profilaxis y tratamiento de la hepatitis b en el trasplante … · 2014-11-13 · la...

INTRODUCCIÓN

Hasta hace unos años, la cirrosis secundaria a in-fección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) eraconsiderada una indicación controvertida de trasplan-te hepático (TH). La supervivencia postrasplante en es-tos pacientes era solamente del 50%, notablemente in-ferior a la de otras indicaciones de TH (1). El excesode mortalidad se debía a una tasa muy alta de pérdidadel injerto por hepatitis B recurrente al no existir fár-macos efectivos en la prevención de la recidiva de lainfección VHB post-TH (1, 2). En los últimos años, sinembargo, se ha producido un cambio de actitud en re-lación con esta indicación, gracias a la disponibilidadde fármacos muy efectivos tanto en la profilaxis comoen el tratamiento de la hepatitis B post-TH (3-5). Dehecho, actualmente, la supervivencia post-TH de lospacientes trasplantados por cirrosis VHB es excelente.En un estudio reciente, los resultados del TH en 206pacientes con cirrosis VHB, que recibieron una profi-laxis adecuada postrasplante, fueron similares a los deotras indicaciones. La tasa de supervivencia a 1, 5 y 10años fue del 91%, 81% y 73%, respectivamente (6). Lasupervivencia fue inferior en los sujetos con carcino-ma hepatocelular asociado (6). Hoy en día, el debateya no se plantea en los términos de si estos pacientesdeben o no ser trasplantados, sino en cuál es el mane-jo más apropiado antes y después del TH. En particu-lar, los retos para el futuro consisten en encontrar pau-tas de profilaxis de la hepatitis B recurrente post-THmás coste-efectivas, optimizar el uso de la lamivudinapre-TH y desarrollar pautas de profilaxis y tratamien-

to eficaces para los pacientes que desarrollan resisten-cia a lamivudina antes del trasplante hepático (4).

FACTORES DE RIESGO DERECIDIVA DE LA INFECCIÓNVHB POST-TH

Nuestro conocimiento sobre los factores que predi-cen el riesgo de recidiva de la infección VHB despuésdel TH deriva de estudios realizados cuando no se dis-ponía de fármacos para prevenir la reinfección del in-jerto por el VHB (7). El grado de replicación del VHBen el momento del TH y el tipo de proceso (agudo ocrónico) son las variables de mayor importancia en lapredicción de la recidiva de la infección VHB post-TH.En ausencia de profilaxis, los pacientes con replicaciónviral activa en el momento del TH (definida como po-sitividad del ADN-VHB sérico mediante técnicas cuan-titativas convencionales) y los pacientes con cirrosisson los que tienen mayor riesgo de recidiva de la in-fección VHB. En un estudio multicéntrico europeo (7),la tasa de reinfección VHB en los pacientes con cirro-sis, a los que no se administraba profilaxis alguna, fuedel 67%, con independencia del estado replicativo VHBpre-TH. La tasa de reinfección más alta -del 83%- seobservó en los pacientes con replicación viral activa enel momento del TH. Los pacientes con coinfección porel virus delta y con insuficiencia hepática aguda grave(IHAG) tenían el riesgo más bajo de reinfección, 32%y 17%, respectivamente. El menor riesgo en los suje-tos coinfectados por el virus delta se explica por la ac-ción inhibitoria de este virus sobre la síntesis del VHB.

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Profilaxis y tratamiento de la hepatitis Ben el trasplante hepático

Virus hepatotropos - Ponencia

Martín Prieto CastilloServicio de Medicina Digestiva

Hospital Universitario La Fe, Valencia

Por otro lado, el riesgo tan bajo de reinfección de lospacientes trasplantados por IHAG está en relación conla necrosis hepatocitaria masiva característica de laIHAG, que elimina la mayor parte de las partículas in-fecciosas. En un estudio preliminar reciente, se ha re-lacionado el genotipo D del VHB con una tasa más al-ta de reinfección post-TH (8).

PROFILAXIS INFECCIÓN VHBPOST-TH

La profilaxis de la infección VHB post-TH se ba-sa sobre todo en dos fármacos: la gammaglobulina hi-perinmune antihepatitis B y la lamivudina.

