UNIVERZITET U TRAVNIKU

FARMACEUTSKO ZDRAVSTVENI FAKULTET

SEMINARSKI RAD

Tema : Fluxetine (Prozac)

Kandidat: Mentor:

Travnik, januar 2014.

1

2

SADRŽAJ :

1. Uvod _____________________________________________________3

2. Podjela antidepresiva______________________________________4-5

3. Fluoxetine (Prozac)________________________________________5-6

4. Sinteza i Struktura________________________________________7-9

5. Historija i razvoj lijeka___________________________________10-11

6. Literatura________________________________________________12

3

1. UVOD

Tema seminarskog rada jeste fluoxetine (Prozac) koji pripada lijekovima koji se nazivaju

antidepresivi. Pripada skupini selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI).Koristi se

u lijećenju depresije, bez obzira na težinu bolesti,opsesivno kompulzivni poremećaj,bulimia nervosa.

Sedamdesetih godina znanstvenici Bryan Molloy i Robert Rathburn su razvili komponentu LY110141,

nazvanu Fluoxetine, farmaceutska kompanija Eli Lilly . Lijek je prvo testiran za visoki tlak,ali

pokazalo se da je djelotvoran kod životinja, ali ne i kod ljudi. Zatim je testiran kao sredstvo protiv

pretilosti, ali ni tu se nije iskazao. Onda su Fluoxetine testirali na psihotičnim pacijentima.

4

2. PODJELA ANTIDEPRESIVA

- Neselektivni inhibitori ponovne pohrane monoamina

Ovi antidepresivi neselektivno blokiraju ponovnu pohranu neurotransmitora noradrenalina,serotonina i

dopamina te tako povećavaju njihovu koncentraciju na spojevima živčanih stanica.U klinićkoj

upotrebi su duže od 40. godina i njihova djelotvornost je pouzdano dokazana.u ovu skupinu ubrajaju

se : klomipramin, maprotilin, imipramin, amitriptilin i drugi.

- Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

Ovi antidepresivi selektivno blokiraju ponovnu pohranu serotonina, a na druge neurotransmitorske

sustave djeluju slabo ili ne djeluju uopće. Ova skupina lijekova nastala je na temelju poznavanja

biokemijskog mehanizma djelovanja starijih antidepresiva i ciljano je dizajnirana kako bi se dobilo

djelovanje isključivo na serotoninski sustav. Njihova selektivnost za serotoninski sustav i slabo

izražen ili nikakav učinak na druge prijenosničke sustave u mozgu razlog su njihovoj dobroj

podnošljivosti. U ovu skupinu lijekova ubrajaju se paroksetin, sertralin, citalopram, fluoksetin i

fluvoksamin. Radi se o djelotvornim i sigurnim antidepresivima. koji se sve više preporučuju kao

antidepresivi prvog izbora.

- Neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Antidepresivi iz ove skupine blokiraju enzim monoaminooksidazu (MAO) koji razgrađuje

neurotransmitore. Posljedica je povećanje koncentracije neurotransmitora u mozgu. Prva generacija

ovih lijekova može imati opasne nuspojave.

- Selektivni inhibitori monoaminooksidaze tipa A

Prvu generaciju inhibitora monoaminooksidaze danas su zamijenili reverzibilni inhibitori

monoaminooksidaze tipa A, kao što je moklobemid. To su sigurni lijekovi, dobre podnošljivosti, a pri

uzimanju nije potrebna dijeta.

5

- Ostali antidepresivi

Dualni serotoninski antidepresivi: Djeluju kao antagonisti serotoninskih receptora tipa 2 i kao slabi

selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina. Predstavnici su trazodon i nefazodon. Dualni

inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina: Predstavnik je venlafaksin, antidepresiv s

brzim nastupom učinka i s dobrom podnošljivošću čak i tijekom dugotrajne primjene Selektivni

inhibitori ponovne pohrane noradrenalina: Predstavnik je reboksetin. Pojačivači ponovne pohrane

serotonina: Predstavnik je tianeptin. Inhibitor ponovne pohrane noradrenalina i dopamina: Predstavnik

je bupropion. Noradrenergički i specifični serotonergički antidepresiv: Predstavnik je mirtazapin.

