profilaxia farmacologicĂ a pancreatitei acute post ... · oxigenului sunt considerați mediatori...
TRANSCRIPT
PROFILAXIA FARMACOLOGICĂ A PANCREATITEI
ACUTE POST-COLANGIOPANCREATOGRAFIA
ENDOSCOPICĂ RETROGRADĂ
– REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT –
Conducător științific:
Prof. Dr. Gheorghe BĂLAN
Doctorand:
Laura PAVEL
2020
2
Cuvinte cheie:
colangiopancreatografie endoscopică retrogradă, profilaxie , pancreatită acută,
antiinflamatoare non-steroidiene, acetilcisteină
Teza de doctorat cuprinde:
123 pagini – din care 40 pagini Partea generală;
80 Figuri – din care 66 în Partea personală;
33 Tabele – din care 31 în Partea personală;
184 referințe bibliografice.
În prezentul rezumat, cuprinsul, numerotarea figurilor și tabelelor selectate și
lista de abrevieri sunt păstrate sub aceeași formă ca în teza de doctorat.
Bibliografia selectivă prezentată în rezumat include 23 din totalul celor 184
referințe bibliografice ale tezei de doctorat.
2
C U P R I N S
Listă de abrevieri .......................................................................................................... IV
INTRODUCERE ......................................................................................................... 1
PARTEA GENERALĂ
Capitolul 1
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII ................................................................. 2
Capitolul 2
DATE GENERALE DESPRE PATOLOGIA BILIARĂ ............................................ 4
2.1. Clasificarea și frecvența patologiei biliare ............................................................ 4
2.1.1. Patologia biliară benignă ........................................................................ 4
2.1.2. Patologia biliară malignă ........................................................................ 5
2.2. Factorii de risc și etiopatogenia litiazei biliare veziculare .................................... 5
2.2.1. Istoricul familial și genetica .................................................................... 6
2.2.2. Vârsta ...................................................................................................... 6
2.2.3. Sexul feminin .......................................................................................... 6
2.3. Metode de diagnostic ale patologiei biliare ........................................................... 6
2.3.1. Ultrasonografia abdominală .................................................................... 6
2.3.2. Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară (IRM) ............................. 7
2.3.3. CPRE ca metodă de diagnostic ............................................................... 7
2.4. Progresele endoscopiei intervenționale ................................................................. 7
2.5. Costuri chirurgicale ............................................................................................... 8
2.6. Incidența complicațiilor ........................................................................................ 9
2.6.1. Mortalitatea și morbiditatea atribuite CPRE ........................................... 9
2.6.2. Complicațiile CPRE ................................................................................. 9
2.6.2.1. Pancreatita acută ............................................................................ 9
2.6.2.2. Hemoragia digestivă ....................................................................... 10
2.6.2.3. Perforația digestivă ......................................................................... 10
2.6.2.4. Complicații infecțioase ................................................................... 11
2.6.2.5. Complicații cardiopulmonare ......................................................... 11
2.6.2.6. Alte complicații .............................................................................. 11
Capitolul 3
LOCUL ENDOSCOPIEI INTREVENȚIONALE
ÎN PATOLOGIA CĂILOR BILIARE ......................................................................... 12
3.1. CPRE – aspecte generale ...................................................................................... 12
3.2. Indicațiile CPRE ................................................................................................... 15
3.2.1. Coledocolitiaza și angiocolita acută ........................................................ 15
3
3.2.2. Stricturile biliare benigne ........................................................................ 16
3.2.3. Obstrucția biliară de natură neoplazică ................................................... 16
3.2.4. Pancreatita acută ..................................................................................... 17
3.2.5. Pancreatita cronică .................................................................................. 17
3.2.6. Tumorile pancreatice .............................................................................. 17
3.3. Complicațiile post-CPRE ...................................................................................... 18
3.3.1. Pancreatita acută ..................................................................................... 18
3.3.2. Hemoragia digestivă ............................................................................... 18
3.3.3. Perforația digestivă ................................................................................. 19
3.3.4. Angiocolita acută .................................................................................... 19
3.3.5. Complicații cardiopulmonare .................................................................. 20
3.3.6. Complicații pe termen lung ..................................................................... 20
Capitolul 4
SFINCTEROTOMIA ................................................................................................... 21
4.1. Sfincterotomia biliară ............................................................................................ 21
4.1.1. Indicații sfincterotomiei biliare ............................................................... 24
4.1.2. Contraindicațiile sfincterotomiei biliare ................................................. 24
4.1.3. Complicațiile sfincterotomiei biliare ...................................................... 24
4.1.4. Sfincterotomia needle-knife .................................................................... 25
4.1.5. Sfincterotomia precut ............................................................................. 25
4.1.6. Sfincterotomia biliară la pacienții cu anatomie dificilă .......................... 26
4.2. Sfincterotomia pancreatică .................................................................................... 26
4.2.1. Indicațiile sfincterotomiei pancreatice .................................................... 27
4.2.1.1. Terapie primară – indicații ............................................................. 27
4.2.1.1.1. Pancreas divisum și disfuncția sfincterului Oddi (DSO) ......... 27
4.2.1.1.2. Pancreatita cronică .............................................................. 27
4.2.1.2. Terapie secundară – indicații .......................................................... 28
4.2.2. Complicații sfincterotomiei pancreatice ................................................. 28
4.2.3. Sfincterotomia de tip pull ....................................................................... 29
4.2.4. Sfincterotomia pancreatică tip needle-knife ............................................ 29
4.2.5. Sfincterotomia precut ............................................................................. 29
4.3. Particularități ale sfincterotomiei .......................................................................... 31
4.3.1. Canularea dificilă și sfincterotomia ........................................................ 31
4.3.2. Cateter versus sfincterotom pentru canulare ........................................... 31
4.3.3. Sfincterotomia endoscopică a papilei minore ......................................... 32
Capitolul 5
MONTAREA DE STENTURI ÎN CPRE .................................................................... 33
5.1 Obstrucția biliară hilară .......................................................................................... 33
5.2. Tehnica montării stenturilor .................................................................................. 34
5.3. Inserția stenturilor intrapancreatice ....................................................................... 34
5.4. Indicațiile utilizării stenturilor .............................................................................. 35
5.4.1. Indicațiile biliare ..................................................................................... 35
4
5.4.2. Indicațiile pancreatice ............................................................................. 35
5.5. Complicații ............................................................................................................ 36
Capitolul 6
PANCREATITA ACUTĂ POST-CPRE ..................................................................... 37
6.1. Factorii de risc ....................................................................................................... 37
6.2. Profilaxia pancreatitei acute post-CPRE ............................................................... 38
6.2.1. Profilaxia farmacologică ......................................................................... 38
6.2.1.1. Antiinflamatoriile non-steroidiene (AINS) .................................... 38
6.2.1.2. Corticosteroizii ............................................................................... 38
6.2.1.3. Relaxantele sfincterului Oddi ......................................................... 38
6.2.1.4. Terapia hormonală ......................................................................... 39
6.2.1.5. Administrarea intravenoasă de fluide ............................................. 39
6.2.2. Endoscopia intervențională ..................................................................... 40
PARTEA PERSONALĂ
Capitolul 7
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII ....................................................... 41