Monoprofilaxis con gammaglobulina

hiperinmune (GGHI)

La administración de gammaglobulina hiperinmu-ne policlonal frente al VHB constituye un método muyefectivo en la prevención de la reinfección del injertopor el VHB (9) (Figura 1) (Diapositiva 5). Hasta laaparición de lamivudina, la administración aislada dedosis altas de GGHI era considerado el método están-

dar para prevenir la reinfección del injerto por el VHB.El mecanismo por el que la GGHI protege al nuevo hí-gado de la reinfección VHB no es del todo conocido,aunque se cree que actúa neutralizando el HBsAg querecubre los viriones circulantes evitando, de esta for-ma, la entrada del virus en los hepatocitos o la dise-minación horizontal a nivel hepático.

Existen dos presentaciones de la GGHI antihepati-tis B, una para administración por vía intramuscular yotra de uso exclusivo por vía intravenosa, que permi-te la administración de dosis altas. Aunque no existeuna pauta universalmente aceptada, está bien estable-cido que, para ser eficaz, la GGHI debe administrarsedurante periodos prolongados (>1 año). Así, la retira-da de ésta en los primeros 3-6 meses post-TH se acom-paña de una tasa de reinfección del injerto muy simi-lar a la de los sujetos a los que no se administra nin-gún tipo de profilaxis, si bien, la reinfección aparecemás tardíamente (7).

Las pautas de administración de GGHI son varia-bles entre centros. La más extendida consiste en la ad-ministración de dosis altas (5000-10000 U) por vía in-travenosa durante la fase anhepática y diariamente du-rante la primera semana postrasplante (7, 9, 10). A par-tir del primer mes y una vez estabilizados los nivelesde anti-HBs a conseguir, algunos grupos optan por laadministración de una dosis fija mensual de GGHI in-travenosa o intramuscular, mientras que otros estable-cen la frecuencia de administración según los títulosde anti-HBs predosis, intentando mantener los niveles>100 mUI/mL, considerados protectores durante el pri-mer año post-TH. A partir del primer año, es probableque títulos <100 mUI/mLsean suficientes para preve-nir la reinfección del injerto, pero apenas existen da-tos al respecto.

Cuando se utiliza como único fármaco en la pre-vención de la recidiva de la infección VHB post-TH,la GGHI debe mantenerse probablemente de formaindefinida en la gran mayoría de los casos. En un es-tudio reciente, sin embargo, Sánchez-Fueyo y cols.mostraron que, en pacientes seleccionados, es posi-ble retirar la GGHI a largo plazo, asociando vacuna-ción frente al VHB (11). En dicho estudio, diecisie-te pacientes con infección VHB pre-trasplante fuerontratados con GGHI (dosis altas por vía iv el primermes y, posteriormente, dosis bajas por vía im) duranteuna media de 24 meses (límites: 18-67 meses) post-TH. Tras la interrupción de la GGHI, se administróvacuna anti-hepatitis B a los pacientes (dosis doble -40 mg- a los 0, 1 y 6 meses), obteniéndose serocon-versión a anti-HBs en el 82% de los casos (en 6 traslas primeras 3 dosis y en 8 tras una segunda tanda devacunación con la misma pauta). Aunque estos re-sultados son interesantes, la mayoría de los pacien-

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Figura 1

tes formaban parte de un grupo con bajo riesgo de re-cidiva de la infección por el VHB (incluyendo 6 ful-minantes, 3 coinfectados por el virus delta y 3 tras-plantados antes de 1992 y, por tanto, presumiblementetratados con bajas dosis de GGHI por vía im.). Un es-tudio posterior no ha confirmado la eficacia de la va-cunación antihepatitis B (12). En cualquier caso, serequieren más estudios y mayor tiempo de segui-miento para confirmar la eficacia de esta alternativaterapéutica. Entre tanto, los posibles beneficios de laretirada de la GGHI deben sopesarse frente al riesgode que aparezca reinfección del injerto si se suspen-de este fármaco (13). Un enfoque intermedio, menosarriesgado y, al parecer, eficaz es la substitución dela GGHI por lamivudina a largo plazo (14, 15).

