progrès en hématologie 2011 -...
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Liste non exhaustive
• Inhibiteurs de tyrosine kinase: LMC • Anticorps monoclonal anti B: Lymphomes • Anti métabolites anti puriques: LLC • Sélection des indications de greffe: LAM • Nouvelles modalités d’allogreffes: CSP,
Donneurs non familiaux, Conditionnements non myéloablatifs
Liste non exhaustive
• Inhibiteurs de tyrosine kinase: LMC • Anticorps monoclonal anti B: Lymphomes • Anti métabolites anti puriques: LLC • Sélection des indications de greffe: LAM • Nouvelles modalités d’allogreffes: CSP,
Donneurs non familiaux, Conditionnements non myéloablatifs
LMC : historique
Leucémie Myéloïde Chronique
Chromosome Philadelphie / t(9;22)(q34;q11)
Transcrit BCR-ABL
Activité tyrosine kinase dérégulée
Leucémogénèse
Imatinib mésylate
Bcr - Abl ATP Substrat
P P P
P Substrat Effecteur
BCR ch22 ABL ch9
Bennett, 1845
Rowley, 1973
Shtivelman, 1985
Kurzrock, 1987
Daley, 1990
Druker et Lyndon, 1996
Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Druker, B. J. Blood 2008;112:4808-4817
No Caption Found
Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Druker, B. J. Blood 2008;112:4808-4817
Voies de signalisation activées par l’activité TK de BCR-ABL
Phase III imatinib : IRIS
IFN-α +
Ara-C
Imatinib
Crossover for: • Lack of response • Loss of response • Intolerance of treatment
Crossover
RANDOMI Z E
N=553
N=553
Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Druker, B. J. Blood 2008;112:4808-4817
Résultats de l’essai IRIS
Tolérance du traitement • Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont d’intensité
légère à modérée : è oedèmes superficiels è douleurs musculaires, crampes è éruptions è fatigue è diarrhée è nausées
• Cytopénies de début de traitement
è Liées à l’extinction du clone Ph+ è Anémie macrocytaire
• Associations à surveiller : è Hépatotoxiques, inducteurs enzymatiques, anticoagulants oraux
Nilotinib: tolérance clinique Evénements indésirables cliniques liés au nilotinib
(N=321)
Evénement Tous Grades (%) Grades 3/4 (%)
Eruption cutanée 31 2 Prurit 26 <1 Nausées 25 <1 Fatigue 20 1 Céphalées 18 2 Diarrhée 12 2 Vomissements 13 <1 Constipation 13 <1 Oedème périphérique 7 0 Epanchement péricardique <1 <1 Epanchement pleural 2 <1 Oedème pulmonaire <1 <1 Hémorragie SNC <1 <1 Hémorragie GO <1 <1
* Kantarjian et coll. Blood 2008, ASH abstract 3238
Dasatinib: tolérance pulmonaire 165 patients LMC-PC résistants, répondeurs suboptimaux
ou intolérants à l’imatinib – Bras dasatinib 100mg/j – essai BMS034 Suivi min 12 et 24 mois
24 mois 12 mois
10,3
1,8
0
13,9
2,4
0 0
5
10
15
20
25
Tous grades
Grade 3 Grade 4
% p
atie
nts
Porkka et coll. Blood 2008, ASH abstract 3242
" Délai médian d’apparition 315 jours (19-805) " Facteurs de risque
" Age 46-65 vs < 46 " Age ≥ 66 vs < 46
" Modifications du Tt par dasatinib " Interruption: 52 % (12/23) " Réduction de dose: 35 % (8/23) " Arrêt définitif: 13 % (3/23)
" Pas d’impact sur " La durée de RCMaj " La progression " La survie globale
Évolution des pratiques de greffe dans la LMC : source EBMT
0
200
400
600
800
1000
1200
90 93 96 99 02
HSC
T
CML1st cP allo
CMLnot 1st cP allo
CML1st cP auto
CMLnot 1st cP auto
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• Inhibiteurs de tyrosine kinase: LMC • Anticorps monoclonal anti B: Lymphomes • Anti métabolites anti puriques: LLC • Sélection des indications de greffe: LAM • Nouvelles modalités d’allogreffes: CSP,
Donneurs non familiaux, Conditionnements non myéloablatifs
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 23:5027-5033 2005
Survie selon la période: Avant et après l’introduction du R-CHOP Expérience de la Colombie Britannique
RESULTATS : DUREE DE LA REMISSION (analyse PP)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 12 24 36 48 60 72 84
R, médiane = 77 IFN, médiane = 24
p = 0,0109
HR : 0,54 p ajusté pour l’analyse intérimaire
Prob
abili
té
Mois depuis l’induction 128 100 60 16 6 1 0
120 74 37 19 10 1 0
R
IFN
37
N à risque
Suivi médian = 33
RESULTATS : SURVIE GLOBALE
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
0 12 24 36 48 60 72 84
Prob
abili
té
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
0 12 24 36 48 60 72 84 Pr
obab
ilité
R, médiane non atteinte IFN, médiane = 64
Suivi médian = 38
p = 0,0061
R, médiane = 82 IFN, médiane non atteinte
Suivi médian = 35
p = 0, 41
74 70 53 34 19 8 2 0 54 48 30 18 11 4 2 0 76 72 49 31 13 7 1 0 44 42 29 16 11 6 2 0
R IFN
N à risque Mois Mois
p = 0,055 (interaction induction et maintenance)
Après R-CHOP Après R-FC
OVERALL SURVIVAL
ACCORDING TO TREATMENT ARM (INDUCTION ITT)
PROGRESSION-FREE SURVIVAL ACCORDING TO
TREATMENT ARM (INDUCTION ITT)
Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht
56%
56%
42%
45%
PROGRESSION-FREE SURVIVAL ACCORDING TO
PRIOR RITUXIMAB (INDUCTION ITT)
PROGRESSION-FREE
SURVIVAL ACCORDING TO FAILURE
FROM DIAGNOSIS (INDUCTION ITT)
Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht
N=160
N=228
N=147
N=241
31%
64%
30%
62%
MULTIVARIATE ANALYSIS FOR SURVIVAL
p PFS EFS OS
Ø Prior Rituximab 0.003 0.0007 0.01
Ø Relapse < 12 months < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
Ø sIPI > 1 < 0.0001 < 0.0004 < 0.0001
Ø Treatment Arm 0.1 0.3 0.07
Prior rituximab exposure will be the rule in future study Relapses after rituximab exposure are more severe. Early relapses and failure are the main adverse prognostic factors.
Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht
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• Inhibiteurs de tyrosine kinase: LMC • Anticorps monoclonal anti B: Lymphomes • Anti métabolites anti puriques: LLC • Sélection des indications de greffe: LAM • Nouvelles modalités d’allogreffes: CSP,
Donneurs non familiaux, Conditionnements non myéloablatifs
FCR for previously untreated CLL: toxicity
Secondary cancers 17.7
AML 1
Myelodysplastic syndrome 1
AIHA 8.3
Red cell aplasia 2
Patients (%)
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Donneurs non familiaux, Conditionnements non myéloablatifs
Place de l’allogreffe de cellules souches hématopoiétiques dans
les L.A.M.
Impact de la cytogénétique et des marqueurs moléculaires
• Favorable: 10-15% – t(8;21)(q22;q22) – Inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) – « LAM CBF »
• Intermédiaire: 50-60% – Caryotype normal: « LAM CN » – -Y/+8/+11/+13/+21 – t(9;11)(p22;q23)
• Défavorable: 15-20% – Caryotype complexe – Inv3(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) – t(6;9)(p23;q34) – t(6;11)(q27;q23) – t(11;19)(q23;p13.1) – -5/-7
Impact de la cytogénétique LAM moins de 60 ans
Slovaket al, Blood 2000
90-95%
70-85%
25-50%
Rémission complète
Survie sans maladie à 5 ans
50-60%
25-45%
0-20%
Copyright ©1998 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Grimwade, D. et al. Blood 1998;92:2322-2333
MRC AML 10: Survie selon la cytogenetique
Qu’y a-t-il dans le « normal » ?
?
FLT3 structure
Pronostic varié des altérations génétiques
NPM1 mutations bon si FLT3 ITD neg CEPBA mutations bon FLT3-ITD mauvais MLL-PTD mauvais BAALC overexp mauvais ERG overexp mauvais
Pronostic
• Les deux seuls facteurs pronostiques pour l’obtention de la RC – NPM1+/FLT3-ITD- : RC=88% ; échec=7% ; décès précoce=5% – CEBPa+: RC=83% – Autres: RC=66% ; échec=24%
• Survie sans rechute et la survie globale – Âge – Donneur – NPM1+/FLT3-ITD- – CEBPa+.
• Dans le groupe NPM1+/FLT3-ITD-, la survie sans rechute à 4 ans est de 61% (donneur) et 57% (pas de donneur). Par contre, pour les autres sous-groupes non NPM1+/FLT3-ITD-, la RFS à 4 ans est de 47% (donneur) et 23% (pas de donneur).
LAM CN et impact pronostique de la classification moléculaire
Schlenk, ASH 2006
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• Inhibiteurs de tyrosine kinase: LMC • Anticorps monoclonal anti B: Lymphomes • Anti métabolites anti puriques: LLC • Sélection des indications de greffe: LAM • Nouvelles modalités d’allogreffes: CSP,
Donneurs non familiaux, Conditionnements non myéloablatifs
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
90 92 94 96 98 00 02 04 06 08
H S C T
Allogeneic total HSCT
RIC HSCT
Allogeneic HSCT ac2vity in Europe 1990-‐2008
Bone Marrow Transplanta9on (2011) 46, 174–191
Transplant activity in Europe
1. Increasing numbers of transplants
PREVALENCE OF cGVHD
Months post-transplantation
Prev
alen
ce o
f cG
VHD
(%)
0 18 36 54 0
25
50
75
100 BMT
PBSCT
IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY
Months post-transplantation
% o
f pat
ient
s un
der
imm
unos
uppr
essi
ve th
erap
y
P = .03
0 12 24 36 48 60 0
25
50
75
100 BMT
PBSCT
Odds-ratio CI P Chronic GVHD
PBSC graft 3.03 1.59 - 5.76 .0007
CI o
f ch
roni
c G
VH
D
(lim
ited
and
exte
nsiv
e) (%
)
Months post-transplantation 0 3 6 9 12 15 18 21 24
0
25
50
75
100
BM PBSC
Donneur « Haploincompatible »
Père, Mère,… T- déplétion du greffon. Mega dose de CSH Conditionnement myeloablatif et immunosuppresseur.
Comment ça peut marcher?