7.1. Motivația alegerii temei ........................................................................................ 41
7.2. Scopul și obiectivele cercetării .............................................................................. 42
Capitolul 8
MATERIAL ȘI METODĂ .......................................................................................... 44
8.1. Studiul retrospectiv descriptiv .............................................................................. 44
8.2. Studiul prospectiv analitic ..................................................................................... 45
8.3. Studiul privind eficiența profilaxiei farmacologice
a pancreatitei acute post-CPRE ............................................................................. 47
Capitolul 9
REZULTATE .............................................................................................................. 48
9.1. Rezultate ale studiului retrospectiv descriptiv ...................................................... 48
9.2. Rezultate ale studiului prospectiv analitic ............................................................. 49
9.2.1. Rezultatele studiului comparativ al datelor clinice şi biologice
în cele trei loturi ..................................................................................... 50
9.2.2. Rezultatele studiului comparativ al evoluţiei factorilor clinici şi biologici
la 6 ore şi la 24 de ore în cele 3 loturi cu medicaţie diferită .................... 63
9.2.3. Rezultatele studiului comparativ al evoluţiei factorilor
clinici şi biologici la 6 ore şi la 24 de ore în cele 3 loturi
corelat cu prezenţa factorilor de risc ........................................................ 71
9.2.3.1. Lotul martor ................................................................................... 71
9.2.3.2. Lotul 1 – pacienţi trataţi cu Indometacin 50 mg supozitoare +
ACC 600 mg .................................................................................. 81
5
9.2.3.3. Lotul 2 – pacienţi trataţi cu Indometacin 50 mg supozitoare ......... 91
9.3. Rezultatele evaluării incidenței PA post-CPRE în funcție
de prezența factorilor de risc și medicația administrată ........................................ 101
Capitolul 10
DISCUȚII .................................................................................................................... 104
Capitolul 11
CONTRIBUȚII ȘI DIRECȚII VIITOARE DE CERCETARE .................................... 121
11.1. Originalitatea studiului ......................................................................................... 121
11.2. Perspectivele cercetării ........................................................................................ 122
Capitolul 12
CONCLUZII FINALE ................................................................................................. 123
Bibliografie .................................................................................................................. 124
Anexă
6
LISTĂ DE ABREVIERI
ACC – acetilcisteină
AINS – antiinflamatoare non-steroidiene
APP – antecedente personale patologice
BRC – boală renală cronică
CBIH – căi biliare intrahepatice
CBP – calea biliară principală
CPRE – colangiopancreatografie endoscopică retrogradă
CRP – proteina C reactivă
CSP – colangita sclerozantă primitivă
CT – computer tomograf
DSO – disfuncția sfincterului Oddi
DZ – diabet zaharat
EKG – electrocardiogramă
FiA – fibrilație atrială
FR – factor de risc
GGT – gamma-glutamiltransferaza
Hb – hemoglobină
HD – hipocondru drept
HLG – hemoleucogramă
HTA – hipertensiune arterială esențială
ICC – insuficiență cardiacă cronică
IGH – Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie
IL – interleukină
IRM – imagistică prin rezonanță magnetică nucleară
LBV – litiază biliară veziculară
LC – litiază coledociană
MAPK – protein kinase activate de mitogeni
N – normal
NF-κB – factorul nuclear kappa B
NTG – nitroglicerină
OR – odds ratio
PA – pancreatită acută
PCR – proteina C reactivă
RCUH – recocolită ulcerohemoragică
RMN – rezonanță magnetică nucleară
SIRS – sindrom de răspuns inflamator sistemic
SM – sindrom Mirizzi
TA – tensiune arterială
TEP – trombembolism pulmonar
TGO – glutamat-oxalat transaminaza
TGP – glutamat-piruvat transaminaza
TNF – factor de necroză tumorală
1
ASPECTE GENERALE
Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (CPRE) a apărut în anul 1968 și a
fost folosită ca metodă de diagnostic în patologia căilor biliare. Diagnosticul și utilitatea
terapeutică a CPRE au fost bine demonstrate pentru o varietate de afecțiuni, inclusiv
gestionarea coledocolitiazei, diagnosticul și managementul colangiocarcinoamelor și neo-
plasmelor pancreatice, precum și gestionarea postoperatorie a complicațiilor biliare peri-
operatorii. (Baron et al., 2003, Maple et al., 2010, ASGE, 2012, Costamagna et al., 2003)
După cum se cunoaște, fără a exista o bază statistică bine conturată, la începutul
anilor 1980 s-au făcut, în cadrul Spitalului ”Sf. Spiridon” din Iași, primele intervenții de
tipul colangiopancreatografiei endoscopice retrograde (CPRE). În anii care au urmat, dar
cu precădere în ultimii 30 de ani, activitatea în acest domeniu s-a intensificat progresiv în
concordanță cu o tendință similară pe plan internațional.
Surse bibliografice estimează că, în anul 2006, numărul de intervenții CPRE era de
aproximativ 2.600, considerat prea mic pentru o țară cu o populație de mărimea României.
Se aprecia la momentul respectiv că un număr de 20.000 de CPRE ar oferi pacienților
accesul cuvenit la un tratament prin endoscopie intervențională. (Bataga et al., 2007)
În paralel cu intensificarea activității practice, s-a constatat și o creștere semnifi-
cativă a cercetăriilor științifice legate de diverse aspecte ale CPRE. De exemplu, în baza
de date NCBI (The National Center for Biotechnology Information) sunt inventariate
aproximativ 70 de articole referitoare la acestă problematică în România.
În concordanță cu tendința la nivel național, actualmente, în Institulul de Gastro-
enterologie și Hepatologie din cadrul Spitalului ”Sf. Spiridon” din Iași, se desfășoară o
intensă activitate practică dublată de o cercetare științifică în domeniu, concretizate în teze
de doctorat și articole științifice publicate în reviste de specialitate naționale și interna-
ționale de prestigiu.
În acest context, tema de cercetare propusă de această teză, care se referă la profi-
laxia farmacologică a pancreatitei acute post-CPRE, este una de actualitate, având ca scop
aprofundarea subiectului referitor la prevenția complicației mai sus menționate.
Pancreatita acută (PA) este de departe cea mai frecventă și serioasă complicație a
acestei proceduri. Din acest motiv, de-a lungul timpului, cercetătorii au studiat diverse
metode, atât farmacologice, cât și non-farmacologice, de a preveni apariția PA post-CPRE.
Principalele metode farmacologice menționate în literatura de specialitate sunt: administrarea
antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), a octreotidului, a serului fiziologic perfuzabil, a
produșilor antioxidanți etc. Referitor la metodele non-farmacologice, este menționată
montarea stenturilor în ductul pancreatic.
În ceea ce privește profilaxia farmacologică cu supozitoare de tip AINS, un studiu
efectuat și publicat de Leerhøy B. în cadrul Institutului de Gastroenterologie al Spitalului
Hvidovre, Copenhaga (Danemarca), relevă următoarele: din 400 de pacienți supuși cerce-
tării, 218 au făcut parte din grupul martor căruia nu i s-a administrat diclofenac, iar 182 au
fost incluși în grupul care a primit tratament profilaxilactic cu supozitor cu diclofenac în
doză unică de 100 mg, administrat imediat post-CPRE. Rezultatele au evidențiat faptul că
AINS administrate intrarectal în doză unică, imediat post-CPRE, scad incidența pancrea-
titei acute post-CPRE. Acest rezultat este confirmat și de un al doilea studiu efectuat în
2
cadrul Departamentului de Gastroenterologie din Spitalul Castle Hill (Marea Britanie).
(Wong et al., 2014) Acest studiu, efectuat sub forma unei metaanalize, relevă faptul că
100 mg indometacin administrat intrarectal, imediat pre- sau post-CPRE, scade incidența
pancreatitei acute, rezultat confirmat și de alte cercetări. (Leerhøy, Nordholm-Carstensen,
2014)
Studii care confirmă rolul benefic al AINS administrate intrarectal pre- și/sau post-
CPRE sunt susținute atât de Ghidul European al Societății de Endoscopie Gastrointesti-
nale, cât și de Ghidul American de Gastroenterolgie. Cele două ghiduri recomandă
administrarea de AINS intrarectal înainte sau după procedură pentru a preveni pancreatita
acută. (Dai et al., 2009, Ding et al., 2012)
Rezultate recente atestă un rol esențial al stresului oxidativ în etiopatogeneza pan-
creatitei acute. Implicarea acestuia este evidențiată de scăderea glutationului seric și
peroxidarea lipidelor la nivelul pancreasului. Radicalii liberi ai oxigenului produc o
creștere a răspunsului imun prin creșterea nivelului seric de IL-6, care este cel mai precoce
mediator al inflamației în cadrul pancreatitei acute. Tot acest mecanism mediază apoptoza
la nivelul celulelor acinare pancreatice tip AR42J. Cu toate acestea, radicalii liberi ai
oxigenului sunt considerați mediatori ai procesului inflamator și ai distrucției celulare și
nu factori de apariție a pancreatitei acute.
La momentul actual există o controversă în ceea ce privește implicarea stresului
oxidativ și a citokinelor pro-inflamatorii, în special a TNF-α, care amplifică cascada
procesului inflamator prin diverse mecanisme, precum activarea MAPK (protein kinase
activate de mitogeni), NF-κB (factorul nuclear kappa B) și/sau inactivarea protein-fosfa-
tazei. (Braganza et al., 1995, López, Carrillo Alcaraz, 2011)
Un studiu nu foarte recent, publicat în 2006 de Milewski J., în World Journal of
Gastroenterology, demonstrează faptul că acetilcisteina nu a fost benefică în prevenirea
pancreatitei acute post-CPRE, conluzii trase în urma analizei amilazei serice și urinare
post-CPRE a pacienților. Acest aspect nu este totuși concludent, întrucât amilaza serică si
urinară nu sunt specifice pancreatitei acute, prin urmare studiul nu este foarte relevant.