El uso de GGHI anti-hepatitis B tiene una serie delimitaciones. En primer lugar, debe destacarse su al-to coste, sobre todo cuando se utilizan pautas basadasen la administración a largo plazo o por tiempo inde-finido de dosis altas de GGHI por vía intravenosa. Ensegundo lugar, la necesidad de administración por víaparenteral es molesto para el paciente. En tercer lu-gar, aunque el perfil de seguridad y tolerabilidad dela GGHI es, en general, muy bueno, se han descritoalgunos efectos secundarios de intensidad leve a mo-derada (9). Como ocurre con la administración de otrasinmunoglobulinas, pueden aparecer reacciones de hi-persensibilidad y de anafilaxia, sobre todo en pacien-tes con deficiencia de IgA, aunque, afortunadamente,son raras. Por otro lado, cabría esperar signos clíni-cos de enfermedad por inmunocomplejos (IC) en losreceptores de TH durante los primeros días del postoperatorio, cuando la GGHI administrada preci-pita grandes cantidades de HBsAg circulante. Sor-prendentemente, la tolerabilidad de la GGHI es muybuena, si bien es cierto que no existen estudios pros-pectivos valorando la existencia de síntomas y datosde laboratorio (inmunocomplejos circulantes, nivelesséricos de complemento) de enfermedad por IC. Exis-ten, no obstante, signos indirectos, como la apariciónrelativamente frecuente de artralgias, mialgias, rashcutáneo e incluso síntomas neurológicos (afectacióndel sistema nervioso central), acompañados ocasio-nalmente por náuseas, que son fácilmente controladoscon antihistamínicos, corticoides y analgésicos. Al -gunos pacientes refieren dolor en la región lumbar. Elriesgo potencial de transmisión de agentes infeccio-

sos es muy bajo. Paradójicamente, en Francia, la uti-lización de GGHI preparada antes de 1990 (antes dela introducción de pruebas de laboratorio para des-cartar infección por el VHC en los hemoderivados),se asoció con una tasa de infección VHC más baja quecon las gammaglobulinas obtenidas a partir de 1990,después de la introducción del cribado de los hemo-derivados para descartar infección por el VHC (16).

En cuarto lugar, la administración de GGHI fraca-sa en el 10-30% de los casos, estando este hecho aso-ciado, con frecuencia, a la aparición de mutaciones deescape en la región del gen S, que les permite escaparal efecto neutralizante de los anticuerpos anti-HBs (17).Estos cambios ocurren fundamentalmente en una pe-queña región de la proteína de la envoltura, denomi-nada determinante “a” de la proteína de superficie, en-tre los aminoácidos 121 y 149. La aparición de estasmutaciones está en relación con la duración del trata-miento, siendo más frecuentes a partir del 6º mes post-TH. En ocasiones, las mutaciones pueden pasar desapercibidas debido a las limitaciones de las técni-cas de detección disponibles en la actualidad. En lamayoría de los casos, sin embargo, el HBsAg vuelvea detectarse en suero, generalmente acompañado deniveles altos de ADN-VHB y de disfunción del injerto.La retirada de la GGHI se acompaña habitual-mente de la substitución de las cepas mutantes por lapoblación salvaje. No existe consenso todavía sobre laconveniencia de retirar la GGHI cuando aparecen lasmutaciones. Sin embargo, la mayoría de los clínicossuelen retirar la GGHI, al menos de forma temporal, einiciar tratamiento con lamivudina. Se han descrito casos de recidiva de la infección por VHB sin muta-ciones en la proteína de la envoltura (17). En estos di-versos factores, tales como la frecuencia de adminis-tración y la dosis de la GGHI, el nivel de replicaciónpre-trasplante, y el tipo o cantidad de inmunosupresiónparecen desempeñar un papel relevante. Finalmente, laadministración de GGHI no suele ser suficiente paraprevenir la recidiva de la hepatitis B en la mayoría delos pacientes con replicación viral activa en el momentodel TH. Sin embargo, McGory y cols. han mostrado enun estudio reciente que la administración de dosis deGGHI lo suficientemente altas para mantener los nive-les >500 mUI/mLen el posoperatorio inicial y a largoplazo pueden evitar la reinfección del injerto por el VHBen este subgrupo de pacientes (18).

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Monoprofilaxis con lamivudina

La lamivudina es un analógo nucleósido de admi-nistración oral con una potente acción inhibitoria so-bre la síntesis de ADN-VHB. En virtud de esta pro-piedad, este fármaco ha sido utilizado a diferentes ni-veles en el TH.

Reducción de la carga viral en candidatosa THLa introducción de la lamivudina ha provocado un

cambio importantísimo en las posibilidades de tras-plante en el grupo de pacientes con replicación viralactiva (ADN-VHB positivo por técnicas cuantitativasconvencionales) en el momento de la evaluación pre-trasplante (19). Hasta hace pocos años, la presencia dereplicación viral activa en los sujetos con cirrosis VHBera considerada una contraindicación absoluta al THen la gran mayoría de los centros. En la actualidad, sinembargo, la administración de este fármaco permitenegativizar el ADN-VHB sérico, posibilitando la in-clusión del paciente en lista de espera de TH en unafase no virémica.

