proteinveckning är en tilltrasslad historia och en fråga ... · proteinveckning är en...

35
Proteinveckning är en tilltrasslad historia och en fråga om liv och död Per Hammarström IFM-Department of Chemistry Linköping University, Sweden 5 oktober 2017 [email protected]

Upload: dinhnhu

Post on 31-Mar-2019

213 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Proteinveckning är entilltrasslad historia

och en fråga om liv och dödPer Hammarström

IFM-Department of ChemistryLinköping University, Sweden

5 oktober 2017 [email protected]

Det humana genomet

• ”Genesweep” 2003Gav uppskattningar

mellan 25000-150000 gener

• Proteinkodande gener uppskattas idag till 20000

Proteinfunktion

Globulära proteiner

Membranproteiner

Filamentproteiner

Genomet kodar för en myriad olika proteinmolekyler med

olika funktioner

D.S. Goodsell

Proteinsyntes

<ms - min

Uppveckade proteinkedjor Veckade proteiner

Proteinveckning sker spontant från sekvensinformationen

”2:a delen av genetiska koden”Nobelpris C. Anfinsen 1972

α-helixβ-flak

1.

2.

2.

Proteinveckning i cellen

Cytoplasma

ER chaperoner

Nobelpris Rose, Hershko, Ciechanover 2004

Hsp60 (GroEL)

Hsp70 (DnaK, BiP)

ATP ADP + Pi

Felveckning är livsfarligt

Rättveckade proteiner

Friskt löv

Vissnande löv

Felveckade proteiner är ett problem för alla livsformer

Frisk hjärna Dement hjärna

Felveckade ihopklumpade proteiner

Hjärta (TTR)

CNS (PrP, Aβ, TTR)

Lever (Lys), Pankreas (IAPP)

Njure (Lys, TTR)

Felveckade proteiner (amyloid) avlagras i många organ

PNS (TTR)

amyloid plaque

vascularamyloidAβ CNS

ATTR-heart

ATTR-CNS

och sprider sig…..

Strukturmodeller av amyloidfibrer

Varierande Morfologi

http://people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg16z/amyloid/amyloid.html

School of CrystallographyBirkbeck College London

-flak

omvandling

Tre klasser av sjukdomar orsakade av proteinfelveckning

Albinism tyrosinase Cancer P53 tumor suppressorCystic Fibrosis CFTRHaemophilia disorders FV, FVII, FVIII, FIX, FX,

FXI, FXIIIMarble brain syndrome carbonic anhydrase IIPhenyl keton uria phenylalanine hydroxylase

Disease Precursor protein

Loss-of-function

Gain-of-toxic-function

Alzheimer’s disease A-ProteinPrimary systemic amyloidosis Ig Light ChainFamilial amyloidotic polyneuropathy transthyretinType II diabetes islet Amyloid Poly PeptideALS superoxide dismutaseParkinson’s disease -synuclein

Infectious MisfoldingCreutzfeldt Jakob disease prion proteinMad cow disease prion proteinKuru prion protein

amyloid

Neurodegeneration, Diabetes, hjärtsjukdomar ….mm

i samtliga ansamlas amyloider

Smittsam amyloid

Infektioner

• Parasiter: Malaria• Bakterier: Tuberkulos, Pest, MRSA, magsår• Virus: Smittkoppor, Influenza, SARS, Blödarfeber • Proteiner: Prionsjukdomar

Ebola

Prioner

“… discoveries concerning new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases" . Nobel prize 1976

D. Carleton Gajdusek

Kuru plack Kurupatient Fore stammen

Kuru

Spreds via kannibalism

Stanley B. Prusiner

"for his discovery of Prions -a new biological principle of infection“ Nobel Prize 1997

Acta Neuropathol. 1981;54(1):63-74.Abnormal fibrils from scrapie-infected brain.Merz PA, Somerville RA, Wisniewski HM, Iqbal K.

Prions are infectiousagents only composed of proteins: No nucleic acids

Prioner ”i nya skepnader”

NeurologisktPrP

α‐synucleinAβTau

TDP‐43SOD‐1

SystemisktAA

Apo‐AII

Even if much knowledge remains to accumulate concerning slow infections in the brain of the type described it is clear today that these infections are caused by agents of a completely new type, which initiate a pathologic process of hitherto unknown kind. This implies that the definitions of diseases, which may potentially be of infectious origin have to be markedly widened.