(Milewski et al., 2006)
În acest context, în mod evident se impune necesitatea continuării cercetării rolului
medicației administrate în profilaxia pancreatitei acute post-CPRE și în special rolul
antioxidanților, pentru a obține rezultate convingătoare în vederea implementării cu un
grad de certitudine ridicat a tratamentului profilactic.
PARTEA PERSONALĂ
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE CERCETĂRII
Motivația alegerii temei
Teza de doctorat își propune să evalueze datele epidemiologice, factorii de risc și
influența lor asupra apariției PA post-CPRE. Totodată, în baza unui trial simplu orb,
aleator randomizat, s-a urmărit eficiența profilaxiei farmacologice aplicate pe pacienții
supuși acestui tip de investigație, atât din punct de vedere clinic, cât și biologic.
3
De ce pancreatita acută post-CPRE? Pancreatita acută este cea mai frecventă și serioasă complicație ce poate surveni în
urma colangiopancreatografiei endoscopice retrograde. Mecanismele sale, deși sunt cu-
noscute, nu pot fi întodeauna contracarate. Dezvoltarea unei pancreatite acute poate repre-
zenta o problemă serioasă care poate pune în pericol viața pacientului. De aceea, identi-
ficarea unor metode profilactice eficiente reprezintă un plus în medicină.
De ce profilaxia farmacologică?
De-a lungul timpului, cercetătorii au încercat să găsească o metodă eficace pentru
scăderea incidenței pancreatitei acute post-CPRE: de la studiul antioxidanților, nitraților,
somatostatinei, AINS și până la metode invazive, precum montarea stenturilor pancrea-
tice. Dintre cele menționate, doar două par să-și contureze un rol benefic, demonstrându-și
utilitatea pe parcursul studiilor, și anume: administrarea intrarectală de AINS (diclofenac,
indometacin) și plasarea stenturilor. Am ales studierea AINS, întrucât aceasta, dintre cele
două, reprezintă metoda mai ieftină și mai ușor de aplicat în cadrul centrului nostru de
cercetare.
Nivelul actual al cunoașterii Cum am precizat și în finalul parții generale, stadiul actual al cunoașterii raportat la
această temă este unul care necesită cercetări mai aprofundate. Faptul că administrarea
AINS a dus la rezultate bune a făcut ca această metodă profilactică să fie introdusă în
Ghidurile Internaționale ca metodă standard în profilaxia PA post-CPRE. Cu toate acestea,
sunt câteva studii care contrazic rezultate inițiale. Este contextul în care am apreciat
oportunitatea unei cercetări propuse în cadrul temei pentru elaborarea tezei de doctorat.
De ce în cadrul Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie din Iași?
Patologia obstructivă a căilor biliare este una relativ frecvent întâlnită la populația
adultă. Litiaza biliară este una dintre cauzele frecvente, în special la femei, urmată de
obstrucția de natură benignă (tumori, stricturi etc.) sau malignă (tumori primare, secun-
dare). Pacienții care se prezintă la spital pentru simptomatologia tipică a icterului obstruc-
tiv sunt întodeauna redirecționați către Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie
(IGH) din Iași pentru investigații suplimentare și tratament de specialitate, fiind singurul
centru din regiunea Moldovei care deține aparatură de specialitate și medici pregătiți în
acest sens.
Scopul și obiectivele cercetării
Pornind de la aceste observaţii, a fost imaginat un protocol de evaluare a statusului
clinico-biologic al pacienților pre- şi postintervențional, cu scopul de a identifica influența
aspectelor demografice și a factorilor de risc asupra evoluției clinico-biologice, utilizând
diverse metode farmacologice de profilaxie a PA.
Cercetările noastre s-au desfăşurat pe mai multe direcţii, fiecare cu obiective proprii:
1. Studiu retrospectiv descriptiv privind incidența pancreatitei acute post-CPRE
într-un centru terțiar de Gastroenterologie cu obiective punctuale;
2. Studiu prospectiv analitic al factorilor de risc în etiopatogenia pancreatitei acute
post-CPRE;
4
3. Studiu prospectiv analitic al factorilor de risc în etiopatogenia pancreatitei acute
post-CPRE;
4. Analiza performanțelor și limitelor studiului;
5. Stabilirea direcțiilor viitoare de cercetare;
MATERIAL ȘI METODĂ
Studiul retrospectiv descriptiv
Pentru a pune bazele studiului nostru prospectiv, a fost necesar mai întâi ca, printr-un
studiu retrospectiv, să obținem o imagine de ansamblu asupra pacienților internați anterior
în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie din Iași, pacienți care, desigur, au avut ca
indicație CPRE. În acest sens, au fost culese informațiile de la pacienții internați în
perioada ianuarie 2015 - ianuarie 2016, care au avut un profil biologic și imagistic com-
plet și cărora li s-a aplicat această intervenție.
Studiul retrospectiv descriptiv, care s-a desfășurat în perioada mai sus menționată, a
vizat un lot de 135 de pacienți admiși în Clinicile de Gastroenetrologie și Chirurgie ale
Spitalului “Sf. Spiridon” din Iași, cu diagnosticul de icter obstructiv și absența PA fără
afectare pancreatică ca diagnostic la internare (criteriu de excludere) cărora li s-a aplicat
CPRE. Au fost evaluați următorii parametri ai pacienților: vârstă, sex, imagistică pre-
CPRE – ecografie abdominală, probe biologice pre-CPRE (markeri ai colestazei, citolizei
hepatice, ai sindromului inflamator, amilaza, lipaza, hemoleucograma) înainte și la 24 ore
post-CPRE (hemoleucograma, amilaza, lipaza, CRP), descrierea particularităților anato-
mice duodenale, descrierea protocolului CPRE-ului (sfincterotomie, canulare ușoară sau
dificilă, volumul de agent contrast în exces). Evaluarea apariției PA raportată la factorii de
risc cunoscuți (care țin de pacient și care țin de procedura în sine) a fost realizată
utilizându-se metode de analiză multivariate. Trebuie să menționăm că, în acest studiu
retrospectiv descriptiv, pacienții nu au primit niciun fel de măsură profilactică pentru PA.
Explorarea s-a efectuat după administrare topică (faringiană) de lidocaină 2%, și
după analgosedare i.v. cu midazolam și fentanyl. Echipamentul și materialele necesare
intervenției au fost: videoduodenoscop model TJFQ180V (Olympus), sfincterotoame, fir-
ghid, cateter cu balon sau/și sonde basket Dormia pentru extracția calculilor, substanță de
contrast hidro-solubilă iodată 300 mg I/ml (Optiray). Nu s-au utilizat stenturi în scop
profilactic.
Toți pacienții au fost monitorizați continuu pe parcursul intervenției, fiind asistați de
medicul anestezist, iar parametrii legați de procedură (număr de canulări, cantitatea de
substanță de contrast, durata procedurii) au fost înregistrați în baza de date.
De asemenea, toți cei 135 de pacienți din lot au fost diagnosticați inițial ecografic cu
obstrucție biliară (criterii ecografice de diagnostic al obstrucției biliare: CBP dilatată >
6 mm, CBIH dilatate, +/- semne directe de calcul).
Studiul prospectiv analitic
Pacienți Studiul s-a desfășurat în Institutul de Gatroenterologie și Hepatologie din cadrul
Spitalului Clinic de Urgențe ”Sf. Spiridon” din Iași, în perioada martie 2017 – decembrie
5
2018. Designul studiului a fost unul de tip prospectiv amalitic, trial simplu orb, aleator
randomizat și a evaluat comparativ şi în dinamică eficacitatea a trei scheme farmacologice
(indometacin în doze diferite asociat sau nu cu acetilcisteina) administrate în scop profi-
lactic la pacienți cu icter obstructiv cu indicație de efectuare a CPRE.
Dintr-un total de 500 CPRE efectuate pe durata cercetării, au fost evaluați inițial
pentru includere în studiu 211 pacienți cu vârsta peste 18 ani. Criteriile de excludere au
fost reprezentate de prezența pancreatitei acute sau a altor afecțiuni inflamatorii acute la
internare, sarcina, contraindicația pentru administrare de AINS, episod de hemoragie
digestivă superioară recent (sub 1 lună), hipersensibilitatea la antioxidanți sau refuzul
pacientului.
