PROTENAS MORFOGENTICAS

Las protenas morfogenticas de hueso son un grupo de pptidos, que pertenecen a la gran familia de los fac- tores de crecimiento transformante- (TGF-), con excepcin de la BMP 1. Sin embargo el TGF-, es una citoquina cuya accin es nicamente mitognica, puede inducir a las clulas mesenquimales a convertirse en fibroblastos, importante para la reparacin de los tejidos blandos, pero no es capaz de formar hueso, pues su funcin primaria es la de inducir las clulas mesenquimales a mitosis no a cambios morfogenticos.La familia de los TGF-, dentro de la cual se encuentran las protenas morfogenticas de hueso, se caracteriza por tener una secuencia de aminocidos terminal hidrofbico y dominios de variable tamao. La secuencia terminal es la que se cree que gua al precursor hacia un patrn secretorio, el prodominio asiste en envolver, dimerizacin y regulacin de la actividad.De ellas, la ms estudiada es la rhBMP-2, la cual muestra un alto poder morfogentico con pequea actividad mitgena. BMP-2 acta en embriognesis, localizada en el puente ectodrmico apical, formacin de patrones, tambin en la diferenciacin de osteoblastos, adipositos y condrocitos, puede influenciar la actividad osteoclstica, diferenciacin neuronal, influye en la reparacin de huesos largos, paladar hendido, fusin de espina bfida y se ha utilizado en elevacin de seno maxilar.Otras BMP estudiadas son la BMP-3, llamada tambin osteogenina, la cual es osteoinductiva , promotora del fenotipo condrognico y est localizada en pulmn, rin, intestino y cerebro.La BMP-4, se ha encontrado que influencia en embriognesis: gastrulacin y formacin de mesodermo sobre todo en ratones, producida por la aorta dorsal, diri- ge la diferenciacin de neuronas simpticas.

La BMP-5 , igualmente osteoinductiva, acta en embriognesis y se ha localizado en pulmn, rin e hgado. La BMP-7, llamada tambin protena osteognica-1 (OP-1), es osteoinductiva, acta en reparacin de huesos largos, hueso alveolar, fusin de espina bfida, diferenciacin de osteoblastos, condroblastos y adipositos.REGULACIN DE LAS BMPsUn regulador candidato es el complejo de genes reguladores de los vertebrados, los Hox/Hom, los cuales desempean un papel esencial en comandar las seales que orquestan la expresin fenotpica, formacin tisular y localizacin de un tejido especfico.Adems, se ha encontrado la relacin con los genes hedgehog o shh que se interrelacionan con el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y tejidos tanto ectodrmicos como mesodrmicos en el embrin, para la formacin de los tejidos, en ntima relacin con las BMP.Las acciones biolgicas de las BMP, son mediadas por receptores especficos en la membrana celular, que son del tipo serina/treonina cinasas, las cuales fosforilan protenas intracitoslicas llamadas Smads, activndolas y as enviando las seales hacia el ncleo a los genes que responden a las BMP.Los factores de transcripcin Smad son las protenas principales transductoras de las vas de sealizacin TGF- (transforming growth factor-beta) y BMP (bone morphogenic protein). Las TGF- y BMP transmiten informacin hasta la protena Smad para que esta frene la divisin celular y controle que el crecimiento de los tejidos sea ordenado y coordinado.Las BMPs interactan con receptores especficos que se encuentran en la superficie celular, conocidos como bone morphogenetic protein receptors (BMPRs),lo que provoca una transduccin de la seal que provoca la movilizacin de protenas de la familia de Smad,concretamente Smad 1, 5 y 8. Las rutas de sealizacin en las que participan BMPs, BMPRs y Smads son importantes en el desarrollo del corazn, el sistema nervioso central, y el cartlago, adems de participar en el desarrollo post-natal del hueso. Las BMPs tienen un papel importante durante el desarrollo de los patrones embrionarios y la formacin temprana del esqueleto.Cualquier disrrupcin de la sealizacin por BMPs puede afectar al plan corporal del embrin. Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores nogina ( noggin ) y cordina ( chordin ) participan en la determinacin de la parte posterior y anterior del embrin.Las mutaciones en otras BMPs (como la a esclerostina) estn asociadas a varias enfermedades esquelticas.Se conocen diecisis protenas morfogenticas del hueso, algunas de las cuales tambin se conocen como protenas morfogenticas derivadas de cartlago (CDMPs) y factores de crecimiento (GDFs).Las BMP intervienen, aparte de en la morfognesis del hueso y corazn, en la determinacin del rea ventral de vertebrados, en la del rea dorsal en tubo nervioso y en la determinacin en el origen de la cresta neural. En animales con simetra bilateral, los factores de crecimiento dpp/BMP definen el eje dorso-ventral.Su expresin determina la diferenciacin de la epidermis si se encuentra a altas concentraciones o de la placa neural si esta en bajas. Niveles intermedios de BMP promueven la diferenciacin de las crestas neurales.