3. FLUOXETINE (PROZAC)

Djelovanje

Fluoxetin je farmakološki selektivan i jak inhibitor vezivanja serotonina za presinaptičku

membranu.Nagomilavanjem serotonina se naglašava kateholaminska aktivnost,koja preokreće

depresivni sindrom u normalno rasuđivanje.Fluoxetin posjeduje vrlo mali afinitet prema

noradrenergičkom ,odnosno dopaminergičnom neurotransmiterskom sindromu.

Indikacije

Depresija,opsesivno-kompulzivni poremećaj,bulimia nervosa.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na sastojke lijeka,nestabilizirana epilepsija,istovremena primjena inhibitora MAO,teško

oštećenje funkcije bubrega,manija.

Neželjeni efekti

Mučnina,povraćanje,dijareja,suhoća usta,anoreksija,gubitak apetita,abdominalni bol,konstipacija,

alergijske reakcije,suhoća usta,glavobolja,nervoza,nesanica,nesvjestica,tremor,hipotenzija,konvulzije,

groznica,seksualna disfunkcija,znojenje,simptomi slični neuroeptičkom malignom sindromu,faringitis,

dispneja,trombocitopenija,aplastična anemija,poremečaj jetrinih enzima.

Doziranje i način primjene

Depresija : odrasli – 20 mg/dan.Maksimalna doza :80 mg/dan podjeljena u dvije doze (stariji

60mg/dan).Opsesivno-kompulzivni poremećaj : početna doza 20mg/dan,ako nema odgovora nakon

nekoliko sedmica doza se može povećati do maksimalno 60 mg/dan.Bulimia nervosa: 60 mg/dan.

6

Interakcije

Centralno djelujući lijekovi ,kao što su neuroleptici,anksiolitici,antidepresivi,hipnotici,analgetici,

anestetici i alkoholna pića mogu pojačati sedativni efekat fluoxetina.Primjenu inhibitora MAO treba

obustaviti najmanje dvije sedmice prije terapije fluoksetinom.Fluoksetin potencira efekte

antihistaminika,antiholinergika,antiparkinskonika,benzodiazepina,antiaritmika,antikoagulanasa..

Ne primjenjivati fluoksetin sa selegilinom,sumatriptanom,cisapridom,hismanalom.

REGISTRIRANI LIJEKOVI

- FEMOX (Bosnalijek)

∆ Rp/ film tbl. 20 mg * 7-8,37

- FLUOXETIN (Farmavita)

∆ Rp/ kaps. 20 mg * 30-15,96

- OXETIN (Bosnalijek)

∆ Rp/ film tbl. 20 mg * 10-11,97; x 20-23,94

- PORTAL

∆ Rp/ kaps. 20 mg *14-11,25; x 28-22,49

- PROZAC

∆ Rp /otop. 20 mg /5 ml 70 ml – 22,68

7

4. SINTEZA I STRUKTURA

Fluoxetine (Prozac) pripada lijekovima koji se nazivaju antidepresivi. Pripada skupini selektivnih

inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI).

Molekularna struktura Fluxetine nalazi se na slijedecoj slici :

The Structure of Prozac (Fluoxetine)

Po IUPAC-u naziv je -3-fenil-3-[(trifluoromethil)phenoxi]propan-1-amin. Ovo ime odražava molekule

funkcionalnih skupina - eter, sekundarni amin, dva fenila, a tri alkil fluorida. Te funkcionalne skupine

prikazane su na slijedećoj slici :