După evaluarea inițială, în studiu au rămas 186 de pacienţi care au întrunit criteriile
de includere și au semnat consimțământul informat. Aceștia au fost împărțiți în 3 loturi,
fiind randomizați aleator: 98 de pacienți (52,7%) au constituit lotul martor, care au primit
profilaxie conform ghidului European cu 100 mg Indometacin supozitoare imediat post-
CPRE, 32 pacienţi (17,2%) au constituit lotul 1 – care au primit ACC 600 mg i.v. cu 30
minute înaintea efectuării CPRE și Indometacin supozitoare 50 mg înainte cu 30 minute și
50 mg imediat după efectuarea CPRE; iar lotul 2 a fost constituit din 56 pacienţi (30,1%)
care au primit Indometacin supozitoare 50 mg înainte cu 30 minute și 50 mg imediat după
CPRE.
Protocol de lucru
După semnarea consimțământului informat (menționăm, aici, faptul că 25 de pacienți
au refuzat semnarea consimțământului), fiecare pacient inclus în studiu a fost evaluat pen-
tru identificarea factorilor de risc prin anamneză, examen clinic, probe de laborator
(hemoleucograma completă, enzime pancreatice serice și urinare, sindrom inflamator, sin-
drom de colestază și citoliză hepatică, probe renale) și imagistic (ecografie și eventual
computer tomograf abdomen/colangioRM) conform protocoalelor în vigoare. CPRE a fost
efectuat conform protocolului standard, după avizul medicului anestezist. Hemoleu-
cograma a vizat în special identificarea leucocitozei, dar și a sindromului anemic și trom-
bocitopenic. Creșterea proteinei C reactive a fost considerată ușoară la o valoare a acesteia
de până la 3 mg/dl, moderată la valori cuprinse între 3-10 mg/dl și o creștere importantă a
fost apreciată la valori de peste 10 mg/dl. De asemenea, valorile amilazei au fost
cuantificate la valori de până la 200 U/l ca fiind valori < 2xN, între 200 și 300 U/l valori
de peste 2xN și peste 300 U/l ca fiind valori de peste 3xN. Valoarea lipazei serice a fost,
de asemenea, cuantificată în aceiași termeni, pentru prima categorie fiind vorba, însă, de
un interval până în 120 U/l, al doilea între 120-180 U/l și al treilea cu valori peste 180 U/l.
Imagistica utilizată înaintea intervenției a avut ca scop identificarea etiologiei sindro-
mului obstructiv biliar. Pentru câțiva pacienți s-au utilizat două metode de diagnostic, eco-
grafia abdominală și RMN-ul abdominal.
Explorarea s-a efectuat după administrare topică (faringiană) de lidocaină 2%, și
după analgosedare i.v. cu midazolam și fentanyl. Echipamentul și materialele necesare
intervenției au fost: videoduodenoscop model TJFQ180V (Olympus), sfincterotoame, fir-
ghid, cateter cu balon sau/și sonde basket Dormia pentru extracția calculilor, substanță de
contrast hidro-solubilă iodată 300 mg I/ml (Optiray). Nu s-au utilizat stenturi în scop
profilactic.
6
Toți pacienții incluși în studiu au fost monitorizați continuu pe parcursul intervenției,
fiind asistați de medicul anestezist, iar parametrii legați de procedură (număr de canulări,
cantitate de substanță de contrast, durata procedurii) au fost înregistrați în baza de date.
De asemenea, au fost înregistrate toate efectele adverse legate de procedură sau de
medicația administrată, precum și de durata spitalizării. Medicația de studiu a fost admi-
nistrată așa cum s-a menționat anterior.
Post-CPRE la 6 ore și respectiv la 24 ore post-CPRE, precum și la nevoie, în cazul
apariției simptomatologiei algice postprocedură, au fost evaluați parametrii clinici (pre-
zența durerii abdominale, a vărsăturilor, a febrei, a tulburărilor de tranzit) și o parte din
parametrii biologici (HLG, PCR, enzime pancreatice).
S-a considerat diagnosticul de PA post-CPRE dacă pacientul a raportat apariția du-
rerii abdominale cu caracter specific postprocedură sau intensificarea durerii preexistente
și creșterea enzimelor pancreatice de cel puțin trei ori valoarea normală. Creșterea enzi-
melor pancreatice în absența simptomatologiei a fost încadrată ca hiperamilazemie și
hiperlipazemie asimptomatice.
Pacienții au fost scoși din protocolul de monitorizare la 24 de ore după efectuarea
CPRE în cazul în care nu au fost semnalate evenimente deosebite sau după rezolvarea
evenimentului survenit în primele 24 de ore post-CPRE, fiind reevaluați la 30 zile de la
externare, în cazul unei evoluții complicate.
Datele obținute după evaluarea pacienților în toate etapele de monitorizare (pre- și
postprocedural) au fost introduse într-o bază de date.
Datele au fost prezentate ca valori absolute, procente și deviații standard. Pentru
compararea datelor s-au utilizat: testul t-Student pentru variabilele continue și Chi pătrat-
χ2 sau testele Fisher, care au fost folosite pentru variabilele calitative atunci când a fost
cazul. Rezultatele au fost considerate semnificative când p<0,05.
Analiza statistică a fost efectuată utilizând programele Excel® 2007 (Microsoft
Office®, Redmond, WA, SUA) și SPSS® versiunea 20.0 pentru Windows (SPSS Inc.,
Chicago, IL).
Protocolul de studiu și modelul de consimțământ informat au fost în prealabil
aprobate de comisiile de etică a Universității de Medicină și Farmacie ”Grigore T. Popa”
Iași și a Spitalului ”Sf. Spiridon” din Iași.
REZULTATE
Rezultate ale studiului retrospectiv descriptiv
Din totalul de 135 de pacienți selectați, 52% dintre pacienți au fost femei, ceea ce
înseamnă un număr de 70 și 65 (48%) au fost bărbați. Din aceste cazuri, doar 97 (71,8%)
au fost confirmate prin CPRE. Vârsta medie a fost de 65 de ani.
Din punct de vedere al simptomatologiei, pacienții au prezentat la internare următoa-
rele semne și simptome: icter clero-tegumentar în proporție de 85%, durere in hipocondrul
drept 70% și greață și vărsături în procent de 53%.
Biologic, colestaza hepatică a fost prezentă la 89% din pacienți, urmată de citoliza
hepatică cu 73% și sindrom inflamator 45% dintre pacienți. Restul modificărilor biologice
sunt procentual nesemnifcative.
7
Pentru litiaza de căi biliare au fost diagnosticați ecografic 78 de pacienți (57,7%),
ulterior prin CPRE, fiind confirmate 71 de cazuri (52%). În 94% din cazuri, litiaza a fost
localizată în coledoc, în 2% din cazuri în căile biliare intrahepatice, iar restul au fost cu
ambele localizări.
În 83% din cazuri s-a efectuat sfincterotomia cu extragerea calculilor. 26% dintre
pacienți au prezentat și litiază biliară veziculară, 45 de pacienți erau colecistectomizați,
dintre care 32 au suferit intervenția chirugicală în urmă cu mai puțin de 2 ani.
Au fost 4 cazuri cu diagnosticul de anomalii ale căilor biliare, toate confirmându-se
prin CPRE. Anomalii depistate au fost coledococelul, boala Caroli și megacoledocul.
Ecografic, au fost depistați 28 de pacienți cu stenoze maligne, doar 22 (16,3%) fiind
confirmate prin CPRE, 90% fiind colangiocarcinoame și 9,7% ampuloame Vateriene. 7
cazuri au prezentat stenoze de natură benignă.
S-a considerat diagnosticul de PA post-CPRE dacă pacientul a raportat apariția
durerii abdominale cu caracter specific postprocedură sau intensificarea durerii preexis-
tente și creșterea enzimelor pancreatice de cel puțin trei ori valoarea normală. Creșterea
enzimelor pancreatice în absența simptomatologiei a fost încadrată ca hiperamilazemie și
hiperlipazemie asimptomatice.