Prevención de la recidiva de la infecciónVHB post-THEn la profilaxis de la infección VHB post-TH, la

lamivudina posee una serie de ventajas respecto a laGGHI: administración por vía oral, menor coste ymejor tolerancia. En varios estudios ha sido utiliza-da como único fármaco para prevenir la recidiva dela infección VHB post-TH, iniciándola unos mesesantes del trasplante y prosiguiendo su administraciónpostrasplante (20-23). Sin embargo, esta estrategiaparece insuficiente para prevenir la reinfección VHB,sobre todo en aquellos pacientes con replicación vi-ral activa antes de iniciar el tratamiento con lamivu-dina (Figura 2) (Diapositiva 10). En un estudio re-ciente, la utilización de lamivudina pre y post-TH,como único fármaco para prevenir la reinfecciónVHB, fracasó en el 40% de los pacientes debido a laaparición de cepas resistentes al fármaco (véase másadelante en tratamiento) (22). La tasa de recidiva dereinfección VHB post-TH estuvo en relación con elnivel de replicación viral antes de iniciar el trata-miento con lamivudina: el 11% en pacientes conADN-VHB negativo, el 46% en aquellos con ADN-

VHB <10 pg/mLy el 82% en los que tenían un ni-vel sérico de ADN-VHB ≥ 10 pg/mL(22). De formaanáloga, Mutimer y cols. (24) han señalado que eldesarrollo de cepas resistentes post-TH está en rela-ción con los niveles de viremia VHB en el momen-to de iniciar el tratamiento, siendo más frecuentes enpacientes con niveles de viremia altos.

Mejoría de la función hepáticaAdemás de la respuesta virológica, la adminis-

tración de lamivudina puede inducir mejoría clíni-ca y analítica en los pacientes con cirrosis descom-pensada, por lo que se ha utilizado en ocasiones conla esperanza de retrasar o obviar la necesidad de untrasplante (Figura 3) (Diapositiva 11). En un estu-dio (25), 23 de 35 (66%) pacientes con cirrosis VHBdescompensada, que habían recibido lamivudina du-rante más de seis meses, experimentaron una mejo-ría de la función hepática, definida como una re-ducción de más de dos puntos en la clasificación deChild-Pugh. Sin embargo, 7 pacientes requirieronla realización de un trasplante hepático y cinco pa-cientes fallecieron durante los primeros 6 meses detratamiento. De los sujetos que respondieron ini-cialmente, 2 fallecieron posteriormente (1 por car-cinoma hepatocelular y otro por peritonitis bacte-riana espontánea) y 3 desarrollaron resistencia a la-mivudina. En otro estudio (26), 14 de 23 (61%) pa-cientes con cirrosis VHB descompensada (Child-Pugh≥ 10) tuvieron una mejoría de más de 3 pun-tos en la puntuación de Child-Pugh. En compara-ción con controles históricos, los pacientes tratados

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Figura 2

con lamivudina requirieron con menos frecuenciatrasplante hepático (35% vs.74%, p=0,04). En untercer estudio(27), la administración de lamivudinano redujo la supervivencia libre de trasplante, si biense asoció con mejoría de la función hepática en unsubgrupo de pacientes.

Globalmente, la mayor parte de los estudios an-teriores muestran que la administración de lamivu-dina puede mejorar o estabilizar la función hepáti-ca y, en ocasiones, aumentar la supervivencia librede trasplante. Sin embargo, la mejoría puede tardar3-6 meses en manifestarse. Por tanto, la adminis-tración de lamivudina puede no retrasar la evolu-ción de la enfermedad o evitar la necesidad del tras-plante en los pacientes a los que se administra elfármaco en una fase muy tardía. El hecho de que elefecto beneficioso del fármaco tome cierto tiempoorienta a favor de iniciar el fármaco lo antes posi-ble; sin embargo, el riesgo de aparición de resis-tencias aumenta con el tiempo de tratamiento. Enbase a los limitados datos disponibles, parece quela enfermedad hepática permanece relativamenteestable en los pacientes que desarrollan resistenciaa lamivudina. Sin embargo, el seguimiento es, engeneral, corto y, además, se han descrito casos coninsuficiencia hepática rápidamente progresiva. Ade-más, es posible que la selección de cepas resisten-tes a lamivudina aumente el riesgo de reinfecciónVHB post-TH. Así pues, el tiempo óptimo de ini-ciar lamivudina en los pacientes con hepatitis B, enespera de trasplante hepático, no está claro en la ac-tualidad.

