Julio MoizeszowiczProf. Adjunto Salud Mental. UBA.

www.juliomoizeszowicz.com.arhttp://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz

PSICOFARMACOLOGÍA:PASADO, PRESENTE Y FUTURO

…Quizás el futuro nos enseñe a influir en forma directa,

por medio de sustancias químicas específicas, sobre los

volúmenes de energía y sus distribuciones dentro del

aparato anímico… (1890)

… la percepción inconsciente del temor activa el núcleo

basolateral de la amígdala en proporción directa a la

ansiedad del sujeto… podría ser un indicio de cómo los

sucesos neurales originan un suceso mental que

ingresa a la conciencia… (2000)Eric Kandel

Premio Nobel de

Medicina 2000

Mecanismos moleculares

PREVENCIÓN ENFERMEDAD MANIFESTACIONES CLÍNICASTRATAMIENTOS

Des

arr

ollo

psi

coso

cia

l

Adolescentes↓ Competencia social,

↑ Agresividad

Neonatos↑ Emoción negativa

↓Actividad

Adultos Tr. Mentales “puros”

EsquizofreniaTr. Bipolar I

Tr. Ansiedad (pánico, PTSD, fobias)

Mecanismos genéticos ADN 98.8%

mRNA 1,2%

Sin maternaje

Epigenética

Con maternaje

Tr. Mentales “mixtos”Esquizofreniformes

Tr. Bipolares IITr. Ansiedad (seeking

behaviors)

Predicción de efectividad de tratamientos

Determinaciones genéticas

Neuroimágenes

La enf. de AlzheimerVacunas anti-amiloideas.

La esquizofrenia y el retraso mental Los medicamentos de diseño genético.

Las adicciones Vacuna anti-nicotina, anti-cocaina

La depresión Nuevos antidepresivos farmacogenómicos y métodos de estimulación somáticos (ej. EMTr.; EVM).

Prevención de

los tr. mentales

Nuevas técnicas de Psicoterapias y de Psicoeducación

Steve Jobs(1955-2011)

Steve Jobs:“…Hay una vieja cita de Wayne Gretzky que me encanta:

Wayne Gretzki (1961-)

Wayne Gretzki:“…yo patino hacia donde el disco va a estar, no donde ha estado. …”

Ch. Nemeroff

GRUPO 1: 250 cc de sidra/d

GRUPO 2: 2 cucharadas de vinagre 3/d

GRUPO 3: media pinta (0.568 l) de agua/d

GRUPO 4: 25 gotas de vitriolo (solución acuosa de acido

sulfúrico)/d

GRUPO 5: purga 3/d

GRUPO 6: 2 naranjas y 1 limón /d

n: 430, 10 semanas de navegación, 80 fallecidos

Estudio controlado para el tratamiento del escorbuto

James Lind 1716-1794

Clordiazepóxido1957

Mepobramato1954

Carbonato de Litio1949

Reserpina1951

Imipramina1955

Dopamina1958

Haloperidol

Clozapina

1959 Diazepam

Clorpromazina1952

Serotonina

MAO

GABA1950

1974 Fluoxetina

1993 Venlafaxina

Psicofármacos yNeurotransmisores

CRONOLOGIA

2000 Genética de Transport.: SerT, DAT

2004 Agomelatina

IMAO Iproniazida

2001 Escitalopram

Hamilton Depression Rating Scale

MECANISMOS DE RECOMPENSA(Reforzadores del núcleo accumbens vía Dopamina)

Agua

Actividad sexual

Sustancias tóxicas(alcohol; nicotina; adrenérgicos: cocaína, anfetamina, efedrina; etc.)

Actividad física

Logros

Reconocimiento del otro

Comida (“chatarra”; chocolate: anandadina)

…con deseos de buscar nuevassensaciones…:

Sensation Seeking Behavior(conductas desinhibidas con

riesgos innecesarios)

…con deseos de buscar nuevosplaceres o emocionaes…:

Emotion Seeking Behavior(conductas sin riesgos para sí o

terceros)

ANTIPSICÓTICOS

Aripiprazole2005

Zyprasidona2001Estudios de mortalidad cardiológicos (Zodiac): 2002-2005, 10.000 pacientes

Antipsicóticos Atípicos

CRONOLOGIA

Estudios de mortalidad (Epos, Eses, NCCS, Pem): 1999-2005, 21.536 pacientes.

