profª drª deborah quintanilha falcão [email protected] jornada de farmácia do cariri _...
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Profª Drª Deborah Quintanilha Falcão
modelar a cinética de liberação
melhorar a absorção
aumentar a estabilidade do fármaco
vetorizar para uma determinada população celular
Liberação do fármaco de maneira dirigida ou concentrada a uma
região do corpo, tecido ou sítio de absorção ou ação.
Sistemas que mantêm algum controle
temporal ou espacial (ou ambos) na liberação
de fármacos no organismo.
VETORIZAÇÃO
LIBERAÇÃO
CONTROLADA
Liberação temporal (velocidade)
Liberação espacial (local)
TUMOR
= Molécula do fármaco
LIBERAÇÃO EXCLUSIVA DO FÁRMACO A TIPOS ESPECÍFICOS DE CÉLULAS
Características:
a eficácia terapêutica, com liberação progressiva e
controlada do fármaco
Controlar e direcionar o fármaco no organismo
↓ toxidade e efeitos indesejáveis
Administração segura e conveniente
Incorporação de substâncias hidro- e lipofílicas
VETORIZAÇÃO
LIBERAÇÃO
CONTROLADA
• Oral
• Oftálmica
• Tópica
• Parenteral (intravenosa,
intramuscular, subcutânea)
• Nasal
MAGIC BULLET
(Paul Ehrlich) OS ATIVOS ESTÃO LONGE
DESTE DESENHO
NANOTECNOLOGIA
O ATIVO É LOCALIZADO DE
FORMA PRECISA NO
LOCAL DA AÇÃO
“Nanotecnologia é o estudo, design, criação,
síntese, manipulação e aplicação de materiais
funcionais, dispositivos e sistemas através do
controle da matéria em nível nanonométrico
(1-100 nanômetros), isto é , em nível atômico e
molecular, e a exploração de novos fenômenos e
propriedades da matéria nesta escala”.
Especificamente quando esta tecnologia é aplicada às Ciências da Vida recebe o nome de Nanobiotecnologia
Nanotecnologia Nanotecnologia
Engenharia
Mecânica
Engenharia
Elétrica
Informática Ciências
dos
Materiais
Biologia
Química
Física
Nanotecnologia Nanobiotecnologia
Medicina
Engenharias
Informática Ciências
dos
Materiais
Biologia
Química
Física
Farmácia
1 nm = 10-9 m
Bergmann, 2007. Nanomedicina: Nanofarmacos.
II Escola de Nanociência e Nanotecnologia da UFRJ.
PRODUTOS NO MERCADO
Sistemas bifásicos
Gotículas dispersas entre 20 e 200 nm
Transparentes ou translúcidas quando
observadas a olho nu, mostrando um reflexo
azulado
Potencial como promotor da absorção de
fármacos, tanto em nível tópico, como oral,
aumentando a biodisponibilidade de
substâncias pouco hidrossolúveis
Nanoreatores para polimerizações Solans et al. Current Opinion in Colloid
and Interface Science, 10, 102-110. 2005.
Sistemas onde as fases aquosa e oleosa coexistem,
em escala quasi molecular, apresentando
microdomínios, de pequenas dimensões (da ordem
de 10 a 50 nm).
Trasparência
Baixa viscosidade
Muito apreciadas como promotores de absorção, de
uso tópico e oral.
Capazes de promover a solubilização da substância
ativa, sua liberação nos sítios de absorção e
finalmente sua biodisponibilidade
Li et al. International Journal of
Pharmaceutics, 288, 27–34. 2005.
Estruturas bicontínuas
Nome popular: “Botão de ouro” ou “saquinho”
Uso popular: “Irritação da pele” e diversos tipos de câncer
Inédita cientificamente
Etnofarmacologia
Fitoquímica
Atividades Farmacológicas
Toxidade
Antioxidante
Antimicrobiana
Antiviral – Herpes 1 e 2
Mutagenicidade
Citotoxidade
Fototoxidade
Irritação ocular e cutânea in vivo
Fitoquímica
Conceitos de formulação
- EHL
- Diagrama de Fases
Nanoemulsão
Microemulsão
Estudo de solubilidade
Seleção da fase oleosa
Óleo de parafina,
Transcutol P® e LAS®
Óleo de parafina
Fase lipofílica
Nome comercial Nome Químico Fornecedor Características Órgãos
Reguladores
Ondina 68® Óleo de parafina Shell
Óleo mineral,
emoliente.
USP/NF, EP e
BP
Óleo de rícino Óleo de rícino Cooper Óleo vegetal,
emoliente.
USP/NF, EP,
BP e JP
Óleo de girassol Óleo de girassol Alban Muller
International
Óleo vegetal,
emoliente,
carreador de
princípios
ativos, diluente
e emulsionante.
BP
Cetiol S®
Dioctilcicloexano Cognis Agente
emoliente EP
Eutanol G® Octildodecanol Cognis
Agente
emoliente,
lubrificante,
bom carreador
de princípios
ativos em
soluções
oleosas.