The possibility that further diseases in the brain e.g. different forms of presenile dementia, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis possibly may be caused by infectious agents is the subject of continuous studies

C. Gajdusek "Physiology or Medicine 1976 - Press Release". Nobelprize.org.

PrP knockoutmusär resistent

Hur smittar prioner?- PrP avlagras som amyloidfibrer

- Värden måste bära kroppseget PrP för att smittas

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 4 8 12 16 20 24

Mutant

Rel

ativ

e flu

ores

cenc

e in

tens

ity

Time (h)

Prionreplikering i provrör

+1%seed

spontant

Utvecklingen av galna kosjukan och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom i Storbritannien

BSE UK

sporadic CJD

nvCJD

(Bekräftade fall)

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

80

60

40

20

0

40000

30000

20000

10000

0

Year

sCJD

and

vC

JD

BSE

cas

es

”Kannibalism” spred smittan i ett kretslopp

Hjärnvävnad med BSE/Scrapie

Håligheter= ”Spongiform”

kadavermjöl

Många olika däggdjur kan smittas av prioner

Nyström & Hammarström, Prion 2014

klinisk CWDfrisk hjort

Chronic Wasting Disease (CWD)

Chronic Wasting Disease har spridit sig dramatiskt i NA sedan 1967

CWD Norge 2016

4 renar mars-nov 20162 ytterligare renar aug 2017

2 älgar juni 2016

Humant PrP bildar lätt amyloidfibriller i provröret

Och kan smitta i djurmodeller ….. beroende på struktur

Molekylär

Nanoskopisk

Mikroskopisk

Entropi

Energi

Felveckande proteiner är metamorfiska och polymorfiska

Olika felveckningsformer av samma protein

Vattenmolekyler har mängder av kristallformer

Libbrecht 2005

"Now suppose," chortled Dr. Breed, enjoying himself, "that there were manypossible ways in which water could crystallize, could freeze. Suppose that thesort of ice we skate upon and put into highballs--what we might call ice-one--is only one of several types of ice. Suppose water always froze as ice-one onEarth because it had never had a seed to teach it how to form ice-two, ice-three, ice-four...? And suppose," he rapped on his desk with his old handagain, "that there were one form, which we will call ice-nine--a crystal ashard as this desk--with a melting point of, let us say, one-hundred degreesFahrenheit, or, better still, a melting point of one-hundred-and-thirtydegrees.“

Kurt Vonnegut, Cat’s Cradle

hjärna

Amyloidplack

Hyperspektral fluorescens-mikroskopi Olika

amyloidstrukturerinom ett och samma plack!

Fibrill: typ 1

Fibrill: typ 2

Påverkansmöjligheter• Identifiera måltavlan & molekylär igenkänning• Naturprodukter (ex. kurkumin, resveratrol)• Designade molekyler

Olika bindningsfickor på olika fibrilltyper

Specifika bindarmotiv på modellfibriller bestämmer anti-prion aktivitet

Lifespan > 80 %

Med fortsatt forskning kommer problemen att lösas

• Nya metoder• Nya upptäckter• Ny kunskap

0 2 4 6 80,0

0,5

1,0

Rel

ativ

e Th

T flu

ores

cenc

e

Time (hours)

Linköping UniversityPeter Nilsson (T. Klingstedt, R. Simon, K Magnusson

L Johansson, M.Elgland)Peter Konradsson (X. Wu)Stefan Thor Samuel Svensson (CBD solutions)

Uppsala UniversityGunilla & Per Westermark Gunnar Antoni

Copenhagen UniversityBente VestergaardMinna Grönning Jensen

Univ Hosp. ZürichAdriano Aguzzi (S. Hornemann, P Schwartz)

UCSDChristina Sigurdson

NTNU TrondheimMikael Lindgren

Riken TokyoTamutso Zako

Univ. TübingenMathias Jucker

Charité BerlinFrank Heppner

NY School of Med.Sam GandyPatrick Hof

Financial supportSwedish Royal Academy of SciencesSwedish Foundation for Strategic ResearchLinköping UniversitySwedish Research Council (VR-NT)Knut and Alice Wallenberg FoundationAstrid och Georg OlssonGöran Gustafsson FoundationHjärnfonden, Alzheimerfonden

The EC-FP7 Health”LUPAS-Luminescent polymers for in vivo imaging of amyloid signatures”

My groupSofie Nyström (senior scientist)Maria Jonson (PhD stud)Alexander Sandberg (PhD stud)Jun Zhang (PhD stud)Afshan Begum (post doc)Maria Carlsson (Tech)

PhDs (Alumni)Karin AlmstedtIna Berg (NY Sc. Med.)Karin Sörgjerd (Riken, Tokyo)Daniel Sjölander (Cambridge U)Raul Campos

Post doc (Alumni)Minna GrönningRajesh Mishra (post doc)Andreas Åslund (post doc)Jeffrey Mason (post doc)Cecilia Andresen (post doc)

Acknowledgements

U. KielC. Röcken

U. GroenningenB. Hazenberg

VIB KU LeuvenSwitchlab

BOKTIPS