Sertindol2007

Sertindol1996

Clozapina1970

Risperidona1994

Quetiapina1997

Estudios de mortalidad: hematológicos 1970-Actualidad

Estudios de mortalidad: metabólicos 1996-Actualidad

Estudios de mortalidad: oculares 1997-Actualidad

Olanzapina1996

Estudios de efectosextrapiramidales

2010 Asenapina

2013 Lurasidona

“Long treatment…”.Kane APA, AnnualMeeting S. Francisco,2003

0

10

20

30

40

50

60% de las tasas

de recaídas al

año

TratamientoPermanente

TratamientoDiscontínuo

Carpenter 1990

Hertz 1990

Jooley 1990

Pletzcker 1993

Schooler 1993

TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTERecurrencia (%) con antipsicóticos convencionales

Ocupación de Receptores Dopamina y Serotonina por AA en comparación con Haloperidol

Ocu

pac

ión

(%

)

100

80

60

40

20

0

0 50 100 150 200 250 300

Concentración sérica

Dop/Haloperidol

EFECTO Aps.

EFECTO EXTRAPIR.

Dop/AA

5HT2A /AA

“Efficacy and extrapiramidal side effects of the new Antipsychotics…”Leucht;1999; 35: 51-68

ATÍPICOS VS. HALOPERIDOL (Antiparkinsonianos, n: 7.245)

Beasley et al (1996)Beasley et al (1997)Tollefson et al (1997)Olanzapine pooled: r=-0.35; n=2694

Arvanitis et al (1997)Link et al (1996)Peuskens and Link (1997) (vs.chlorp.)Quetiapine pooled: r=-0.38; n=758

Chouinard et al (1993)Marder and Meibach (1994)Peuskens et al (1995)Claus et al (1992)Ceskova and Svestka (1993)Hoyberg et al (1993) (vs. perphenazin)Huttunen et al (1995) (vs. zuclopenthi.)Risperidone pooled: r=0.12; n=1938

Zimbroff et al (1997)Sertindole: r=0.34; n=424

USO DE ANTIPARKINSONIANOS

Olanzapina

Quetiapina

Risperidona

Sertindole

-0.3 -0.2 0 0.2 0.3 0.4 0.6-0.1 0.1 0.5

NO USO DE ANTIPARKINSONIANOS

§Los atípicos tienenuna eficacialevemente superior a los convencionales.

§Son mejortolerados que los convencionalespor sus menoresefectosextrapiramidales.

§Los atípicos tienenuna eficaciasuperior a los convencionalessobre los síntomas.

§Los atípicostienen unaeficacia levementesuperior a los convencionalescon menoresefectos extrapir., comparados con los convencionales endosis bajas.

Davis(EE.UU.)

n: 21.020

Leucht(Alemania,

EE.UU)

n: 7.245

Geedes(Inglaterra)

n: 12.649

ANSIOLÍTICOSBENZODIAZEPINAS

Leo Sternbach1908-2005

“La sustancia posee efectos hipnóticos y sedantes en los ratones, similares a los del meprobamato. En los gatos es dos veces más potente en lo relativo a la relajación muscular y diez veces más potente en el bloqueo del reflejo muscular flexor...”

Ro 5-0690:

JAMA Marzo, 1960 Vol 172, No. 11

Clordiazepóxido

Eugene Roberts

GABA

Acciones clínicas

Sedante

Ansiolítica

Anticonvulsiva

Miorrelajante

Hipnófora

Amnésica

Acción deshinibidora de conductas estresantes

Acción anti-agresiva

Receptor GABA

Corteza, hipotálamo

Amígdala Hipocampo

Corteza

SRA

SRA

SRA, hipocampo

CortezaCorteza

ACCIONES CLÍNICAS EN HUMANOS DE LAS BENZODIAZEPINAS

Trends in Pharmacological Sciences November 2012, Vol. 33, No. 11Review

Anxioselective anxiolytics: on a quest for the

Holy Grail

Feature Review

Phil SkolnickDivision of Pharmacotherapies and Medical Consequences of Drug Abuse, National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, 6001 Executive Boulevard, Suite 4123, Bethesda, MD 20892, USA

