1

Prof.Dr.Fuat GürkanDicle Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim DalıDiyarbakır

2

LTBLTBEE & & PulmonPulmoner er TBTBLatent TB Enfeksiyonu

• TCT* veya QFT† pozitif

• Negatif AC grafisi• Semptom yok FM (N)

Pulmoner TB Hastalığı• TCT veya QFT pozitif• AC grafisi anormal olabilir• Semptomlar: ateş,

öksürük, gece terlemesi, kilo kaybı, halsizlik, iştah kaybı

• Balgam yayması veya kültürde pozitiflik

*tuberkülin cilt testi†QFT (QuantiFERON-TB ve QuantiFERON-Gold)

3

Basil inhalasyonu

Basilin hemen öldürülmesi(PPD-)

Primer kompleks (Enf)(PPD+)

Latent TB

(%95)

Primer TB Hast (%5)

MTB disseminasyonu

Stabilizasyon(Latent TB)

Reaktivasyon

(%5)

menenjit, miliyer TB

4

Hastalık gelişme riskiHastalık gelişme riski<1 yaş %431-5 yaş %2411-15 yaş %15

Starke JR, et al. J Pediatr 1992;120(6):839– 55

5

TB basili ile Karşılaşmamış birey

Enfekte bireyHasta

6

BULAŞMABULAŞMA• Aerosol• Öksürük, aksırık • Toz, toprak, eşya, yemek ?

• Etkili tdv ile 2-3 hf.da bulaştırıcılık sona erer

7

Tüberküloz hastası her öksürük Tüberküloz hastası her öksürük ile;ile;

1-5 mikron çapında,

1-3 adet basil içeren,

3500 kadar enfeksiyöz

parçacığı etrafa saçar

8

?

Yayma (+) Akciğer Tüberkülozu

Yayma (-) Akciğer Tüberkülozu

Akciğer Dışı Organ Tüberkülozu

Rieder HL. Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control. IUATLD. First Ed.1999 s.22

9

1Enfeksiyöz

hasta

20Enfekte

birey

2Hasta

%10’undailk 2 yıl içinde

Yayma(+)Akciğer TB

PPD +

10

DünyadaDünyada TüberkülozTüberküloz

• Her yıl dünya nüfusunun % 1’i TB basili ile enfekte olmaktadır

• Halen dünya nüfusunun üçte biri yaklaşık 2 milyardan fazla kişi TB basili ile enfektedir

11

DÜNYADA TBDÜNYADA TB

• Yılda 9 milyon kişi hastalığa yakalanmakta

• 1.7 milyon kişi ölmekte – 0.2 milyon HIV (+)

Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2008. Geneva. World Health Organization (WHO/HTM/TB/2008.393)

12

TÜRKİYE’de TBTÜRKİYE’de TB

• Toplam olgu sayısı 20526• İnsidans yüzbinde 28• AKC TB 14740• ÇİD %5.1

13

Yeni olguların yaş gruplarına göre olgu hızı, 1996-2006

0

10

20

30

40

50

60

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Yıllar

Olg

u hı

zı (1

00.0

00 n

üfus

ta)

0-4

5--14

15-24

25-44

45-64

65+

14

Türkiye’de TB hastalarının yaş Türkiye’de TB hastalarının yaş gruplarına göre dağılımıgruplarına göre dağılımı

2005

15

Tüberküloz kontrolüTüberküloz kontrolü1. Hastalara erken tanı ve etkin

tedavi2. Temaslı ve indeks vaka

araştırması3. LTBE tanı ve tedavisi

16

PPDPPD• Asemptomatik kişilerde LTBE

tanısında en yaygın kullanılan yöntemdir

17

PPDPPD– Seibert– Pürifiye Protein Derivasyonu

• Polisakkarit ve nükleik asitler ayrıştırılmış1939’da PPD-S

Standart 5 TU 0.1mg/0.1 ml PPD-S

18

1. PPD Endikasyonları1. PPD Endikasyonları

• Hemen PPD endikasyonu olan çocuklar– Şüpheli TB hastalığı olan çocuklar– TB ile teması olanlar– Endemik bölgeden göç eden veya bu

bölgeye seyahat edenler

• Her yıl PPD yapılması gereken çocuklar– HIV ile enfekte çocuklar– Mahkum edilmiş adolesanlar