În studiul prezentat, 45 (33,3%) din pacienții supuși CPRE-ului au dezvoltat reacție
pancreatică biologică, iar din aceștia, 22 (16,6%) au prezentat criterii clinice de PA. Din
cei 22 de pacienți, 15 au fost femei (68%), iar 10 au prezentat și diverticul juxtapapilar
(42%). Se remarcă o corelație semnificativă între potențialii factori de risc luați în
studiu și apariția PA. Analiza coeficienților parțiali de corelație indică faptul ca o
influență semnificativă în apariția PA o are factorul de risc reprezentat de sexulfeminin
(rpartial=0,56, p<0,01), sfincterotomia (rpartial=0,45, p<0,01) și diverticulul duodenal
juxtapapilar (rpartial=0,34, p<0,000556). Conform rezultatelor statistice, femeile au un
risc mai mare de a dezvolta PA post-CPRE, iar lezarea termică prin sfincterotomie și
prezența diverticului juxtapapilar reprezintă de asemenea factori de risc în PA post-CPRE.
Rezultate ale studiului prospectiv analitic
Loturile au fost analizate şi comparate din punct de vedere statistic după diverși
parametri.
Lotul de studiu a fost constituit din 186 de pacienţi, 102 femei (54,8%) şi 84 bărbaţi
(45,2%), separaţi în 3 loturi diferite în funcţie de medicaţia primită, respectiv:
LOT 1 – 32 pacienţi (17,2%) care au primit Indometacin 50 mg supozitoare pre
și post-CPRE + ACC 600 mg i.v. pre-CPRE;
LOT 2 – 56 pacienţi (30,1%) care au primit doar Indometacin 50 mg supozitoare
pre și post-CPRE;
LOT MARTOR – 98 de pacienţi (52,7%) fără medicaţie pre-CPRE, dar cu 100
mg Indometacin supozitoare post-CPRE.
Vârsta medie a pacienţilor a fost de 64,32 ± 14,911 ani, fără diferenţe semnificative
statistic nici între sexe, nici între cele 3 loturi pe care se derulează studiul. Se poate totuşi
8
observa că femeile sunt mai în vârstă decât bărbaţii cu circa 3 ani, dar în cele 3 loturi pe
care se derulează studiul pacienţii au vârste omogene.
Cel mai frecvent simptom îl reprezintă durerea în hipocondrul drept (HD), identi-
ficată în 80,6% din cazuri; icterul a fost prezent la 38,7% dintre pacienţi, greaţa la 23,7%,
iar subfebrilitatea, meteorismul abdominal, astenia fizică şi constipaţia au fost identificate
la câte 4 pacienţi, ceea ce înseamnă 2,2%.
În ceea ce priveşte datele biologice ale pacienţilor, au fost înregistraţi 18 pacienţi
(9,7%) cu toţi parametrii biologici monitorizaţi normali; 6 dintre pacienţi aparţin lotului 1
(18,8%), iar ceilalţi 12 aparţin lotului martor (12,2%); în lotul 2 nu au fost identificaţi
pacienţi cu parametrii biologici normali, dar diferenţele observate între cele 3 loturi nu au
totuşi semnificaţie statistică. În rest, colestaza este cea mai frecventă, identificată la 84,9%
din total lot, urmată de citoliză (78,5% din total cazuri); ceilalţi factori biologici au o
incidenţă mult mai redusă şi chiar sporadică (câte 4 pacienţi cu trombocitopenie şi co-
lestază anicterică, respectiv 8 pacienţi cu leucopenie).
A fost, de asemenea, observată existenţa mai multor antecedente patologice
personale la pacienţii incluşi în studiu. 132 de pacienţi din cei 186, adică 71%, au pre-
zentat astfel de antecedente, răspândite relativ omogen în cele trei loturi de studiu şi fără
diferenţe semnificative statistic; cele mai frecvente au fost cazurile de colecistetomie
(39,8%), urmate de cele de HTA (23,7%) – explicabile de altfel şi prin vârsta relativ înain-
tată a pacienţilor; au existat de asemenea şi 12,9% cazuri de LBV, celelalte (ICC, BRC,
FiA, TEP, DZ tip 2) diagnostice fiind izolate (câte 4 – 2,2%, respectiv 8 – 4,3% pacienţi).
Factorii de risc cunoscuţi din literatură pentru pancreatita acută post-CPRE sunt
sexul feminin, vârsta tânără (sub 60 de ani), bilirubina normală, substanţa de contrast în
exces şi pancreatita acută post-CPRE în antecedente; 142 dintre pacienţii incluşi în studiu
au prezentat cel puţin unul dintre aceşti factori de risc, ceea ce corespunde unui procentaj
global de 76,3%, adică destul de ridicat; pacienţii în cauză se regăsesc omogen împărţiţi în
cele 3 loturi, astfel încât nu se identifică nici o corelaţie semnificativă statistic între
medicaţia pre-CPRE şi prezenţa factorilor de risc analizaţi. Factorul de risc cu incidenţa
cea mai mare îl reprezintă sexul feminin (71,4%), urmat, la distanţă, de vârsta tânără
(30,1%) şi de bilirubina normală (26,9%); au existat 16 pacienţi cu substanţă de contrast
în exces şi 4 pacienţi cu pancreatită acută post-CPRE în antecedente.
În ceea ce priveşte ecografiile abdominale, 82,6% au fost identificaţi cu litiază
coledociană, 13,0% cu litiază coledociană şi biliară veziculară, şi au existat şi 4 pacienţi
(4,3%) cu colangiocarcinoame. Investigaţiile prin RMN au identificat litiază coledociană
observată în 77.4% din cazuri, litiază coledociană şi biliară veziculară în 11,3% din cazuri
şi 12 pacienţi (tot 11,3%) cu colangiocarcinom.
Procedura de sfincterotomie + canulare a fost aplicată la marea majoritate a pacien-
ţilor, excepţie făcând numai 4 pacienţi (2,2%). Studiul comparativ în cele trei loturi nu
relevă diferenţe semnificative statistic (Chi-pătrat = 1,358, p = 0,399), ceea ce atestă
absenţa oricărei corelaţii între medicaţia pre-CPRE şi procedurile aplicate. Se poate
observa totuşi că toți pacienţii pentru care nu s-a realizat sfincterotomie şi canulare provin
din lotul martor. La 24 pacienţi s-a semnalat diagnosticul de canulare dificilă – ceea ce
reprezintă un procentaj de 12,9% din lotul global ; aceşti pacienţi provin din toate cele trei
9
loturi, cu cea mai redusă pondere din lotul 1 (2,5%) şi cea mai ridicată pondere din lotul 2
(14,3%) – apropiat de altfel ca incidenţă de lotul martor (12,2%). Diferenţele înregistrate
nu sunt însă semnificative statistic (Chi-pătrat = 0,069, p = 0,966).
Rezultatele studiului comparativ al evoluţiei factorilor clinici şi biologici
la 6 ore şi la 24 de ore în cele 3 loturi cu medicaţie diferită
Astfel, în lotul martor amilaza la 6 ore a fost identificată ca normală la 69,4% dintre
pacienţi, restul având amilaza de două ori mai mare decât valoarea normală (12,2%) sau
chiar de 3 ori mai mare decât această valoare (18,4%). La 24 de ore, ca urmare a trata-
mentului, creşte semnificativ numărul de pacienţi cu amilaza normală (85,7%), dimi-
nuându-se corespunzător procentajele de pacienţi cu amilaza crescută. În lotul 1 nu au fost
înregistrate din start cazuri cu amilaza de 3 ori mai mare decât valoarea normală; la 6 ore
există 25% dintre pacienţi cu amilaza de 2 ori mai mare decât valoarea normală, iar la 24
de ore procentajul acestora se diminuează la 12,5%. În lotul 2, situaţia nu se prezintă la fel
de favorabil; astfel, la 6 şi la 24 de ore procentajul de pacienţi cu amilază normală este
constant (71,4%), însă se observă o agravare semnificativă, în sensul că pentru toţi
pacienţii care la 6 ore aveau amilaza de 2 ori mai mare decât valoarea normală, la 24 de
ore această valoare creşte, ajungând să fie de 3 ori mai mare decât valoarea normală. Evo-
luţia valorilor lipazei urmează la rândul ei aceleaşi tendinţe, cu îmbunătăţiri semnificative
statistic la nivelul lotului 1 şi al lotului martor.
Valorile CRP, în schimb, înregistrează fluctuaţii de asemenea importante, semnifi-
cative statistic, la nivelul tuturor celor 3 loturi, şi nu neapărat în sensul îmbunătăţirii lor.