GP
M.O.D.®
Miristato de
octildodecila Gattefossé Emoliente JPED
Transcutol P®
Etilato de
dietilenoglicol Gattefossé
Solvente
sintético USP/NF e EP
Labrafil M 2125
CS®
PEG-6 ésters de
óleo de milho
Gattefossé
Óleo
hidrofílico,
solvente, co-
surfactante,
veículo em
dispersões
oleosas.
USP/NF, FP, JP
e EP
L.A.S.®
PEG-8 de
glicerídeos
caprílico/cáprico
Gattefossé
Surfactante
oleoso líquido
de alto poder
solubilizante
USP/NF e EP
Metodologia do E.H.L. crítico → Seleção dos tensoativos (TA / CoTA)
Óleo de parafina ----- 20%
TA + CoTA ----------- 5%
Água destilada ------ 75%
1:4, 2:3, 3:2 e 4:1
Grupo Nome comercial Nome Químico Fornecedor Características Órgãos
reguladores E.H.L.
A
Dehymuls SMS® Monoestearato de
Sorbitano Cognis
Emulsionante
lipofílico USP/NF, BP 4,7
Eumulgin SMS 20® Sorbitanomonoestearato
de polioxietileno 20 Henkel
Emulsionante
hidrofílico GP 14,9
B
Brij 72® PEG-2 éter de estearila Uniqema Emulsionante
lipofílico FDA 4,9
Brij 78® PEG-20 éter de estearila Uniqema Emulsionante
hidrofílico FDA 15,3
C
Dehymuls SMO® Oleato de sorbitano Cognis Emulsionante
lipofílico USP/NF, BP 4,3
Eumulgin SMO 20® PEG-20 oleato de
sorbitano Henkel
Emulsionante
hidrofílico
USP/NF, BP,
EP, GP. 15,0
D
Brij 92® PEG-2 éter de oleíla Uniqema Emulsionante
lipofílico USP/NF 4,9
Brij 96® PEG-10 éter de oleíla Uniqema Emulsionante
hidrofílico USP/NF 12,4
(EHL = 11,3)
Zona de nanoemulsão
6062,5
6567,5
7072,5
7577,5
8082,5
8587,5
9092,5
9597,5100
102,5105
107,5110
112,5115
117,5120
122,5125
15 17,5 20 22,5 25 27,5 30 32,5 35
Óleo de parafina (%)D
iâm
etr
o m
édio
(n
m)
TA/CoTA = 10%
TA/CoTA = 12,5%
TA/CoTA = 15%
6062,5
6567,5
7072,5
7577,5
8082,5
8587,5
9092,5
9597,5100
102,5105
107,5110
112,5115
117,5120
122,5125
15 17,5 20 22,5 25 27,5 30 32,5 35
Óleo de parafina (%)D
iâm
etr
o m
édio
(n
m)
TA/CoTA = 10%
TA/CoTA = 12,5%
TA/CoTA = 15%
Tamanho: 45,46 ± 3,64 nm
Extrato de flores 5%
Fórmula final
Dehymuls SMS® ----------------------------------------- 5,25 %
Eumulgin SMS 20® -------------------------------------- 9,75 %
Óleo de parafina ----------------------------------------- 17,5 %
Extrato etanólico de flores -------------------------------- 5 %
Nipazol® ----------------------------------------------------- 0,2 %
Nipagin® ---------------------------------------------------- 0,2 %
Transcutol® ------------------------------------------------- 5,0 %
Água destilada -------------------------------------------- 57,1 %
Baixa viscosidade
Spray Aplicação no corpo ou nas mãos
Roll on Aplicação labial
TA/CoTA = 1
TA/CoTA = 1,25
TA/CoTA = 1,5
Microemulsão Características
macroscópicas
Características
microscópicas
Base
Emulsão
límpida,
transparente.
Raio laser atravessa
sem sofrer refração
Extrato
Emulsão
amarela escura,
límpida, semi-
transparente.
Raio laser atravessa
sem sofrer refração
Formulação final
Extrato etanólico de flores de C. chelidonioides --- 5 %
L.A.S.®/Plurol® diisoesteárico -------------------------- 24 %
Óleo de parafina ------------------------------------------ 65 %
Água destilada -------------------------------------------- 6 %
˃ Biodisponibilidade tópica
˃ Passagem transdérmica
Células de difusão de Franz
Epiderme
Derme
Hipoderme
• Vias transepidérmicas 1-via transcelular; 2-via intercelular
• Vias dos anexos cutâneos 3-via folicular; 4-via sebácea; 5-via sudorípara
(Adaptado de: Martini, 2003. Introduction à la dermopharmacie et à la cosmétologie. Paris:Lavoisier, 410 p).
Guidance document for the conduct of skin absorption studies (OECD, 2004)
Avaliação da passagem transdérmica → 24 horas
Pele de porco → Orelha → ± 3 cm2, espessura entre 1,5 e 2,5 mm
Integridade da barreira cutânea
Células de Franz
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Lavagem Estrato córneo Epiderme Derme Liq. Recep.
