YBMD de Anti‐VGEF Tedavi

Prof Dr Ziya Kapran 

Ne Anlatacağım

• Vegf Tanım• Vegf Tarihçe • YBMD kullandığımız anti‐vegf ajanların etki mekanizması • Bazı klinik çalışmaların sonuçları

Günümüzde

•Eksudatif Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunda Altın Standart Tedavi Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Blokajıdır (Anti‐VGEF)

VEGF nedir ?

• VEGF : Vaso‐endotelial growth faktör –• Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörüdür (VEBF)

• VEGF :  Damar gelişiminde ve vasküler permeabilite artışından sorumludur

VEGF  Tarihçe

• 1983 Senger ve Dvorak = Bugün VEGF olarak bilinen molekülü bulmuşlardır. VPF ( (Vasküler permeabilite faktörü) tümör hücreleri tarafından salındığını göstermiş

• 1989 Ferrara = İnsan VEGF genini bulmuş ve klonlamış. VEGF ile VPF aynı moleküldür. 

• 1992 de retinada VEGF bulundu 

• 1993 te Ferrara farelere implante edilen insan  tümörünün büyümesini durdurmuş 

VEGF

• 45 KD • Glikoprotein• Endotel hücrelerine

özgü büyüme faktörü• Kromozom 6p 21.3

VEGF  Fizyolojik İşlevleri

• Normal yara iyileşmesi için gerekli

• Kemik büyümesi için gerekli

• Endometrial gelişim, siklus ve plasenta damarlanması için gerekli

• İskemik myokard ve ekstremitenin kollateral damar geliştirmesi için gerekli

VEGF  Nöral Gelişim ve Devamlılıkta İşlevleri

• Beyin ve omurilikte yaygın VEGF reseptörü

• Hipokampusta nöral kök hücrelerin proliferasyonunun olası sorumlusu, hafıza ve öğrenme işlevlerinde etkin

• Akut nöronal iskemide koruyucu ve glial hücrelerin proliferasyonunuuyarıcı

• Retinal vasküler hemostasisininsağlanması

• Retinada otokrin ve parakrinnöroproteksiyon

• Fotoreseptör farklılaşması

Damar oluşumu

Vaskülogenez:• Embriyoda endotel

hücre öncülerinin farklılaşması ile gelişen damar oluşumu.

Anjiogenez: Gelişmiş damarlardan yeni

damarların oluşumu.

• Fizyolojik• Yara iyileşmesi,• Regenerasyon, • İskemik dokuların

vaskülarizasyonu• Menstruasyon

Anjiogenez

Patolojik Tümör oluşumu &

metastaz Kronik inflamasyon Okuler hastalıklar

Neovasküler YBMD Diabetik retinopati Prematur retinopati Santal ven kök tık. Ven dal tıkanıklığı Korneal

vaskularizasyon

İNHİBİTÖRLERPROTEİNLER

Angiostatin Endostatin Interferonlar PEDF Platelet factor 4 Prolactin 16Kd fragment Trombospondin Metalloproteinaz doku inhibitörleri (TIMP)

İNHİBİTÖRLERPROTEİNLER

Angiostatin Endostatin Interferonlar PEDF Platelet factor 4 Prolactin 16Kd fragment Trombospondin Metalloproteinaz doku inhibitörleri (TIMP)

UYARICILARPROTEİNLER

FGF Angiopoietin 1-2 EGF HGF IGF-1 Interlökin 8 PIGF PDGF TGF- TGF TNF VEGF

KÜÇÜK MOLEKÜLLER

Adenozin 1-Butiril gliserol Nikotinamid Prostaglandin E1 and E2

UYARICILARPROTEİNLER

FGF Angiopoietin 1-2 EGF HGF IGF-1 Interlökin 8 PIGF PDGF TGF- TGF TNF VEGF

KÜÇÜK MOLEKÜLLER

Adenozin 1-Butiril gliserol Nikotinamid Prostaglandin E1 and E2

Anjiojenez

Dokudan salgılanan Anjiojenik faktörler

Endotel hücre aktivasyonuÇoğalması

Farklılaşması

Kapiller yapı oluşumu

VEGF üretildiği hücreler:

• Retinada:• Ganglion hücreleri• Müller hücreleri• Retina pigment epitel hücreleri• Perisitler• Glial hücreler

VEGF AİLESİ VE RESEPTÖRLERİ

VEGF-A

VEGF-B

VEGF-C

PIGF

VEGF-D

VEGFR1 (Flt-1)Pozitif ve negatif anjiyojenik etki

VEGFR2 (Flk-1/KDR)VEGF-A’nın mitojenik, anjiyojenik ve vasküler geçirgenlik artışı etkilerinden sorumlu

VEGFR3Lenfatik damarlara anjiojenik etki

VEGF-A işlevleri

• Vaskülojenez ve anjiyojenezi düzenler• Damar geçirgenliğini arttırır• Apoptozisi engelleyerek endotel hücrelerinin

yaşamını uzatır• Nöron koruyucu

VEGF-A izoformları

• VEGF 121

• VEGF 165

• VEGF 189

• VEGF 206

- Diffüzyon

- Sınırlı hücre dışı matriks ve hücre zarına bağlanma

- En çok bulunan VEGF-A formu

- Oküler neovaskülarizasyonda en çok rolü olan form

Anti‐VGEF

• Pegaptanib• Ranibizumab• Bevacizumab• Aflibercept (VEGF – Trap)

Pegaptanib (Macugen)

• 2004 Aralıkta FDA onayı• Kimyasal olarak sentezlenmiş kısa RNA aptameri (oligonükleotid)

• VEGF 165 izoformunun yarışmalı  inhibisyonu• 0,3 mg / 6 haftada 1 enjeksiyon 

17

Pegaptanib Faz III

Tüm lezyon kompozisyonları

1:1:1:1 Random

Sham 0,3mg 1mg 3mg

VEGF Inhibition Study In Ocular Neovascularization

18

• 1186 hasta • Görme kaybı < 15 harf % 70 (vs % 55)• < 30 harf % 10 (vs %20 ) • Görme aynı , artan  % 31 (vs %23 ) 

VEGF Inhibition Study In Ocular Neovascularization

-20-18-16-14-12-10

-8-6-4-20

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

MACUGEN 0.3 mg-0.3 mg (n=133)Usual Care-Usual Care-DC (n=107)

-20-18-16-14-12-10

-8-6-4-20

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

MACUGEN 0.3 mg-0.3 mg (n=133)Usual Care-Usual Care-DC (n=107)

45% Nisbi fayda

<0.01*

45% Nisbi fayda

<0.01*

1. Yıl1. Yıl 2. Yıl2. YılHaftaHafta

GK

(H

arf)

Macugen: 24 ay SonuçlarıOrtalama GKOrtalama GK

DC=discontinued, *Nominal P Value DC=discontinued, *Nominal P Value

Ranibizumab(Lucentis)

• 48 kDa molekül boyutunda• İnsanlaştırılmış F‐ab • E‐coli ile çoğaltılmış • V‐GEF e bağlanarak reseptöre bağlanmasını önler

• Yarı ömrü 2,84 gün• Vitreusta bulunma süresi 28 gün (26‐49 gün)

Lucentis(48 kDa)

Ranibizumab 

• Marina (Minimally Classic / occult trial of the Anti‐VEGF antibody Ranibizumab In the treatmant of Neovascular AMD)

• Plasebo kontrollu, randomize, çift kör• 96 merkez, 716 hasta• 0,3‐0,5 mg ranibizumab, sham • Minimal klasik, gizli• Görme kaybı < 15 harf % 94 (vs % 62)• Görme artışı > 15 harf % 34 (vs % 4,6)  

• Anchor• 0,3, 0,5 mg ranbizumab, pdt • Klasik • Görme kaybı < 15 harf % 96 (vs % 64) • Görme artışı > 15 harf % 40 (vs  % 6 )  • Görme artışı > 0 harf % 78 ( vs 38)• 0,1 in üzerinde % 72  