Astfel, în lotul martor procentajul de pacienţi cu CRP normal a fost de 69,4% iniţial,
diminuându-se după intervenţie la 49%, valoare care se menţine constantă atât la 6, cât şi
la 24 de ore. Procentajul de pacienţi cu CRP crescut puternic se măreşte, de la 4,1% la 6
ore, la 8,2% la 24 de ore, ceea ce atestă o oarecare agravare; în schimb, procentajul de
pacienţi cu CRP moderat crescut se micşorează uşor de la 6 ore (26,5%) la 24 de ore
(22,4%), iar procentajul de pacienţi cu CRP minim crescut este staţionar. Aceasta în-
seamnă o evoluţie relativ pozitivă, având în vedere că, în fapt, pentru numai 4 pacienţi
valorile CRP s-au înrăutăţit de la 6 la 24 de ore.
Leucocitoza înregistrează la rândul ei o evoluţie evident favorabilă, semnificativă
statistic, la nivelul tuturor celor trei loturi luate în studiu. Astfel, în toate cele trei loturi
procentajul de pacienţi cu valori normale ale leucocitozei se îmbunătăţeşte constant de la
momentul iniţial la 6 ore şi respectiv la 24 de ore după intervenţie. În afară de această
tendinţă predominantă, se mai poate observa doar că în lotul martor a existat iniţial un
procent de 24,5% de pacienţi cu leococitoza uşor crescută, care la 24 de ore de la
intervenţie ajunge la numai 8,2%, iar în lotul 2 au existat iniţial 7,1% pacienţi (4) cu
leucocitoza uşor crescută, dar care îşi normalizează valorile după intervenţie, atât la 6 cât
şi la 24 de ore. În lotul 1, în schimb, deşi procentajul de pacienţi cu leucocitoză crescută
scade, de la 31,3% iniţial, la 25% la 6 ore de la intervenţie, se poate vorbi însă şi de o
uşoară agravare – deoarece iniţial nu au fost raportaţi pacienţi cu leucocitoză moderat
10
crescută, dar la 6 ore de la intervenţie apare un procent de 12,5% pacienţi cu această
caracteristică – procent care se menţine constant şi la 24 de ore de la intervenţie.
Evaluarea statusului clinic al pacienţilor s-a realizat de asemenea la 6 şi la 24 de ore,
fiind exprimată prin numărul de pancreatite acutedeclanşate în urma intervenţiei În cazul
lotului martor, 8 pacienţi au făcut pancreatită acută la 6 ore de la intervenţie, ceea ce
corespunde unui procentaj de 8,2% – situaţie care însă s-a menţinut staţionară la 24 de ore,
în sensul că nu au mai apărut cazuri noi de PA. Acelaşi lucru se observă şi în cazul lotului
1, unde, deşi este vorba de 4 pacienţi, din punct de vedere procentual aceştia corespund
unei valori uşor mai ridicate (12,5%) – menţinută însă tot staţionar şi la 24 de ore. În lotul
2, însă, situaţia se agravează semnificativ de la 6 la 24 de ore deoarece, dacă la 6 ore
există 4 pacienţi cu pancreatită acută (7,1%), în intervalul de timp până la 24 de ore mai
survin încă 8 îmbolnăviri, ceea ce corespunde unui procentaj global de 21,4%, adică mai
mult de o cincime dintre toţi pacienţii lotului 2.
Rezultatele studiului comparativ al evoluţiei factorilor clinici şi biologici
la 6 ore şi la 24 de ore în cele 3 loturi corelat cu prezenţa factorilor de risc
În fiecare dintre cele trei loturi am realizat un studiu comparativ al evoluţiei facto-
rilor clinici şi biologici la 6 şi la 24 de ore în prezenţa şi, respectiv, absenţa factorilor de
risc monitorizaţi. Au fost urmăriţi 5 factori de risc distincţi, notaţi de la FR 1 la FR 5 şi
având următoarea semnificaţie:
FR 1: sexul feminin;
FR 2: vârsta tânără (<60 ani);
FR 3: bilirubina serică normală;
FR 4: substanţă de contrast în exces;
FR 5: pancreatită acută post-CPRE în antecedente.
În lotul martor, valorile amilazei la 6 ore sunt influenţate semnificativ statistic doar
de prezenţa factorilor de risc FR2 şi FR4, deşi discrepanţe au fost identificate în cazul
tuturor celor 5 factori de risc analizaţi, care însă nu sunt neapărat semnificative statistic.
Se observă acelaşi fenomen de creştere a ponderii pacienților cu valorile amilazei normale
atunci când măcar unul dintre factorii de risc investigaţi este prezent (de la 54,5% la
73,7%). În prezenţa lui FR1 scade procentajul de valori normale şi creşte acela de valori
ale amilazei de două ori mai mari decât valoarea normală (de la 7,4% la 18,2%). Toţi
pacienţii cu FR2 prezent au valorile amilazei normale, fapt identificat în plus şi ca semni-
ficativ statistic. Semnificativă statistic este şi prezenţa lui FR4, care prezintă o scădere
importantă a ponderii de valori normale (de la 74,4% la 33,3%); în plus toţi pacienţii cu
valori patologice (66,7%) au amilaza de 3 ori mai mare decât valoarea normală. Prezenţa
lui FR5 atrage un comportament atipic, respectiv toţi pacienţii au valori normale ale
amilazei.
Valorile lipazei la 6 ore sunt influenţate semnificative statistic doar de prezenţa
factorilor de risc FR2 şi FR4. În general, prezenţa a cel puţin unul dintre factorii de risc se
asociază cu o creştere a ponderii de valori normale ale lipazei, de la 54,5% la 73,7% şi o
diminuare a ponderii de valori de trei ori mai ridicate decât normal (de la 45,5% la
11
26,3%); această variaţie nu are însă semnificaţie statistică. Prezenţa factorului FR2 pare să
determine o îmbunătăţire semnificativă a valorilor lipazei: ponderea pacienţilor cu valori
normale creşte de la 58,1% la 88,9%, şi, în schimb, se diminuează corespunzător ponderea
valorilor de trei ori mai ridicate decât normal. Prezenţa factorului FR4 atrage după sine, în
schimb, o agravare semnificativă: ponderea valorilor normale scade de la 74,4% la 33,3%,
cu agravarea corespunzătoare a valorilor de trei ori mai ridicate decât normal. Singurul
factor de risc care influenţează semnificativ statistic valorile CRP este FR2; diferenţele
înregistrate par însă să corespundă unei îmbunătăţiri a situaţiei pacienţilor, şi nu unei
agravări. Valorile leucocitozei la 6 ore sunt influenţate semnificativ statistic doar de facto-
rii de risc FR2 şi FR3.
Statusul clinic alterat la 6 ore a fost exprimat prin instalarea pancreatitei acute; un
număr de 8 pacienţi din lotul martor au dezvoltat PA la 6 ore, şi toţi 8 prezentau cel puţin
unul dintre factorii de risc analizaţi, ceea ce corespunde unui procentaj de 8,2 % – deşi,
important, acest procentaj este totuşi prea redus pentru a semnala o corelaţie semnificativă
statistic între prezenţa în general a unui factor de risc şi apariţia pancreatitei acute la 6 ore.
Studiul particularizat pentru fiecare factor de risc separat nuanţează însă într-o oarecare
măsură această observaţie generală. Astfel:
Toate cele 8 cazuri de pancreatită acută erau femei – aşadar sexul feminin ca
factor de risc determină un procentaj de 18,2% pancreatite acute, a cărui valoare
este semnificativă statistic prin comparație cu procentajul nul de pancreatite
acute la bărbaţii din lot;
Vârsta tânără este asociată unui procentaj nul de pancreatite acute instalate la 6
ore, ceea ce arată că acest element joacă un rol pozitiv, însă nu de o manieră
semnificativă statistic;
Dintre cele 8 paciente care au făcut pancreatită acută, 4 paciente aveau bilirubina
normală, iar celelalte 4 nu; aşadar acest element (FR3) nu este corelat semnifi-
cativ statistic cu apariţia pancreatitei acute;
Substanţa de contrast în exces este însă semnificativ şi cel mai dramatic corelată
cu instalarea pancreatitei acute la 6 ore; astfel, dintre cei 12 pacienţi cu substanţă
de contrast în exces, 8 au făcut pancreatită acută – ceea ce corespunde unui
procentaj de 66,7%, în timp ce nici unul dintre pacienţii fără substanţă de contrast
în exces nu au prezentat acest diagnostic;
Pancreatita acută în antecedente nu se corelează semnificativ statistic cu reci-
diva; nici unul dintre pacienţii cu pancreatită acută în antecedente nu a făcut
pancreatită acută la 6 ore, iar dintre cei fără pancreatită acută în antecedente a
existat un procentaj redus (8,5%) de pacienţi care au făcut pancreatită acută la
6 ore.