19

Hemen ve aralıklı olarak PPD Hemen ve aralıklı olarak PPD yapılması gerekenleryapılması gerekenler

• Öykü ve epidemiyolojik faktörler bulaş olasılığını gösteriyor ise;– Uzun süreli KS, TNF alfa inhb

kullanımı öncesi– DM, KBY, malnütrisyon, İm. Y.

20

Rutin PPDRutin PPD• LTBE prevalansı >%20

– Düşük riskli popülasyonlarda okul, çocuk bakımevi, kamplarda rutin PPD önerilmemektedir•Pozitif sonuç az, yanlış pozitiflik fazla

Pediatrics 2004; 114: 1175-1201

21

Hedeflenmiş taramalarda LTBE saptamak

• ABD’de TB eleminasyonunda temel stratejidir

– 5 kişiden birinde LTBE – 83 kişiden birinde aktif TB

Yew WW, Leung CC. Update in tuberculosis 2006. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 541-546

22

Anketlerle LTBE açısından risk Anketlerle LTBE açısından risk altındaki çocuklar belirleniraltındaki çocuklar belirlenir

1. Bir aile üyesinde veya temaslı bir kişide TB hastalığı var mı?

2. Aile bireylerinde PPD pozitifliği var mı?3. Çocuk yüksek riskli bir bölgede mi doğdu?4. Çocuğun yüksek riskli bölgeye bir

haftadan uzun seyahati oldu mu?

• 0-1, 6,12,18,24. aylarda risk değerlendirmesi• Daha sonra yılda bir kez

23

2. PPD Uygulaması2. PPD UygulamasıVon pirquet Deriyi çizerekMoro Perkütan patchCalmette KonjunktivalC.Mantoux İntradermal (1908)

24

MantouxMantoux– Ön kolun dorsal veya volar yüzüne, orta 1/3– O.1 ml 27 gauge enjektör– Antiseptik ?– İğnenin kesik ucu yukarı bakacak şekilde– 6-10 mm çapında papül

25

Tüberkülin reaksiyonuTüberkülin reaksiyonu• 2-8 hafta • Geç tip hipersensitivite

• Antijen uygulamasıyla 5-6h içinde hücre göçü başlar (48-72h max)

• Erken reaksiyon…….eritem

26

Testin okunmasıTestin okunması• 48-72 h sonra longitudinal

aksa dik endürasyon çapı

Doğru Yanlış

27

Testin okunmasıTestin okunması

• Deneyimli okuyucu• Negatif veya pozitif değil (0

mm)

28

Testin okunmasıTestin okunması1. Tükenmez kalem yöntemi

(Sokal 1975)

2. Palpasyon yöntemiKalem yöntemi farklı okuyucular arasında daha güvenlidir

Sokal J.E. N Eng J Med 1975; 293:501–502.

29

3. Reaksiyonun 3. Reaksiyonun değerlendirilmesideğerlendirilmesi

(SB Verem Savaş Daire Bşk)(SB Verem Savaş Daire Bşk)BCG’lilerde 0-4 mm

5-14 mm15 mm ve üzeri

Negatif kabul edilirBCG’ye atfedilirPozitif kabul edilir

BCG’sizlerde

0-4 mm5-9 mm

10 mm ve üzeri

Negatif kabul edilirŞüpheli kabul edilir

(testten sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursa pozitif kabul edilir)

Pozitif kabul edilir*Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

30

3. PPD Reaksiyonunun 3. PPD Reaksiyonunun değerlendirilmesideğerlendirilmesi

(ATS,CDC, AAP, IDSA)(ATS,CDC, AAP, IDSA)• Epidemiyolojik ve klinik faktörlere bağlıdır• Pozitif sonuç için gereken endürasyon LTBE ve