Gammaglobulina hiperinmune asociada

a lamivudina

Lamivudina y GGHI tienen mecanismos de accióny perfiles de resistencia diferentes por lo que, en teo-ría, la profilaxis combinada con GGHI y lamivudinadebería ser más eficaz que cada fármaco aisladamen-te. De hecho, en la actualidad la administración com-binada de GGHI y lamivudina constituye la pauta pro-filáctica más prometedora para prevenir la reinfecciónVHB post-TH. En primer lugar, permite reducir de for-ma importante la dosis de GGHI a administrar y, porlo tanto, el coste de la estrategia profiláctica. Además,la utilización combinada de estos dos fármacos redu-ce la tasa de aparición de mutaciones, frecuentes concada fármaco por separado. Por un lado, la utilizaciónde lamivudina reduce la posibilidad de saturación dela GGHI por una carga viral alta, disminuyendo, así,la presión para seleccionar mutantes frente a la GGHI.Además, la GGHI se fija a las partículas víricas, redu-ciendo el substrato disponible para lamivudina lo que,en teoría, reduce el riesgo de aparición de mutantesYMDD. En la práctica, la utilización combinada de la-mivudina y GGHI a dosis bajas ha resultado ser muyeficaz en prevenir la reinfección VHB post-TH, contasas de reinfección <10% en la mayoría de los estu-dios (28-33) (Figuras 4 y 5) (Diapositivas 12 y 13). To-davía existen aspectos por establecer, por ejemplo, ladosis óptima de GGHI o el tiempo que este fármacodebe administrarse (indefinidamente frente a periodoscortos como 1-6 meses). Por otro lado, no está claroque la pauta de GGHI a dosis bajas más lamivudinasea eficaz en pacientes que han desarrollado resisten-

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Figura 3

Figura 4

cia a lamivudina antes del TH. De hecho, en dos estu-dios recientes(32, 33), los únicos casos de hepatitis Brecurrente fueron en sujetos con resistencia a lamivu-dina pre-TH.

Profilaxis de la hepatitis B recurrente

post-TH en pacientes con resistencia a

lamivudina antes del trasplante

hepático

La utilización cada vez más frecuente de lamivu-dina en pacientes con hepatitis crónica B y, en espe-cial, en individuos en lista de espera de TH, va a con-dicionar un aumento de los receptores con resistenciaa lamivudina antes del TH. Apenas existen datos so-bre la eficacia de las pautas profilácticas habituales enlos pacientes que han desarrollado resistencia a lami-vudina (Figura 6) (Diapositiva 14). Es posible que laprofilaxis de estos pacientes deba incluir la adminis-

tración de GGHI intravenosa a dosis altas de forma in-definida. En un caso clínico descrito recientemente, laadministración de dosis altas de GGHI por vía iv, man-teniendo la administración de lamivudina, fue capazde prevenir la reinfección VHB post-TH, siendo el se-guimiento de 32 meses post-TH (34). Otros estudioshan demostrado que la recidiva no es invariable, si bien,el número de casos ha sido pequeño y el tiempo de se-guimiento muy limitado (27, 28, 35). En dos estudiosrecientes, sin embargo, 5 pacientes con resistencia alamivudina pre-TH desarrollaron hepatitis B recurrentepoco después del TH a pesar de la profilaxis combi-nada de GGHI con lamivudina (32, 33). Alternativa-mente, estos individuos pueden beneficiarse de la ad-ministración de los nuevos fármacos antivirales, comoadefovir o entecavir, entre otros. En este sentido, exis-ten ya algunos datos preliminares sobre la eficacia deadefovir en pacientes con resistencia previa a lamivu-dina (36). En cualquier caso, se necesitan estudios quedefinan la tasa de hepatitis B recurrente en sujetos conresistencia a lamivudina pre-TH y la pauta profilácti-ca post-TH más óptima en estos pacientes.

TRATAMIENTO DE LAHEPATITIS B POST-TRASPLANTE HEPÁTICO

Los receptores de TH con hepatitis B recurrente re-presentan un grupo heterogéneo en base a su situaciónclínica y a la historia de exposición previa a fármacosantivirales como lamivudina y famciclovir. El estadoclínico en el momento de iniciar el tratamiento puedeinfluir en la seguridad y tolerabilidad al mismo, mien-tras que la historia de exposición previa a fármacos tie-ne un impacto importante sobre la eficacia del trata-miento. Además, el tratamiento farmacológico de lahepatitis B postrasplante suele ser más difícil que enlos sujetos inmunocompetentes por dos hechos: el al-to nivel de replicación viral que presentan estos pa-cientes y el tratamiento inmunosupresor asociado (5).