“Escalaspsicométricasde automedicióny técnicasProyectivas de lapersonalidaddel enfermo coronario”Aptecar, Vazquez, Moizeszowicz1977,45: 295-306

0

5

10

15

20

25

30

35

40

E. Depresión de Zung(de autoadministración)

E. Ansiedad de Taylor (de autoadministración)

% p

ac. c

on

pu

nta

jes

aum

en

tad

os

en la

s Es

cala

s

Controles (n=40)

Coronarios estables(n=77)

Coronarios inestables(n=57) 25-40% IAM

ANTIDEPRESIVOS

1er. Estudio clínico antidepresivo IRSS enel largo plazo de Prevención de la recaída

% P

rob

abili

dad

acu

mu

lad

ad

e P

reve

nci

ón

de

la R

ecaí

da

Días de tratamiento

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308

Placebo(n:110)

54 %

Sertralina(n:185)

87 %

“Sertraline in de prevention of depression”

Doogan 1992; 160: 217-222

27%

Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308-312

DEPRESIÓN RESISTENTE (n:31, tratados con ISSR + AA) :

EN ADULTOS MAYORES AUMENTO DEL BDNF

RespondedoresNo Respondedores

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

B D

N F

(n

g/m

L)

Antes de

potenciación con AA

p=0,0367N.S.

Después de

potenciación con AA

Todos (n:17.036)

Venlafaxina (n:8.659)

Duloxetina (n:2.143)

Milnacipran (n:1.083)

Mianserina (n:1.292)

Mirtazapina (n:2.653)

Moclobemida (n:1.207)

Tasa de Respuesta Pacientes (%)806040200

Irss

Duales

META-ANÁLISIS DE DUALES Vs. IRSSN=17,036

Are Antidepressant Drugs That

Combine Serotonergic and

Noradrenergic Mechanisms of

Action More

Effective Than the Selective

Serotonin Reuptake Inhibitors

in Treating Major Depressive

Disorder?

A Meta-analysis of Studies of

Newer Agents George I.

Papakostas, Michael E. Thase,

Maurizio Fava, J. Craig Nelson,

and Richard C. Shelton BIOL PSYCHIATRY 2007;62:1217–1227

Mano izquierda + guante derecho

Mano derecha + guante izquierdo

(del griego kiros = manos)

Átomo de carbono“Centro quiral”

Los enantiómeros tienen

propiedades físico-químicas

idénticas, excepto que desvían el

plano de vibración de la luz

polarizada en uno u otro sentido (a

la derecha: dextrógiros; a la

izquierda: levógiros)

Antidepresivos clasificadospor su estereoisomería

• Fluoxetina (1974)

Sólo 1 de los isómeros se

convierte en norfluoxetina

• Fluvoxamina (1975)

• Citalopram (1976)

• Mianserina

• Mirtazapina

• Reboxetina

• Venlafaxina

• Milnacipram

Racémicos Enantiómeros puros

• Paroxetina (1973)

• Sertralina (1979)

El isómero es un inhibidor

de la recaptación

dopaminérgica

• Escitalopram (2001)

• Duloxetina (2006)

Aumento de la secreción de Hormona de Crecimiento (GH) con Agomelatina durante la fase de sueño en sujetos normales de edad madura (n:8, 51-76 años)

HORAS DEL DÍA

14 18 22 02 06 10 14 14 18 22 02 06 10 14

GH (µg/l)8

6

4

2

0

8

6

4

2

0

AgomelatinaPlacebo

GH (µg/l)

…Pacientes con depresión mayor presentaron un

decremento de la GH a expensas del período nocturno...

Secreción pulsátil diaria en Depresivos Mayores (n:10) y Normales (n:4)

(Fiasche, Fideleff, Moizeszowicz, Frieder, Pagano, Holland, Psiconeuroendocrinology 1995)

GH:

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

GH ng/24 hs

Nocturna Diurna

“PRIMERA LÍNEA”ANTIDEPRESIVOSclasificación por acción farmacológica

Citalopram

Escitalopram

ISRS (Irss)Inhibidores Selectivos Recaptación Serotonina

Sertralina

*Vilazodone

Vortioxetine

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

ISRS-NA (Duales)Inhibidores Selectivos Recaptación Ser/NA

Desvenlafaxina

Duloxetina

Venlafaxina*Levomilnacipran

Milnacipran

NaSSAsModuladores de Serotonina y Noradrenalina(Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressives)