Protenas Morfogenticas y OseointegracinLa deficiencia de hueso es el mayor problema que representa la rehabilitacin del paciente edntulo, por lo que cualquier estrategia que ayude a aumentar rebordes,(Wikesj et al 2001) calidad sea, oseointegracin, eficacia de la elevacin de seno maxilar, previa a la colocacinde implantes dentales intraseos regeneracin de segmentos seos completos en pacientes posttrauma o ciruga oncolgica, va a ser de ayuda incuestionable. La importancia de estas tcnicas en oseointegracin, estriba, en que el paciente cada vez quiere ser rehabilita- do en menos tiempo. Branemark estableci en su protocolo original, normas de espera para el sanado del tejido seo en los distintos sitios del maxilar y la mandbula, que oscilaban entre seis y cuatro meses. Si se pueden manipular los tiempos de reparacin sea y la calidad del hueso resultante, para favorecer una oseintegracin temprana, esto equivale a poder rehabilitar un implante en menos tiempo, lo cual beneficia al paciente. Otra ventaja es la de evitar cirugas de injertos de tejidos ms agresivas como los de cresta iliaca, en que hay morbilidad del sitio donador adems del riesgo de la anestesia general.Metabolismo seo, BMP y OseointegracinEl ideal es colocar implantes en un lecho seo adecuado, y que, a travs de los mecanismos de regeneracin propios del organismo, se produzca la oseointegracin. En el hueso, la reparacin est dada por una cascada de eventos que involucran, desde la formacin del cogulo de fibrina posterior a la injuria o trauma, por medio de la cascada de coagulacin en su va extrnseca e intrnseca, factores endoteliales, tapn inicial de plaquetas, la degranulacin del contenido de los grnulos de las plaquetas al sitio, con distintos factores de crecimiento como factor de crecimiento derivado de plaquetas tanto cido como bsico (PDGFaa y PDGFbb), factor de crecimiento transformante 1 y 2 (TGF-) , factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y factor de crecimiento epitelial (EGF). Todos ellos interaccionan con los diferentes componentes de la matriz extracelular y clulas presentes en el lugar de la lesin, para reparar o regenerar la estructura y funcin del tejido original.Los factores de crecimiento tienen la caracterstica de ser mitgenos, o sea son capaces de estimular a las clulas para entrar en ciclo celular. En la angiognesis,proceso indispensable en la reparacin sea, los vasos sanguneos alrededor de la lesin reciben la seal de producir enzimas proteasas, que degradan la membranabasal endotelial, y bajo el estmulo VEGF y angiopoyetinas 1 y 2, comienzan a formar brotes de nuevas clulasendoteliales, que tambin son estimuladas por una baja tensin de oxgeno en los tejidos daados. Estos brotes migran hacia el interior de la lesin acompaados de fibroblastos, que forman matriz extracelular para el soporte y maduracin posterior de los capilares.Para la regeneracin del tejido seo debe haber aposicin de sustancia inorgnica en el sitio de la lesin, lo cual es efectuado por las clulas encargadas de la repara- cin, remodelacin y fisiologa del hueso: osteoblastos, osteoclastos y osteocitos.Estas clulas tienen la peculiaridad de ser quiescentes, solo funcionan bajo determinados estmulos y ciertas circunstancias, se mantienen en estado latente y deben ser estimuladas a diferenciarse desde clulas mesenquimales. Los monocitos deben ser estimulados a salir del torrente sanguneo, por la quimiotaxis de la multitud de factores presentes en el tejido daado y diferenciarse en osteoclastos. Entonces reciben otras sealizaciones para entrar en resorcin del callo seo los unos y producir hueso maduro, con su estructura caracterstica de conductos de Volkman, canales haversianos y lagunas de osteocitos, los otros. Los osteocitos son clulas seas que tienen la caracterstica de ser clulas terminales derivadas de osteoblastos, que quedaron atrapados en lagunas dentro de la trabcula, en el proceso de aposicin sea. Ellos han perdido la capacidad de entrar a ciclo celular, pero pueden vivir hasta 10 aos y son clulas importantsimas en el mantenimiento de la homeostasis sea.Parfitt observ que, en el esqueleto adulto, es llevada a cabo por estructuras anatmicas temporales, consistentes en grupos de diferentes tipos de clulas, los cuales llam unidades bsicas multicelulares (BMU), dentro de las cuales, los osteoblastos y osteoclastos mantienen relaciones espaciales, cuya organizacin lleva a la reposicin del hueso que ha sido reabsorbido por los osteoclastos. La estructura anatmica caracterstica de un BMU, es un vaso capilar, el cual desempea el papel ms importante, ya que es la fuente de las clulas mesenquimales que se van a diferenciar en osteoblastos y que son los pericitos, que inicialmente se llamaban clulas adventicias, las cuales son planas estrelladas, originadas en la cresta neural, revisten y soportan los capilares y vnulas, compartiendo membranas basales con las clulas endoteliales. Al diferenciarse en osteoblastos, es notable su ausencia en los sinusoides. Aunque el origen de las seales para la diferenciacin del osteoblasto son aditivas, la seal esencial primaria proviene de la alta concentracin de factores de crecimiento liberados en el sitio de la lesin; como resultado de la resorcin osteoclstica as como de clulas endoteliales en la matriz sea. Estas seales son producidas en gran parte por las protenas morfogenticas (BMP).La mayora de las molculas de sealizacin que regulan el ectodermo y las interacciones mesnquimales durante el desarrollo del diente pertenecen al factor de crecimiento transformante- (TGF-), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y las familias Hedgehog, y Wnt [15].