En los últimos años, las opciones terapéuticas paralos receptores de TH con hepatitis B recurrente o de no-vohan aumentado. En estos pacientes, los clínicos hanadministrado por lo general los fármacos de una formasecuencial, utilizando los nuevos fármacos tan prontocomo han ido apareciendo en unos pacientes con ries-go alto de pérdida del injerto por hepatitis B rápida-

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Figura 5

Figura 6

mente progresiva. A medida que el número de fárma-cos ha aumentado, también lo ha hecho el número decepas resistentes a estos fármacos. En los pacientes conexposición previa y aparición de resistencias a famci-clovir o lamivudina, las opciones son más limitadas.

Interferón alfa (IFN)

En contraste con los numerosos estudios disponi-bles en los sujetos inmunocompetentes, apenas existeexperiencia con el uso del IFN en el tratamiento de lahepatitis B post-trasplante, el cual se ha utilizado tan-to en el tratamiento de la hepatitis B producida por ce-pas salvajes (37) como en los sujetos con resistencia ala lamivudina (38). El tratamiento con interferón pa-rece razonablemente bien tolerado si la enfermedadhepática está compensada y, en estudios no controla-dos, tiene cierta eficacia. En una serie de 14 pacientescon hepatitis B recurrente que no habían recibido pro-filaxis, la administración de interferón redujo los ni-veles séricos de ADN-VHB e indujo la negativizacióndel ADN-VHB (por técnicas convencionales) en 4 pa-cientes; dos pacientes negativizaron en HBeAg y 2 elHbsAg (37). No existen datos sobre la eficacia y se-guridad del interferón pegilado en la hepatitis B post-TH. La administración de IFN se ha asociado, debidoa su capacidad inmunoestimulante, con un riesgo teó-rico de desarrollo de rechazo agudo y crónico, si bienla magnitud de este riesgo parece ser baja.

La aparición de los análogos de nucleósidos ha su-puesto un cambio importante en el tratamiento de lahepatitis B post-trasplante (ver más adelante). En estesentido, el papel del interferón, utilizado como únicofármaco, parece bastante limitado. No obstante, y a lavista de la tasa elevada de desarrollo de resistenciascuando estos fármacos se utilizan aisladamente, es po-sible que la combinación de IFN-análogos de nucleó-sidos se convierta en una posible alternativa en el fu-turo. De hecho, el interferón se ha utilizado con éxitocomo terapia de rescate en asociación con lamivudinaen pacientes con hepatitis B que habían desarrolladoresistencia a lamivudina (38).

Análogos de nucleósidos

Los análogos de nucleósidos representan, hoy endía, los fármacos más prometedores en el tratamiento

de la hepatitis B post-trasplante. Estos fármacos po-seen una serie de ventajas frente al interferón como laadministración por vía oral, ausencia de efectos sobreel sistema inmunitario, su potente efecto antiviral y es-casos efectos secundarios.

GanciclovirFue el primer análogo nucleósido utilizado en el

tratamiento de la hepatitis B postrasplante. Su poten-cia inhibidora del VHB es menor que la de la lamivu-dina. Se ha utilizado a dosis de 5 mg/Kg peso dos ve-ces al día, por vía iv, durante periodos variables detiempo, entre 3 y 12 meses. Ganciclovir ha demostra-do cierta eficacia en el tratamiento de la hepatitis Bpost-TH (39, 40). Su principal efecto secundario es laneutropenia. Las principales limitaciones del ganci-clovir son su modesta potencia antiviral y, sobre todo,la necesidad de administrarlo por vía parenteral, lo quelimita su utilidad a largo plazo (40). La formulaciónintravenosa tiene actividad también frente a las cepasresistentes a lamivudina, habiéndose utilizado comoterapia de rescate en estos casos (41). La formulaciónoral de ganciclovir, recientemente introducida, tieneuna biodisponibilidad muy baja, por lo que es muy po-co probable que tenga alguna utilidad en el tratamien-to de la hepatitis B postrasplante.