TB hastalığına ilerleme riskine göre değişir

31

Endürasyon ≥ 5 mmEndürasyon ≥ 5 mm

• TB hastası ile yakın temas• TB hastalık şüphesi olan çocuklar

– Akciğer grafisinde aktif TB– TB hastalığının klinik kanıtı

• İmmünsuprese hastalar – organ transplantasyonu– >1 ay > 15 mg/gün KS– HIV

32

Endürasyon ≥ 10 mmEndürasyon ≥ 10 mm

• Yaygın TB hastalığı riski olan çocuklar– <4yaş– Medikal koşullar

• Hodgkin, lenfoma, DM, KBY, malnütrisyon• TB hastalığına maruz kalma riski artmış

olan çocuklar– Prevalansı yüksek bölgede doğanlar veya o

bölgeye seyahat edenler– Evsiz, bakımevinde kalan, uyuşturucu

kullanan, mahkum erişkinlerle sık teması olan çocuklar

33

Endürasyon ≥ 15 mmEndürasyon ≥ 15 mm• Risk taşımayan 4 yaşından büyük

çocuklar

34

PPD’nin akciğer TB tanısında spesifite ve sensitivitesi

Ursavaş A ve ark. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 30 (1) 11-15, 2004

35

Negatif PPD sonucuNegatif PPD sonucu• LTBE veya TB hastalığı ekarte

ettirmez

TB hastalarında PPD pozitifliğiÇocuk %89; Erişkin %54

Nelson LJ, et al. Pediatrics 2004;114:333– 341.

36

YALANCI NEGATİFLİKTest edilen kişiyle ilgili faktörler-1• İnfeksiyonlar HIV, kızamık, kabakulak,

varicella,tifo,brusella, lepra, blastomikoz • Canlı virüs aşılarıKızamık, kabakulak, polio• Lenfoid organ hastalıkları Hodgkin,

lenfoma, lösemi, sarkoidoz• İlaçlar KS, immünsupresif ilaçlar• Metabolik bozukluk KBY• Protein eksiklikleri malnütrisyon

37

YALANCI NEGATİFLİKTest edilen kişiyle ilgili faktörler-

2• Yaş (<3ay ve yaşlılar)• TB infeksiyonundan sonra <10

hafta• Sitokinlerin inhibisyonu• Ağır TB milyer TB• Stres cerrahi, yanık, GVH

38

YALANCI NEGATİFLİKTest solüsyonu ile ilgili durumlar

• Uygunsuz saklama Isı ve ışık• Kimyasal denatürasyon• Kontaminasyon• Adsorpsiyon

39

YALANCI NEGATİFLİKUygulama ve okuma ile ilgili

durumlar• Antijenin azlığı (yetersiz doz)• Subkütan enjeksiyon• Enjeksiyonu geciktirme• Deneyimsiz okuyucu• Okumada ve kaydetmede hata

40

YALANCI POZİTİFLİK

• Nontüberküloz Mikobakteri (NTM)– Çoğunlukla 10 mm

• BCG Aşılaması– Risk faktörüyle birlikte

değerlendirilmeli

41

BCG ve PPD pozitif BCG ve PPD pozitif Asemptomatik iseAsemptomatik ise

• LTBE olasılığını arttıran durumlar:– TB ile temas öyküsü– TB prevalansı yüksek bölge– BCG aşısından sonra >5yıl geçmiş

olması– ≥ 15 mm PPD yanıtı– BCG skarının birden fazla olmaması

42

PPD uygulama ve yorumlamadaki sorunlar

• Spesifitesi düşük (BCG aşısı-NTM)• Sensitivitesi değişken• Yalancı negatiflik yüksek• İkinci kez hasta viziti• Değerlendirme kişiye bağımlı

