígenos
Célula T específica para Ag x + MHC próprio
Restrição ao MHC próprio
Células T reconhecem antígenos apenas sob a forma peptídica exibidos por moléculas MHC próprias na superfície de APCs
MHC: função MHC é responsável pela ativação dos linfócitos T
Genes MHC: propriedades MHC classe I e MHC classe II codificam duas proteínas
estruturalmente distintas mas homólogas
São os mais polimórficos do genoma humano >250 alelos para os loci do HLA-B
São expressos de forma co-dominante 01 gene MHC (01 alelo paterno + 01 alelo materno) Maximiza a variabilidade de moléculas MHC
Co-dominância
MHC: Proteínas codificadas Moléculas de classe I Apresentação para linfócitos CD8+ Ags intracelulares
Moléculas de classe II Apresentação para linfócitos CD4+ Ags extracelulares
O MHC é uma região genética ampla que codifica moléculas classes I e II, entre outras
Proteínas codificadas pelo MHC
MHC I e MHC II: semelhanças Fenda extracelular de
ligação a Ags AA polimórficos
inseridos na fenda ou próximos a ela
Região não-polimórfica semelhante a Ig Ligação a CD4 e CD8
Região transmembrana Região citoplasmática
MHC: estrutura MHC classe I Cadeia α (polimórfica) β-2 microglobulina (não-
polimórfica) acomoda peptídeos de 8 a
11 AA
MHC: estrutura MHC classe II Cadeia α (polimórfica) Cadeia β (polimórfica) acomoda peptídeos de 10
a 30 AA
Complexo peptídeo:MHC Cada molécula MHC pode acomodar vários peptídeos
diferentes apenas 01 peptídeo por vez
Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC possuem estruturas semelhantes
O complexo peptídeo:MHC tem lenta taxa de degradação
Complexo peptídeo:MHC MHC demonstram ampla especificidade em relação à
ligação de Ags TCR são responsáveis pelo fino reconhecimento
(especificidade) Polimorfismo (AA) determina
a especifidade de ligação ao peptídeo o reconhecimento pela células T
MHC não discriminam peptídeos estranhos dos próprios
MHC: outras proteínas da resposta imune Proteínas do sistema complemento Citocinas Moléculas semelhantes às MHC classe I (não
polimórficas) Proteínas envolvidas no processamento de Ags
MHC: expressão Classe I – todas as células nucleadas
Classe II APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B) células endoteliais células epiteliais do timo
Citocinas produzidas durante respostas imunológicas naturais ou adquiridas estimulam a síntese de MHC
Apresentação e processamento de Ags ao linfócitos T
Papel dos linfócitos Imunidade celular
CD8 células infectadas (MHC I) CD4 macrófagos (MHC II)
Imunidade humoral CD4 linfócitos B (MHC II)
Fragmentos peptídicos ligados à moléculas MHC
APC – células apresentadoras de antígenos
APCs especializadas: MHC II Células dendríticas (DC),
macrófagos, linfócitos B Antígenos protéicos
extracelulares Interiorização e
processamento Apresentação via MCH II
CD4
Perfil de apresentação DC (APC profissional)
CD4 naïves Macrófagos
CD4 diferenciadas (imunidade celular)
Linfócitos B CD4 diferenciadas
(imunidade humoral)
Células nucleadas MHC I
Peptídeos citosólicos Ags virais Ags tumorais
CD8 (citotóxicas)
Hemácias
Processamento de Antígenos Conversão de proteínas nativas em peptídeos
associados ao MHC
MHC I CD8 MHC II CD4
Vias de processamento são distintas MHC I: 8 a11 AA MHC II: max 30 AA
MHC
I
Ags exógenos
interiorização (endossomos)
degradação proteolítica
proteínas peptídeos
exibição via MHC II
Ags citosólicos
degradação proteolítica (proteassoma)
proteínas peptídeos
exibição via MHC I
Vigilância por linfócitos T
Vigilância de células T A maioria das proteínas exibidas via MHC são
próprias
Infecções e neoplasias são eventos raros
Moléculas MHC coletam amostras do meio extra e intracelular
Vigilância: Ags estranhos são reconhecidos por linfócitos T – altamente sensíveis
HLA e associação a doenças
Doença Alelos associados Frequência em, Risco
Relativopacientes controles
Espondilite anquilosanteDoença de Reiter’s Uveíte Anterior agudaPsoríase vulgarisDermatite herpetiforme
B27B27B27CW6DR3
979528785
999
3326
87,437,010,413,315,4
Resumo Moléculas MHC (altamente polimórficas) são codificadas
por genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade
Ligam-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes CD8 reconhecem MHCI:peptídeo CD4 reconhecem MHCII:peptídeo Dupla especificidade: TCR interage com
peptídeo antigênico (fenda) características polimórficas do MHC
Resumo TCR reconhecem diferentes peptídeos próprios ligados às
MHC – vigilância Durante infecção
TCR reconhecem Ags derivados de patógenos exibidos via MHC
MHC I: peptídeos degradados no citosol MHC II: peptídeos degradados em vesículas endocíticas Reconhecimento diferencial por CD8 e CD4
Resumo Células T CD8 reconhecem e matam
Células infectadas por vírus e células tumorais Células T CD4 ativam outras células imunes
Macrófagos e linfócitos B Genes MHC estão envolvidos
Degradação de proteínas antigênicas em peptídeos Montagem do complexo MHC:peptídeo Transporte para a superfície celular
TCR+MHC:peptídeo Uma célula T é específica para um peptídeo específico ligado a uma
MHC específica
Significado do MHC
Importante na resposta imuneImportante no transplante de órgãosImportante na predisposição à doenças