FamciclovirFamciclovir, forma oral del penciclovir, es un aná-

logo nucleósido que inhibe la ADN-polimerasa. Estefármaco suprime la replicación del VHB con menosrapidez y potencia que la lamivudina, por lo que la se-roconversión del HBeAg es menos frecuente (42). Seha descrito la aparición de resistencias, que se asociancon mutaciones localizadas cerca de la región YMDD,similares a las que se desarrollan con el tratamientoprolongado con lamivudina. Esto explica la frecuenteexistencia de resistencia cruzadas entre la lamivudinay el famciclovir. La dosis habitual de famciclovir es500 mg vo cada 8 horas, requiriéndose ajuste en el ca-so de insuficiencia renal. Los escasos estudios utili-zando famciclovir en monoterapia han dado, en gene-ral, unos resultados bastante modestos con tasas de ne-gativización del ADN-VHB en el 20-40% de los casos(43-46) (Figura 7) (Diapositiva 17). Por ello, el únicopapel de famciclovir en el futuro puede que sea en com-binación con otros agentes antivirales.

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LamivudinaLamivudina es el más interesante de los análogos

de nucleósidos disponibles actualmente en el trata-miento de la hepatitis B post-TH (47, 48). Este fár-maco ha sido utilizado con éxito en el tratamiento dehepatitis B post-TH en diferentes situaciones: recep-tores que no habían recibido profilaxis, pacientes conhepatitis B de novo, sujetos en los que la profilaxiscon GGHI ha fracasado, y pacientes que no respon-den o desarrollan resistencia a famciclovir (27, 46,48-53) (Figura 8) (Diapositiva 18). Lamivudina hasido utilizada también con éxito en sujetos con he-

patitis colestásica fibrosante (54). El estudio con ma-yor número de pacientes es uno multicéntrico, reali-zado en los EE. UU en el que a 52 pacientes con he-patitis B post-TH se les administró lamivudina (100mg/día) durante 1 año con los siguientes resultados:

negativización del ADN-VHB sérico en el 60% delos casos, negativización del HBeAg en el 30% y desaparición del HBsAg en el 5% de los pacientes.Las transaminasas se normalizaron en el 70% de loscasos (48). En los pacientes con respuesta virológica(negativización del ADN-VHB sérico por técnicascuantitativas convencionales), se observó una mejo-ría de la actividad inflamatoria en la biopsia hepáti-ca realizada al cabo de 1 año de tratamiento. El ADN-VHB sérico reapareció en 27% de los pacientes, trasuna mediana de 32 semanas de tratamiento con la-mivudina, estando en relación con el desarrollo demutaciones YMDD en todos los casos. El porcenta-je de pacientes con repositivización del ADN-VHBno fue diferente entre los pacientes que eran HBeAgpositivos pre-tratamiento (29%) y los que eran HBe-Ag negativo (40%). La repositivización del ADN-VHB se asoció con deterioro clínico de la enferme-dad hepática en el 36% de los casos.

Otros estudios han confirmado esta alta tasa de res-puesta virológica inicial a lamivudina con un 70-100%de los pacientes con niveles de ADN-VHB indetecta-bles a los pocos meses de iniciar el fármaco (27, 46,49-53). Los niveles de transaminasas y los índices defunción hepática mejoran en general. El tratamiento esbien tolerado incluso en sujetos con enfermedad he-pática descompensada. En la hepatitis B de novosehan descrito tasas de negativización del HBeAg y delHBsAg superiores a las observadas en la hepatitis Brecurrente, sobre todo si el tratamiento se instaura pre-cozmente (55).

La principal limitación al tratamiento prolongadocon lamivudina es la aparición de variantes del VHBque son resistentes a la actividad del fármaco (Figura 8)(Diapositiva 18). Aparecen en el 10-27% (mediana25%) de los receptores de TH tratados durante 11-18meses (46, 48, 52) y en el 13-65% (mediana 45%) delos tratados durante 21-36 meses (27, 51, 53). Las re-sistencias pueden aparecer tan pronto como 4 mesesdespués del inicio del tratamiento pero, en la mayoríade los estudios, aparecen a una media de 8-15 mesesde iniciar el fármaco. Genotípicamente, las resisten-cias están en relación con el desarrollo de mutacionesdentro o cerca de la secuencia YMDD (secuencia deaminoácidos tirosina-metionina-aspartato-aspartato)del gen que codifica la polimerasa del VHB. Estas mu-taciones confieren resistencia a lamivudina in vitro.