Functional Groups of Fluoxetine

Osim posjedovanja nekoliko različitih funkcionalnih skupina, fluoksetin sadrži sedam različitih tipova

kovalentne veze. To su vrlo stabilne veze, kao što su konjugirani ugljik-ugljik dvostruke veze i fenil

skupina relativno nestabilna veza, kao što su jednostruke veze amina ugljik-dušik. Svih sedam vrsta

veze su opisane u slijedećoj slici :

8

Fluoksetin-a dobila je CAS registarski broj 54910-89-3. Njegova molekulska formula je

C17H18F3NO, a njegova molekulska masa je 309,33 g / mol. Pod standardnim laboratorijskim

uvjetima, fluoksetin je bijeli do prljavo bijele kristalne krutine. Čisti uzorci pokazuju talište od 158,4

do 158,9 stupnjeva Celzijusa. Fluoksetin ima maksimalnu topljivost u vodi od 14 mg / ml.

Terapeutski pripravci fluoksetina su racemične smjese (R)-fluoksetin i (S)-fluoksetin. Oba enantiomera su vrlo snažni i specifični inhibitori ponovne pohrane serotonina, međutim, (S)-fluoksetin se eliminira iz tijela sporije od njegovog (R) kolege. Iz tog razloga, pretežni enantiomer u krvnoj plazmi je (S)-fluoksetin .

Sinteza

Iako postoji nekoliko izvedivih sinteza jedna je jako praktična za dodiplomske laboratorije.U toku pojedinih sinteza koriste se toksični spojevi kao što su sredstva za redukciju B2H6 i sredstva za kloriranje da se dobiju SOCl2 fluoxetin postoji barem jedna sinteza koja zaobilazi štetne reagense. Sinteza prema Perrine, Sabanayagam, i Reynolds koristi manje opasne reagense NaBH4 i KOCMe3.

9

Count Length (Å) Energy (KJ/mol)

C=C 6 1.4 602

C−C 10 1.4 346

C−F 3 1.4 485

C−H 17 1.1 411

C−N 2 1.4 305

C−O 2 1.4 358

H−N 1 1.0 386

Dok druge sinteze zahtjevaju skupe spojeve 4-(trifluorometil)fenol, u ovoj se koristi jeftini 1-hloro-4-(trifluorometil)benzen.

Synthesis of Fluoxetine

Komercijalno dostupan spoj 3 - (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-ona (1) se reducira s natrijevim

borhidridom (NaBH4), da se dobije 3 - (dimetilamino)-1-fenilpropan-1-ol (2). Taj alkohol se

deprotonira s kalijevim t-butoksidom (KOCMe3) i prolazi aromatski supstituciju na 1-kloro-4-

(trifluorometil) benzen (3). Aromatska supstitucija u polarnom neprotonskom otapalu DMAA daje

lijek prekursor "N-metil-Prozac" (4). NMP je preveden Prozac (fluoksetin, 5) preko N-demetilacijom s

bromcijanom (CNBr).

3D struktura

10

5. HISTORIJA I RAZVOJ LIJEKA FLUOXETINE

Sedamdesetih godina znanstvenici Bryan Molloy i Robert Rathburn su razvili komponentu

LY110141, nazvanu Fluoxetine, farmaceutska kompanija Eli Lilly.Lijek je prvo testiran za visoki tlak,

međutim pokazalo se da je djelotvoran kod životinja, ali ne i kod ljudi. Zatim je testiran kao sredstvo

protiv pretilosti, ali ni tu se nije pokazao. Onda su Fluoxetine testirali na psihotičnim pacijentima te na

onima koji su zbog depresije bili hospitalizirani, ali ni tu se nije pokazao boljim od postojećih lijekova.

Naposljetku je iskušan kod ljudi koji su patili od blažeg oblika depresije, gdje se pokazao uspješnim,

pa je Eli Lilly angažirala vodeće svjetske kompanije za stvaranje brandova kako bi novom lijeku

pronašli zvučno ime. Tako je rođen Prozac, antidepresiv koji spada u klasu selektivnih inhibitora

ponovnog unosa serotonina (SSRI). 