Avantajı: Ucuz ve teknoloji gerektirmez

43

у-IFN testleri• ELISPOT

– T Spot TB• ELISA

– Quantiferon TB – Quantiferon TB Gold– Quantiferon TB-IT

44

Özellik PPD у-IFNBCG ile Y(+) Var YokNTM ile Y(+) Var Yok

Booster Var YokSonuç 2-3 gün 1-2 gün

Hasta viziti İki BirMaliyet

LaboratuvarDüşük

Gerekli değilOrta-yüksek

Gerekli

PPD ve у-IFN testleri Farkları

45

у-IFN testleri• LTBE saptamada PPD’ye oranla NTM

ve BCG’den etkilenmeden daha spesifik sonuç verdiği bildirilmektedir– RD1 (ESAT-6; CFP-10;TB 7.7)

Mazurek GH, et al. JAMA 2001; 286:1740.Kang YA, et al. JAMA 2005; 293:2756.

46

у-IFN testleri

75 çalışmayı kapsayan derleme

• LTBE saptama oranları % 80• PPD ve у-IFN testi %60-80 örtüşmesi

• Yüksek cut-off değerlerinde %96 uygunluk

Pai, M, et al. Lancet Infect Dis 2004; 4:761.Yew WW,et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 541-546.

47

726 0lgu-TCT/QFT726 0lgu-TCT/QFT

Pai et al. JAMA 2005; 293:2786

48

Menzies D, Pai M et al. Ann Intern Med 2007; 146(5): 340-354

49

50

PPDile у-IFN testleri karşılaştırması

• BCG (+) olanlarda • MAC (+) olanlarda

Daha fazla PPD pozitifliği

Mazurek, GH, et al. JAMA 2001; 286:1740 Kobashi, et al.Clin Infect Dis 2006; 43:1540 Ewer K, et al. Lancet 2003; 361:1168

51

у-IFN testleri• Aktif hastalık ile LTBE ayırımını

yapmamakta• İmmünkompromize hasta ?• Yakın zaman TB temasında

duyarlılık ?• Pozitif test ile aktif hastalık riski?

MMWR Recomm Rep 2005; 54: 49-55

52

<17 yaş ?<17 yaş ?• Connell TG, et al. Thorax. 2006;61:616-20. • Nakaoka H, et al 2006;12:1383-8. • Tsiouris SJ, et al. Int J Tuberc Lung Dis.

2006;10:939-41. • Soysal A, et al. Lancet. 2005;366:1443-51. • Hill PC, et al. Pediatrics. 2006;117:1542-8. • Dogra S, et al. India. J Infect. 2006. • Ferrara G, et al. Lancet. 2006;367:1328-34.

53

PPDile у-IFN testleri karşılaştırması

• Ağır malnütrisyonda QFT daha sensitif

• İmmünsuprese hastalarda (HIV, hemodializ, hematolojik) ELISPOT daha sensitif

Liebeschuetz S, et al. Lancet 2004;364:2196–2203

Chapman et al, AIDS. 2002;16:2285-93.Piana F et al, Eur Respir J. 2006;28:31-4. Passalent L et al, Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1-6.

54

у-IFN testleri tedaviye yanıt kriteri olabilir mi?

• Başarılı TB tedavisi sonrası ELISPOT ile azalan ag.ler gösterilmiştir

• Tedavi olmaksızın negatife dönüşme başlangıçtaki PPD negatifliği ile ilişkiliydi

Aiken AM, et al. BMC Infect Dis 2006; 6:66Pathan et al, J Immunol. 2001;167:5217-25.Ewer et al , Lancet. 2003;361:1168-73.

Pai M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:349-55.