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Figura 7

Figura 8

Cuando se suspende la lamivudina, el virus wild-typereaparece como la población dominante (56). El re-tratamiento con lamivudina después de un periodo sinadministrarla es efectivo en controlar temporalmentela replicación del VHB; sin embargo, las cepas mu-tantes reaparecen de nuevo a una velocidad acelerada(56). En los pacientes tratados secuencialmente confamciclovir y lamivudina, las cepas resistentes al pri-mero son sensibles inicialmente a la lamivudina. Sinembargo, el desarrollo de resistencia a la lamivudinaes más rápido y en mayor proporción en los pacientesen los que la lamivudina ha sido administrada comosegundo fármaco en comparación a cuando se utilizacomo primer fármaco (46, 57, 58). La presencia de lamutación L528M en pacientes tratados previamentecon famciclovir es un factor de riesgo de desarrollo deresistencia cuando se administra lamivudina (58).

Desde un punto de vista clínico, el desarrollo demutaciones YMDD se caracteriza por la repositiviza-ción del ADN-VHB sérico que se acompaña típica-mente de un aumento moderado de las transaminasas,si bien, el nivel alcanzado suele ser inferior a los ni-veles pretratamiento. A corto plazo, la mayoría de lossujetos parecen estar clínicamente compensados (48).Sin embargo, hasta el 15% de los pacientes experi-mentan un aumento rápido de la ALT, alcanzando va-lores >500 UI/mL, con o sin síntomas adicionales dedescompensación (59). Se han descrito algunos casosde deterioro agudo y fallecimientos relacionados conla aparición de mutaciones YMDD (57). El tiempo deaparición y patrón clínico es el mismo tanto si la la-mivudina se utiliza en profilaxis como si se utiliza enel tratamiento. El manejo óptimo de los pacientes quedesarrollan resistencia a la lamivudina no está bien de-finido. En principio, se puede mantener el fármaco,pues su aparición no suele acompañarse de deterioroclínico o histológico en la mayoría de los pacientes.Sin embargo, si la situación clínica empeora, debe sus-penderse la lamivudina o combinar ésta con otro agen-te antiviral como adefovir (preferentemente) o con in-terferón alfa (59).

AdefovirEs un análogo nucleótido con actividad tanto a las

cepas salvajes del VHB como a las resistentes a la la-mivudina. La dosis habitual es 10 mg/día por vía oral,requiriéndose ajuste si existe insuficiencia renal. Su

principal efecto secundario es un aumento de la crea-tinina sérica. Hasta el momento no se han descrito mu-taciones ni resistencia fenotípica asociados a este fár-maco en tratamientos de hasta 48 semanas. Se han des-crito casos clínicos aislados en los que la administra-ción de este fármaco en pacientes con resistencia a lalamivudina se acompañó de una reducción significa-tiva de los niveles séricos de ADN-VHB y de una me-joría de la situación clínica y de los niveles de tran-saminasas (60-62) (Figura 9) (Diapositiva 22). No exis-ten estudios que valoren la eficacia y la seguridad deadefovir a largo plazo.

CONCLUSIONES

En la actualidad, disponemos de varios fármacosen el tratamiento de la hepatitis B post-TH y es de es-perar que el número aumente en los próximos años.Aunque el interferón y la lamivudina son los únicosfármacos aprobados en el tratamiento de la hepatitisB, otros fármacos como famciclovir, ganciclovir y ade-fovir han sido utilizados con un éxito variable. Los fár-macos de administración oral han suplantado en granparte al interferón, el cual, sin embargo, puede tenertodavía algún papel como terapia de rescate en los su-jetos con infección VHB multirresistente.

La aparición de resistencias constituye la limitaciónprincipal a la utilización de los análogos de nucleósi-dos en los receptores de TH. La tendencia de que unamutación lleve a la aparición más rápida de nuevas mu-taciones, cuando se añade un segundo fármaco, es unhecho bien reconocido en el campo del virus de la in-

165


Figura 9

munodeficiencia humana y va en contra de la utiliza-ción secuencial de fármacos en estos pacientes. La uti-lización de la terapia de combinación desde el princi-pio ha estado limitada por la falta de fármacos dispo-nibles en el pasado, pero esta situación posiblementecambiará en el futuro a medida que se aprueben másfármacos en el tratamiento de la hepatitis B. La utili-zación de una terapia de combinación apropiada pro-bablemente reducirá el riesgo de aparición de resis-tencias y es, probablemente, el camino a seguir en elfuturo en los receptores con hepatitis B recurrente.

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Virus hepatotropos - Presentación

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Diapositiva 3 Diapositiva 4


PresentaciónMartín Prieto Castillo

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Diapositiva 23

profilaxis y tratamiento de la hepatitis b en el trasplante … · 2014-11-13 · la...

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