În lotul 1, prezenţa factorilor de risc este asociată cu o degradare a valorilor amilazei
la 6 ore Astfel, dacă nici unul dintre pacienţii fără factori de risc nu are amilaza mărită,
dintre aceia cu cel puţin un factor de risc au fost identificaţi 36,4% cu amilaza de două ori
mai mare decât valoarea normală – ceea ce reprezintă o afectare importantă. Cea mai
accentuată influenţă, semnificativă statistic, o are FR3, asociază o mărire a valorilor
12
amilazei la 50% dintre pacienţi, în timp ce nici unul dintre pacienţii cu FR3 absent nu are
amilaza mărită.
Factorul de risc FR3 are o influenţă de agravare a valorilor lipazei, dar mai puţin
accentuată. Astfel, în prezenţa sa scade uşor ponderea pacienţilor cu lipaza normală (de la
62,5% la 50%), dar în schimb apare un procentaj de pacienţi (25%) care au lipaza doar de
două ori mai mare decât normalul, şi nu de trei ori (în celălalt lot de pacienţi, cu FR3
absent, toţi cei cu lipaza crescută (37,5%) o aveau de trei ori mai mare decât normal.
Calculul riscurilor evidenţiază de asemenea FR3 ca având potenţial de agravare, deşi nu
foarte pronunţat. Nici unul dintre factorii de risc monitorizaţi nu influenţează semnificativ
statistic valorile CRP, nici la 6, nici la 24 de ore; cu toate acestea, calculul riscurilor
evidenţiază totuşi riscuri supraunitare de afectare a valorilor CRP la 24 de ore de prezenţa
în general a unuia dintre cei 5 factori de risc, şi în particular a lui FR2, respectiv de
afectare a valorilor CRP la 6 ore în prezenţa factorilor de risc FR2 şi FR3.
Au existat 4 pacienţi care au făcut pancreatită acută la 6 ore de la intervenţie; aceştia
aparţin sublotului cu cel puţin unul dintre factorii de risc prezenţi, ceea ce înseamnă că cel
puţin unul dintre factorii de risc influenţează instalarea diagnosticului de pancreatită acută,
deşi de o manieră nesemnificativă statistic. Nici femeile, nici pacienţii de vârstă mai
tânără nu au prezentat această complicaţie. În schimb, toți pacienţi au avut bilirubina
normală (FR3 prezent), ceea ce înseamnă că singurul factor de risc dintre cei investigaţi
pentru apariţia complicaţiei de pancreatită acută post-CPRE este acesta.
În lotul 2, influenţa factorului FR1 (sexul feminin) este semnificativă statistic; nici
unul dintre bărbaţi nu are amilaza crescută, şi în schimb 40% dintre femei au amilaza de
trei ori mai mare decât normalul. Un rol agravant de asemenea semnificativ statistic îl are
şi factorul FR4; toţi pacienţii cu FR4 prezent au amilaza de trei ori mai mare decât
normalul, comparativ cu numai 23,1% dintre pacienţii cu FR4 absent.
Valorile lipazei la 24 de ore au o evoluţie foarte asemănătoare cu cele de la 6 ore sub
acţiunea factorilor de risc investigaţi. Astfel, procentajul de pacienţi cu lipaza de trei ori
mai mare decât normalul şi cel puţin unul dintre factorii de risc prezent este tot de 36,4%,
ca şi în cazul determinării de la 6 ore – fără a exista, de asemenea, pacienţi cu lipaza
crescută între aceia fără nici un factor de risc. În mod similar, sexul feminin are aceeaşi
acţiune semnificativă statistic asupra valorilor lipazei ca şi la 6 ore, respectiv 40% dintre
femei au lipaza şi la 24 ore de trei ori mai mare decât normalul, comparativ cu bărbaţii,
care au lipaza normală. Toţi pacienţii cu FR4 prezent au fost înregistraţi la 24 de ore cu
lipaza de trei ori mai crescută decât normalul, comparativ cu 23,1% dintre pacienţi cu
lipaza crescută dintre aceia fără FR4. Aşadar, prezenţa factorului de risc FR4 (substanţă de
contrast în exces) atrage după sine creşterea semnificativă statistic a valorilor lipazei.
Factorul de risc cu cel mai mare efect dintre cei analizaţi, din punct de vedere al
riscurilor asociate, este FR1, respectiv sexul feminin, care afectează valorile CRP atât la 6,
cât şi la 24 de ore; gradul de afectare se transmite şi la nivelul acţiunii cumulate a
factorilor de risc analizaţi, care pare, de asemenea, să atragă după sine mărirea sistematică
a valorilor CRP.
Analiza ulterioară relevă că toţi cei 12 pacienţi care au dezvoltat PA sunt de sex
feminin, acesta reprezentând de altfel singurul factor de risc cu potenţial de agravare a
13
statusului clinic, deşi nesemnificativ statistic. Ceilalţi factori de risc monitorizaţi (FR2 –
vârsta tânără, FR3 – bilirubina normală şi FR4 – substanţa de contrast în exces) nu
influenţează în nici un fel instalarea diagnosticului de pancreatită acută, nici una dintre
pacientele cu pancreatită acută nefiind înregistrată cu vreunul dintre ceilalţi factori de risc
prezent.
DISCUȚII
Fundamentul și debutul cercetării acestei teze de doctorat își au loc la începutul
anului 2017. După alegerea temei, cursurile realizate în cadrul programului de studii
universitare de doctorat au avut menirea de a învăța și îndruma doctoranzii către efec-
tuarea unei cercetări doctorale valide atât din punct de vedere metodologic, cât și al infor-
mațiilor dobândite necesare întocmirii studiului doctoral.
În urma întocmirii protocolului de studiu și a culegerii datelor necesare au fost obți-
nute rezultate multiple, în funcție de criteriile selectate pentru analiza acestora. Protocolul
de studiu a inclus, printre altele, culegerea și informatizarea datelor, conform unor proto-
coale preexistente la nivel internațional.
Pornind de la protocoalele deja implementate, studiul a căutat să observe, în cadrul
altor cercetări efectuate la nivel internațional, idei, direcții similare, cu scopul de a veni în
sprijinul și completarea cu soluții noi, care să aducă un element de noutate în acest dome-
niu. Astfel, a fost creat capitolul Stadiul actual al cunoașterii. Pe seama articolelor stu-
diate, rezultatele obținute în cadrul acestei teze de doctorat pot fi comparate cu cele din
literatura de specialitate.
Pancreatita post-CPRE este rezultatul leziunilor mecanice, termice, chimice, enzima-
tice sau hidrostatice apărute în timpul procedurii. Bazat pe acest aspect fiziopatologic, au
fost căutate și încercate diverse tipuri de tratamente pentru profilaxia sa, printre care:
montarea de stenturi pancreatice, inhibarea tripsinogenului intraacinar prin inhibarea
proteazei de la nivel pancreatic, ameliorarea spasmului sfincterului Oddi prin administrare
de glucagon sau nitroglicerină și facilitarea injectării de secretină în momentul canulării.
Cu toate acestea, cele mai promițătoare rezultate au fost obținute de antiinflamatoare, care
vizează leziunile chimice din procesul inflamator odată activat în acest context.
Antiinflamatoarele nonsteroidiene sunt ieftine, ușor de administrat și inhibitori efi-
cienți ai fosfolipazei A2 și ciclooxigenazei, care modulează activitatea inflamatorie din
cadrul fiziopatogeniei pancreatitei acute, motiv pentru care le-am putut și noi utiliza în
cadrul studiului, neavând nevoie de capital financiar important. (Muhammad et al., 2020)
În cadrul cercetării noastre s-a realizat o analiză statistică a datelor demografice ale
pacienților supuși colangiopancreatografiei endoscopice retrograde, a motivelor internării,
a diagnosticului principal la internare, care a reprezentat indicația de efectuare a CPRE.
Diagnosticul a fost reprezentat în principal de icterul mecanic prin obstrucția coledocului
de către calculi, dar și obstrucția de natură malignă, precum colangiocarcinomul.