55

ÖZELLİK PPD QFT ELISPOTUygulama Invivo Eksvivo Eksvivo

Ag PPDS, RT23 ESAT-6, CFP-10, TB7.7

ESAT-6, CFP-10

Standardizasyon

Birim

Pozitif sonuç

Belirsizlik

SüreMaliyet

Sıklıkla

mm

5-10-15 mm

Anerji

48-72hDüşük

Evet

Unit IFN- у

IFN- у> 0.35U/mL

<0.5 U/mL – pozitif kontrol

16-24hYüksek

Evet

IFN- у spot-cell

>6 spot-forming cl

<20 pozitif kontrol>10 negatif kontrol

16-24hYüksek

PPD ve у-IFN testleri Farkları

56

LTBE TedavisiLTBE Tedavisi

Öykü, FM, Akciğer grafisi normal olmalı

57

TB Hastalığı gelişme riski artmış TB Hastalığı gelişme riski artmış olanlarolanlar

•Yakın zamanda enfekte olanlar•LTBE’nin hastalığa dönüşme riskini arttıran klinik durumlar

2 kategoridedir:

58

Yakın zamanda enfeksiyon -Yakın zamanda enfeksiyon -Risk Risk FaFaktörüktörü (1) (1)

• Aktif TB’lu ile yakın temas• PPD konversiyonu (2 yıl içinde >10 mm)• Endemik bölgeden yakın zamanda göç

edenler (<5yıl)• Pozitif PPD’si olan 5 yaş altı çocuklar • Evsiz, bakımevinde kalanlar, mahkumlar

59

TB hastalığına dönüşmeTB hastalığına dönüşme riskinin riskinin arttığı durumlar (2)arttığı durumlar (2)

• HIV, İM. Y.• Malnütrisyon• KS, TNF-α antagonisti kullananlar• Hodgkin, lenfoma• Diabetes mellitus• KBY• Organ transplantasyonu• AC grafisinde fibrotik lezyon

60

LTBE tanısı alan her çocuk LTBE tanısı alan her çocuk tedavi edilmeli mi?tedavi edilmeli mi?

• İlaçlar çocuklarda daha güvenlidir• MTB ile daha yakın zamanda

enfektedir• Küçük çocuklarda hastalık oluşma

riski daha fazladır• İleride yaşanacak yıllar daha

fazladır (hastalığa dönüşebilme)

61

LTBE-LTBE-Isoniazid Isoniazid tedavisitedavisi•INH günlük - 9 ay

(270 doz- 12 ayda)•INH 2kez/hf - 9 ay

(76 doz- 12 ayda)•INH günlük-6 ay

(180 doz- 9 ayda)•INH 2kez/hf - 6 ay

(52 doz- 9 ayda)

62

INH dirençli kişiyle temasINH dirençli kişiyle temas• RIF günlük- 4-6 ay

(120 doz- 6 ayda)• RIF +PZA - 2 ay—önerilmemekte

INH+RIF dirençli ise LTBE tedavisi?– PZA,EMB,florokinolonlar

MMWR 2003; 52 (31): 735-739

63

LTBE tedavisi bitiminde PPD kontrolüne gerek var mıdır?

• Tedavi sonrası PPD değerinde bir değişiklik beklenmez

• Yıllar içerisinde PPD değerinde bir azalma olur

64

Temaslıların tedavisiTemaslıların tedavisi• Tüm çocuk temaslılara PPD vd

incelemeler yapılmalı• Hastalık yok ise; <4 yaş olan veya

immün yetmezliği olan tüm çocuklara INH başlanır

• 3 ay sonra PPD negatif ve İm. Y yok ise INH kesilebilir; PPD pozitifleşirse INH 9 ay verilir.

65

Hastanede yatan hastanın Hastanede yatan hastanın izolasyonuizolasyonu

• Kaviter AKC TB olan çocuklar• Balgam yaymasında ARB pozitif

olanlar• Larinks TB• Yaygın Akc TB• Konjenital TB-endotrakeal

entübasyon

66

Kreş ve okullarKreş ve okullar• Tedavi alan TB hastası veya LTBE

çocuklar okul ve kreşe devam edebilir ve aktivitelere katılabilir

67

SONUÇSONUÇTüberkülozun önlenmesiTüberkülozun önlenmesi

Her çocuk için;• TB için risk faktörünü belirle• Risk var ise, PPD veya QFT

uygula• PPD veya QFT pozitif ise, aktif TB

hastalığını ekarte et• Aktif TB yok ise LTBE tedavisi

başla • Tedavi başlanmış ise

tamamlanmasını sağla

68