Sistemik Yan Etkiler 

APTC, Antiplatelet Trialists’ CollaborationSafety populationFootnotes are presented in the notes section

n (%)

Hipertansiyon

Non-fatal arterial tromboembolik olaylar

Miyokard enfarktüsüSerebrovasküler olay

Ölüm

Vasküler (APTC criteria)†

Vasküler olmayan*

Non-oküler kanama

Total (ciddi veya ciddi olmayan)Ciddi advers olay olarak bildirilmiş

VerteporfinPDT

(n = 143)

23 (16.1)

2 (1.4)2 (1.4)

5 (3.5)*

3 (2.1)2 (1.4)

7 (4.9)1 (0.7)

Ranibizumab0.3 mg

(n = 137)

13 (9.5)

1 (0.7)3 (2.2)‡

5 (3.6)

2 (1.5)3 (2.2)

12 (8.8)4 (2.9)

Ranibizumab0.5 mg

(n = 140)

17 (12.1)

5 (3.6)0

3 (2.1)

2 (1.4)1 (0.7)

13 (9.3)3 (2.1)

Brown et al. N Engl J Med. 2006 Oct 5;355(14):1432-44.

MARINA & ANCHOR

Aylık enjeksiyon: sham ve verteporfin gruplarına göre anlamlı vizyon artışı, en fazla görme artışı başlangıçtaki 3 ay.

PIER İlk 3 ay, aylık enjeksiyon sonra yılda 4 kez: sham grubuna göre anlamlı vizyon artışı, fakat aylık enjeksiyonlar kadar iyi değil.

3 x aylık enjeksiyon, sonra 3 ayda bir vizit gerekirse tedavi: Vizyon ilk 3 aylık dönemde artıyor sonra azalmaya başlıyor

SAILOR

SUSTAIN 3 x aylık enjeksiyon, sonra aylık vizitlerde gerektiğinde

EXCITE Başlangıçta 3 x aylık enjeksiyon sonrası aylık ve 3 aylık takipler: Vizyon tüm gruplarda artıyor fakat en fazla aylık yapılan grupta

PrONTO 3 x aylık enjeksiyon, sonra aylık vizitlerde gerektiğinde

Klinik Çalışmalar

Doz Ayarlama Çalışmalar

• Gerektiğinde (PRN) enjeksiyon • PRONTO• SAILOR• CATT• SUSTAIN

• Üç ayda bir enjeksiyon• PIER• EXCITE 

‐25

‐20

‐15

‐10

‐5

0

5

10

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

PIER ÇALIŞMASI SONUÇLARI Sham (n = 63) Ranibizumab 0.3 mg (n = 60) Ranibizumab 0.5 mg (n = 61)

Ortalama GK değişimi

*p<0.0001 vs sham

Ay

-2.2-2.3

-21.4

19.2 harf*19.1 harf*

-0.2-1.6

-16.3

+4.3+2.9

-8.8

Regillo CD,, et al. Am J Ophthalmol. 2008 Feb;145(2):239-248

-4

-2

0

2

4

6

8

10

+ 8.3

Ranibizumab 0.3 mg 3 ayda 1 (n = 104)Ranibizumab 0.5 mg 3 ayda 1 (n = 88)Ranibizumab 0.3 mg aylık (n = 101)

1 2 3 4 5 126 7 8 11109Day8 Vizit (ay)

Ort.

(SE)

EDG

Kdeğişi

mi(

lette

rs)

+7.5

+ 6.8+ 6.6

+ 4.9+ 3.8

EXCITE ÇALIŞMASI SONUÇLARI

Per protocol population Schmidt-Erfurth U et al. Ophthalmology. 2011 May;118(5):831-9

Lucentis® ve Avastin™

Affinitymaturation (140x)

rhu Fab v1

Insertion ofmurineanti-VEGF-Asequencesinto a human

FAb framework

Anti-VEGF-AMurine MAb(~150 kDa)

Avastin(149 kDa)

Insertion of murineanti-VEGF-A sequences into a full-length human IgG

Humanization

Humanization

(CHO cell vector to mass produce)