Las protenas Hedgehog (Hh) se unen a un receptor en la membrana (Patched) que mantiene inhibida una ruta de transcripcin de genes.Ello se consigue por un corte proteoltico constitutivo de un represor (Ci :Cubitus Interruptus).Tras la unin de Hh a su receptor, esta proteolisis se detiene y la protena Ci completa funciona como activador gnico. La activacin de Smoothened provoca la disociacin del complejo de los microtbulos y la translocacin de Ci al ncleo donde activa la transcripcin de sus genes diana. BMP-4 tambin est implicado en la formacin de nudos del esmalte en la punta del brote, induciendo la expresin de p21, resultando en clulas de nudo dejando el ciclo celular. Los TGFs como BMP inducen la diferenciacin de las clulas de la pulpa en odontoblastos.El cido hialurnico ha sido previamente probado como un andamiaje para la liberacin de BMP-2 [40]. El perfil de liberacin del BMP-2 a partir de andamiajes de cido hialurnico muestra una liberacin sostenida gradual hasta de 28 das.en comparacin con geles de colgeno de liberacin rpida (100% despus de 14 das). BMP-2 fue liberado en forma bioactiva desde cido hialurnico como lo muestra la induccin de la actividad de fosfatasa alcalina (ALP) de una lnea celular pluripotente indicando diferenciacin osteognica. El cido hialurnico es un material biocompatible y biorreabsorbible verstil, que se degrada enzimticamente. Mltiples factores de crecimiento tambin pueden ser cargados simultneamente en los andamiajes de HA como BMP-2, IGF-1 (factor de crecimiento insulnico-1) y TGF-2 [41]. Diez das despus de la implantacin subcutnea de HA en las ratas, el tejido recin formado era principalmente cartlago en los grupos cargados con BMP-2/IGF-1 y en principalmente hueso en los grupos con BMP-2/TGF-2.

Dada la funcin aparente de TGF-1 en la regulacin de las clulas en la pulpa, se han utilizado geles de alginato como matrices de liberacin en el complejo de dentina-pulpa [60]. Los alginatos proporcionan matrices extracelulares con propiedades de hidratacin que facilitan las actividades celulares de cicatrizacin de heridas. El inicio de la regeneracin periodontal adecuada podr ser asistido por un conjunto de factores de crecimiento como factor de crecimiento plaquetario (PDGF), factor de crecimiento transformante-s (TGFs) y factor de crecimiento insulnico-1.Posteriormente, el factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF2) y TGF contribuyen a la mayor proliferacin de clulas locales.

Las BMP son generalmente molculas osteognicas eficaces que pueden inducir a la formacin de hueso ectpico [110]. Estudios anteriores han demostrado que BMP-12 cargado en esponjas de colgeno mejor la regeneracin del ligamento periodontal[111]. Aunque BMP-2 fue ms eficiente para la regeneracin sea, la aplicacin de BMP-12 mostr LPD funcionalmente orientado puenteando en periodonto y el hueso nuevo. Adems BMP-7 ha demostrado inducir la regeneracin sea adyacente a implantes dentales endoseos, as como aumento del piso del seno maxilar [112]-[114]. Curiosamente, la aplicacin compartida de BMP-2 y BMP-7 para la regeneracin de defectos de furcacin en los molares mandibulares de babuinos, no mejorar la regeneracin alveolar en comparacin con los morfgenos administrados solos [115]. BMP-2 solo mostr mayor formacin mineral sea y osteoide y remodelado, mientras que la administracin de BMP-7 slo produjo cementogenesis significativa. La liberacin de BMP-2 de membranas de colgeno de lenta disolucin demuestra mejoras en la cementogenesis sobre el gel de colgeno de liberacin ms rpida [116] y [117]. La tasa de difusin desacelerada del morfgeno puede desempear una funcin para localizar y maximizar los efectos de la BMP-2, resultando en la formacin de andamiajes ms adecuados.