Ve
rba
sc
os
íde
o (
%)
.
Verbascosídeo Extrato / MeOH Nanoemulsão Microemulsão
Concentração de verbascosídeo:
No extrato → 14,5%
Tecido alvo (epiderme):
• Microemulsão → 51,3 mg/mL
• Nanoemulsão → 21,1 mg/mL
CLAE-DAD
Concentração de verbascosídeo:
No extrato → 14,5%
Tecido alvo (epiderme):
• Microemulsão → 51,3 mg/mL
• Nanoemulsão → 21,1 mg/mL
Atividade anti HSV do Verbascosídeo
HSV-2 ACVr → CE50 = 16,7 mg/mL
Citotoxidade → CC50 > 200 mg/mL
Ep
De HF
SC
Verbascosídeo Controle → Metanol
SC
Ep
De
HF
Ep
SC
De HF
EFL em metanol
Ep
SC
De
HF
Nanoemulsão
SC
Ep
De
HF
Microemulsão
˃ Manilkara subsericea (Sapotaceae)
“Guracica”
˃ Neomitranthes obscura (Myrtaceae)
Dysdercus peruvianus
˃ Ocotea notata (Lauraceae)
“Canela-branca”
˃ Eugenia sulcata (Myrtaceae)
”Murtinha”
Herpes simplex (HSV) 120 a 200nm
GARRETT et al. Antiherpetic activity of a flavonoid fraction from Ocotea notata leaves. Brazilian Journal of Pharmacognosy, 22(2), 306-313, 2012.
LIMA et al. Chemical composition of essential oils and anticholinesterasic activity of Eugenia sulcata Spring ex Mart. Latin American Journal of Pharmacy, 31, 152-155, 2012.
Extrato Hexânico dos frutos
Extrato Etanólico de folhas
− Marcadores Químicos
FERNANDES et al. Latin American Journal of Pharmacy, 30, 1631-1634, 2011.
Extrato Hexânico dos frutos
Extrato Etanólico de folhas
− Marcadores Químicos
− Atividades biológicas • Inseticida1
• Acetilcolinesterase2
• Antiviral – HSV tipos 1 e 2
1FERNANDES et al. Laboratory evaluation of the Manilkara subsericea (Mart.) Dubard extracts and triterpenes on development of Dysdercus peruvianus and Oncopeltus fasciatus. Pest Management Science, 2012 (In Press).
2FERNANDES et al. Anticholinesterasic activity of Manilkara subsericea (Mart.) Dubard triterpenes. Latin American Journal of Pharmacy, 30, 1631-1634, 2011.
Extrato Hexânico dos frutos
Desenvolvimento das Nanoemulsões
Extrato Hexânico dos frutos
Nanoemulsão (NE)
Sem extrato 55,3 nm ± 0,5
IP: 0,199 ± 0,008 P. Zeta: -28,18 mV ± 2,16
Com extrato 50,2 nm ± 0,4
IP: 0,174 ± 0,011 P. Zeta: -25,22 mV ± 1,72
Extrato Hexânico dos frutos Atividade inibitória sobre o
HSV tipos 1 e 2
CE50*
(µg/mL) HSV-1S HSV-2S
Extrato 4,62 -
NE com ext 53,48 10,55
*CE50: Concentração que inibe 50% da replicação viral.
0,00%
20,00%
40,00%
60,00%
80,00%
100,00%
HSV-1S HSV-2S
Extrato
NE com ext
NE bco
Percentual de Inibição Viral
Nanoemulsão (NE)
Óleos essenciais
Cymbopogon citratus
(Poaceae)
6 unidades de D(+)-glicopiranose = α-ciclodextrina
7 unidades de D(+)-glicopiranose = β-ciclodextrina
8 unidades de D(+)-glicopiranose = g-ciclodextrina
NANOESFERAS Monolíticas
Reservatório
NANOPARTICULAS
NANOCÁPSULAS
OBS.:
micropartículas: > 1mm
nanopartículas: < 1 mm
Nanopartícula (PCL) b-ciclodextrina (CyD)
Morfologia (MET)
Polímeros
Policaprolactona (PCL)
Poli(L-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA)
EE % 7 dias 15 dias 30 dias 60 dias
PCL 30,58 ± 1,73 29,55±1,27 27,72±4,92 27,02±3,05
PLGA 22,73±1,56 22,21±1,02 21,61±0,83 21,26±2,61
Estudo de Estabilidade
(a) (b)
259,3 ± 5,9 nm; PI: 0,273 271,9 ± 8,1 nm; PI: 0,217
(a) (b)
NP + óleo essencial NP Bco
PCL
PLGA
230,9 ± 3,6 nm; PI: 0,140 231,0 ± 5,1 nm; PI: 0,256
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
90,00
100,00
0 500 1000 1500 2000
Óle
o e
sse
nci
al (
%)
Tempo (min)
PCL
PLGA
Tampão pH 6,8