Lucentis(48 kDa)

(E. coli vector to mass produce)

Anti‐VGEF’lerin İnvitro Karşılaştırılması 

Philip J. Rosenfeld

Bevacizumab (Avastin)

• Rekombinan, humanize monoklonal antikor,

• Ağırlığı 149 kd (vs 48 kd) 

• Yarı ömrü 4,32 gün

• Metastatik kolon Ca Endikasyon dışı kullanılıyor 

• VGEF‐A nın tüm izoformlarını inhibe eder

• Fc – inflamasyonu arttırır

• Uygulama dozu 1,25 mg 

• Pacores• n: 60 , kontrol grubu yok• 1,25 – 2,5 bevacizumab 4 hafta – 1 yıl• İlk Enj sonrası gerektikçe (ort 3,5 enj)• Görme kaybı > 15 harf % 16• Görme aynı veya artan % 84• Görme artışı > 15 harf % 46• Dozlar arasında fark yok

Luventis – Avastin karşılaştırma çalışmaları 

• CATT (ABD)• IVAN (INGILTERE)• VIBERA (ALMANYA)• LUCAS (NORVEÇ)• MANTA (AVUSTURYA)• GEFAL  (FRANSA)• BRAMD (HOLLANDA)

CATT Çalışması Sonuçları 

IVAN Çalışması Sonuçları 

IVAN Çalışması Sonuçları 

IVAN Çalışması Sonuçları 

IVAN ve CATT Geografik Atrofi

Serum VGEF değerlerinde değişiklik

Serum VGEF Değerleri Düşüyor 

Çalışmalara Göre GD farklılıkları

Lucentis – Avastin karşılaştırma çalışmaları 

• Ranibizumab ve bevacizumab etkileri arasında istatistiksel fark yok• 2 harfin altında farklılık var 

• Ranibizumab ile OCT de sıvı daha az , retina daha kuru • Sistemik V‐GEF inhibisyonu bevacizumab ile daha fazla • Aylık tedavilerde geografik atrofi daha fazla • Aylık tedavide 12‐24 aylık görmeler 1‐2 harf daha yüksek

Ranibizumab Geç Dönem Sonuçları

• Marina ve Anchor çalışmalarının 4 yıllık takiplerinde görmeler azalıyor 

• Tedaviye 24 aydan sonra devam gerekiyor

• Geografik atrofi ilerliyor • Kronik VGEF baskılamak RPE atrofisine neden oluyor 

AFLİBERCEPT (VGEF‐Trap)

• VGEF‐A , VGEF‐B• Plasenal Growth Faktör – 1 inhibitörüdür

• VGFR‐1 ve VGFR‐2 reseptörü olan proteindir

• 2 mg• 3x1 ay  yükleme dozu • 2 ay ara ile 

Gözlenen değerler; Tam analiz seti; Subretinal sıvı ile kistik intraretinal sıvının bulunmaması

VIEW ÇalışmalarıOCT'de Sıvı Bulunmaması

%62

52. hafta

%80

%30

%73

%60%68

%46

%55

%45%50

%70

%60

%50

%40

%20

%10

%0

Has

tala

rın O

ranı

96. hafta

OCT ve Görme Arasındaki İlişki 

VIEW (Aflibercept) Sub‐analiz

• RPE dekolmanlarında etkili• View sub‐analiz 

• RPE dekolmanı (+) (n:1349): • 2 q 4: (% 59,6)• 2 q 8: ( % 52,6)• R q 4: (% 45 ) 

• 12 hafta sonra persistan sıvı (n:1815) • 2 q 4: (% 18,8)• 2 q 8: ( % 20,3)• R q 4: (% 29,4 ) 

Sonuç 

• Anti‐ VGEF tedavi YBMD da en etkili tedavidir ve altın standart olmuştur,

• Aylık tedavi en etkili ancak zor bir tedavi,• Önemli problemlerden biri geç dönemde gelişen geografik atrofidir,• Yeni tedavi algoritmaları ve yeni ilaçlar daha da başarıyı arttıracaktır.

Teşekkür Ederim