Creșterea numărului de CPRE efectuate, atât la nivel mondial, cât și național, atrage
după sine și predispoziția creșterii numărului de cazuri în care apar complicațiile post-
CPRE. Deși tehnicile CPRE au evoluat, procedura fiind efectuată de personal calificat
14
care a căpătat din ce în ce mai multă experiență, deși numeroase metode profilactice au
fost studiate cu scopul de a implementa protocoale care să reducă incidența PA, totuși
această complicație tinde să păstreze un procent constant al incidenței în ultimii ani,
aspect care trebuie să fie în continuare în atenția cercetătorilor și a medicilor, întrucât
formele severe de PA au un risc crescut de mortalitate. Acest fapt oferă o certă oportu-
nitate cercetărilor suplimentare, în încercarea de a se identifica o variantă optimă de trata-
ment care să reducă cât mai mult numărul de PA post-CPRE.
CONCLUZII FINALE
Concluziile acestui studiu sunt prezentate într-o manieră structurată, în corespon-
dență cu direcțiile de cercetare propuse și, respectiv, cu obiectivele corespunzătoare fie-
cărei direcții.
Rezultatele cercetării clinice efectuată în Institutul de Gastroenterologie și Hepato-
logie Iași, cercetare ce a vizat analiza profilului evolutiv al pancreatitei acute dezvoltate
subsecvent practicii colangiopancreatografiei retrograde endoscopice și tehnicilor tera-
peutice derivate prin raportare la semnificația unor factori de risc și potențiala valoare
profilactică a unor protocoale terapeutice în curs de evaluare permit formularea următoa-
relor concluzii:
1. În perioada efectuării cercetării, au fost înrolați în studiu 186 de pacienți dintr-un
total de aproximativ 500 de CPRE realizate în Institutul de Gastroenterologie și
Hepatologie Iași.
2. Profilul pacienților a fost caracterizat de prezența icterului obstructiv, a sindro-
mului dureros abdominal, a sindromului emetizant și/sau depistarea imagistică a
obstrucției biliare.
3. Factorii de risc cunoscuți și menționați în literatura de specialitate pentru dez-
voltarea pancreatitei acute post-CPRE au fost prezenți în peste 70% din cazuri,
sexul feminin fiind pe primul loc, injectarea în exces a substanței de contrast și
valorile serice normale ale bilirubinii la internare, care au fost în procente mult
mai mici.
4. Un procent de 13% din pacienții înrolați în studiu au prezentat criteriile de
diagnostic ale pancreatitei acute, procent similar cu cele menționate în literatura
de specialitate.
5. Din numărul total de pacienți care au dezvoltat pancreatită acută, 4 au prezentat
forme moderate și 20 forme ușoare.
6. În lotul martor (tratat cu Indometacin 100 mg postprocedural) și în lotul 1 (tratat
cu Indometacin supozitoare 50 mg pre- și postprocedural și 600 mg ACC i.v.
preprocedural), valorile incidenței PA au fost apropiate, menționând că în lotul
martor au fost prezente 2 forme moderate de PA, iar în lotul 1 niciuna.
7. În lotul 2 de studiu, tratat cu Indometacin supozitoare 50 mg pre- și post-
procedural, a fost rata cea mai mare a incidenței pancreatitei acute, raportată atât
la valoarea procentuală, cât și la cea absolută, sugerând faptul că această metodă
profilactică a fost cea mai puțin eficientă.
15
8. Lotul tratat suplimentar cu acetilcisteină a avut o evoluție mai bună a pacienților
post-CPRE comparativ cu lotul tratat secvențial doar cu Indometacin supozitoare.
9. Comparativ cu studiul retrospectiv efectuat, în care pacienții nu au primit niciun
fel medicație profilactică, se observă o îmbunătățire a rezultatelor reprezentată
printr-o scădere a incidenței PA de la 16,6% (la pacienții fără profilaxie) la 13%
(la pacienții cu profilaxie farmacologică).
10. În loturile studiate, unii factori de risc binecunoscuți în literatura de specialitate
au părut să nu influențeze în sens negativ markerii biologici studiați (amilaza,
lipaza, CRP, leucocitoza), aspect surprinzător care poate constitui o temă de cer-
cetare și analiză ulterioare.
Bibliografie selectivă
1. American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE). Guideline. Complication of
ERCP 2012; 75: 467-470.
2. Andriulli A, Loperfido S, Napolitano G et al. Incidence rates of post-ERCP
complications: a systematic survey of prospective studies. Am J Gastroenterol 2007;
102: 1781-1788. 3. Baron TH, Mallery JS, Hirota WK et al. The role of endoscopy in the evaluation and
treatment of patients with pancreaticobiliary malignancy. Gastrointest Endosc 2003;
58: 643-649.
4. Bataga S, Tanţău M, Cristian G et al. ERCP in Romania in 2006; a National
Programme seems mandatory. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 2007;
16(4): 431-435.
5. Braganza JM, Scott P, Bilton D et al. Evidence for early oxidative stress in acute
pancreatitis. Clues for correction. Int J Pancreatol 1995; 17: 69-81.
6. Costamagna G, Shah SK, Tringali A. Current management of postoperative
complications and benign biliary strictures. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003; 13:
635-648, ix.
7. Cotton PB, Lehman G, Vennes J et al. Endoscopic sphincterotomy complications and
their management: an attempt at consensus. Gastrointest Endosc 1991; 37: 383-393. 8. Dai HF, Wang XW, Zhao K. Role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the
prevention of post-ERCP pancreatitis: A meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis
Int 2009; 8: 11-16.
9. Ding X, Chen M, Huang S et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for prevention
of post-ERCP pancreatitis: A meta-analysis. Gastrointest Endosc 2012; 76: 1152-1159.
10. Dumonceau JM, Andriulli A, Deviere J et al. European Society of Gastrointestinal
Endoscopy (ESGE) Guideline: prophylaxis of post-ERCP pancreatitis. Endoscopy
2010; 42(6): 503-515. 11. Elmunzer BJ, Scheiman JM, Lehman GA et al. A randomized trial of rectal
indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis. N Engl J Med 2012; 366(15):
1414-1422. 12. Fisher L, Fisher A, Thomson A. Cardiopulmonary complications of ERCP in older
patients. Gastrointest Endosc 2006; 63: 948-955.
16
13. Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a
prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc 2001; 54: 425-434. 14. Jonathan MB, Anthony NK. Pancreatic sphincterotomy. ERCP 2008; 129-142. 15. Leerhøy B, Nordholm-Carstensen A. Diclofenac Is Associated With a Reduced
Incidence of Post-Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Pancreatitis:
Results From a Danish Cohort Study. Pancreas 2014; 43(8): 1286-1290.
16. Levenick JM, Gordon SR, Fadden LL et al. Rectal Indomethacin Does Not Prevent
Post-ERCP Pancreatitis in Consecutive Patients. Gastroenterology 2016 Apr; 150(4):
911-917. 17. Loperfido S, Angelini G, Benedetti G et al. Major early complications from diagnostic
and therapeutic ERCP: a prospective multicenter study. Gastrointest Endosc 1998; 48:
1-10. 18. López Martín A, Carrillo Alcaraz A. Oxidative stress and acute pancreatitis. Esp
Enferm Dig 2011; 103: 559-562.
19. Maple JT, Ben-Menachem T, Anderson MA et al. The role of endoscopy in the
evaluation of suspected choledocholithiasis. Gastrointest Endosc 2010; 71: 1-9.
20. Milewski J, Rydzewska G, Degowska M et al. N-acetylcysteine does not prevent post-
endoscopic retrograde cholangiopancreatography hyperamylasemia and acute pan-
creatitis. World Journal of Gastroenterology 2006; 12(23): 3751-3755.
21. Muhammad HN, Shahid S, Muhammad AN. Post-ERCP Pancreatitis: Risk factors and
role of NSAIDs in primary prophylaxis. Pak J Med Sci 2020; 36(3): 426-431.
22. Neuhaus H, Feussner H, Uungeheuer A et al. Prospective evaluation of the use of
endoscopic retrograde cholangiography prior to laparoscopic cholecystectomy.
Endoscopy 1992: 24: 741-748. 23. Wong LL, Tsai HH. Prevention of post-CPRE pancreatitis. World J Gastrointest
Pathophysiol 2014; 5(1): 1-10.