Za razliku od dotadašnjih antidepresiva koji su djelovali na tri neurotransmitera povezana s

raspoloženjem (serotonin, dopamin i noradrenalin), Prozac je bio koncentriran samo na serotonin.

Niz slučajeva suicida kod tinejdžera koji su uzimali Prozac ili neki od SSRI lijekova, potaknuli su

rasprave među stručnjacima što je urodilo i promjenom regulative oko pakiranja pa svi SSRI lijekovi

nose 'black box warning', tj. upozorenje da njihovo uzimanje može povećati sklonost suicidu kod djece

i mladih.

U tim se priručnicima isticalo da je za razliku od dotadašnjih antidepresiva, koji su okarakterizirani

kao visoko toksični i s teškim popratnim učincima, Prozac je potpuno siguran. Kampanja je bila više

nego uspješna; potražnja za lijekom počela je čak i prije nego je stigao do ljekarni. 

Prozac je uskoro postao "hit", a mnoge su slavne osobe javno govorile o tome kako im lijek pomaže da

svladaju ne samo depresiju, nego i opsesivni kompulzivni poremećaj, napade panike, poremećaje u

prehrani te tegobe predmenstrualnog sindroma (PMS). Odjednom, depresija je poprimila razmjere

epidemije. 

No istina je izbila na vidjelo početkom 2005. kada je ugledni medicinski časopis British Medical

Journal (BMJ) objavio dokumentaciju koja je pokazala da je kompanija Eli Lilly još 1988. godine

znala da uzimanje Prozaca u nekim slučajevima može povećati sklonost suicidu. 

Dr. David Healy, jedan od vodećih britanskih stručnjaka na području psihofarmakologije, procjenjuje

da Prozac i ostali lijekovi iz klase SSRI mogu inicirati suicidalne misli kod jednog od 500

konzumenata tih antidepresiva. Dr. Healy jedan je od prvih stručnjaka koji su kritizirali raširenu

praksu prepisivanja Prozaca tinejdžerima i djeci kao da je riječ o bombonima, a ne o lijekovima.

Uistinu, istraživanja su pokazala da je između 1995. i 1999. godine broj američke djece u dobi od

sedam do 12 godina koja su uzimala Prozac i slične antidepresive, narastao za 151 posto.  Šokantno

zvuči podatak da se broj djece mlađe od šest godina kojima su liječnici prepisivali Prozac, u tom

razdoblju povećao se za 580 posto. Jedna je studija pokazala da su 2004. godine petogodišnjaci, pa čak

i mlađa djeca, bili onaj segment maloljetne populacije u kome je najbrže rasla potrošnja antidepresiva. 

11

Što se tiče odraslih osoba koje pate od depresije, većina psihijatara tvrdi da Prozac i ostali SSRI

lijekovi ne samo da pomažu, nego često i spašavaju živote pacijenata. Psihijatri, također, ističu da rizik

od neuzimanja lijeka kod depresivnih ljudi daleko nadmašuje rizik od mogućeg suicida. 

Neki psihijatri osim toga smatraju da je vrlo teško dokazati da SSRI lijekovi potiču sklonost

suicidalnim mislima jer najveći je problem depresivnih osoba česta sklonost samoubojstvima.

Kada je riječ o zdravim osobama ili onima koje imaju prolazne tegobe, izazvane, primjerice, gubitkom

voljene osobe, Prozac i ostali SSRI lijekovi nakon nekog vremena mogu donijeti više štete nego

koristi.

Nasljednik Prozaca je lijek Cymbalta .

6. LITERATURA:- http://en.wikipedia.org/wiki/Fluoxetine

- http://www.bosnalijek.ba/udoc/Flusetin.pdf

12

- http://hr.wikipedia.org/wiki/Antidepresivi

- http://www.chemicalforums.com/index.php?topic=21112.0

- http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=47549226

- http://prezi.com/hqqqscxb_ryy/synthesis-of-fluoxetine/

- http://www.google.com/patents/US5166437

13