Mirtazapina

SARIModuladores de la Serotonina

(Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitors)

Nefazodone Trazodone ISRDA-NAInhibidores de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina

Amineptino Bupropión

Agonistas Melatoninérgicos (M1, M2)

Agomelatina

SSREPotenciadores de Serotonina y Dopamina(Selective Serotonin Reuptake Enhancer)

Tianeptina

TRICÍCLICOS Y CUATROCÍCLICOS

Amitriptilina, Clorimipramina, Doxepina, Desimipramina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina

IMAOInhibidores selectivos irreversibles / reversibles de MAO A/BFenelzina, Isocarboxazida, L-deprenyl, Moclobemida, Rasigilina, Tranilcipromina

* en venta en el extranjero

ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO

ANTI-GLUTAMATÉRGICOS

ANTI-GLUCO-CORTICOIDES

INHIBIDORES DE TRIPLE REUPTAKE(NA, 5-HT, DA)

ANTAGONISTAS NEUROKININA 1

ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS

FÁRMACO LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN

Mifepristone CorceptTherapeutics

ACTH III

FASE

AZD6765 AstraZeneca NMDA IIb

Esketamine Janssen II

Mecamylamine Targacept Antagonista nicotínico II

Aprepitant Merck Neurokinina1(sustancia P)

II

Nature Reviews. Drug Discovery, Volume 12, June 2013, 415

GLYX-13 Naurex NMDA (glicina) II

RG1578 Roche mGluR2 II

RG7090 Roche mGluR5 II

Bicifadine Dov NA, 5-HT, DA II

Teosofensine Neurosearch NA, 5-HT, DA III

CLASIFICACIÓN

NMDA

ANTI-GLUTAMATÉRGICOS

(clasificación por acción farmacológica)

FORMULACIONESGALÉNICAS DE EFECTOS

PROLONGADOS

El ingrediente activo está:- Incrustado: en una matriz de sustancia insoluble (acrílicos,

sustancias patentadas)- Encerrado: en tabletas basadas en polímeros con un agujero

perforado con láser en un lado y una membrana porosa en el otro lado.

- Microencapsulado: produce perfiles de disolución complejos. A través de revestimiento de un ingrediente farmacéutico activo en torno a un núcleo inerte

Liberación sostenida [RS], Liberación prolongada [ER, XR,XL],Liberación controlada [CR]

Anticonvulsivantes…..“Estabilizadores del

ánimo”

¿Por qué son

útiles los

Estabilizadores

del ánimo?

Disminuyen el umbral a la

excitabilidad del sistema

límbico.

Disminuyen el kindling por

“traumas emocionales” del

desarrollo infantil.

ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO

Carbamazepina

Clonazepam

Gabapentin

Lamotrigina

Oxcarbazepina

Topiramato

Valproato

Anticonvulsivantes2.

(Tegretol®)

(Rivotril®)

(Neurontin®)

(Lamictal®)

(Trileptal®)

(Topamac®)

(Valcote®)

Ceglution®, Eskalit XR 450®

Sales de Litio1.

(Anticiclantes y Anticonvulsivantes)

Impulsividad, Ira

R.Interpersonales,ira

R.Interpersonales,

depresión

Pregabalina(Lyrica®)

Epigenética

estudio de cambios heredables en la función génica

que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN

Dr. Pablo Gejman, Profesor de Psiquiatría, Director del Centro de Psiquiatría Genética, Northwestern University, I. of Neuroscience, Chicago, EE.UU.

CAPÍTULO 18. PABLO GEJMAN: Principios epidemiológicos

y moleculares de la genética de las enfermedades mentales

Pág.

18-1 Introducción 1097

18-2 Metodología epidemiológica 1097

18-3 Concepto de enfermedad multifactorial 1100

18-4 Método de investigación genética molecular 1101

18-5 Genética de la esquizofrenia: Un paradigma de la genética de las

enfermedades mentales

1105

18-6 Genética del trastorno bipolar 1110

18-7 Ética de la aplicación del conocimiento genético 1110

18-8 Glosario de términos y abreviaturas en psiquiatría genética 1111

Dr. Alejandro Schinder, Director del Laboratorio de Plasticidad Neuronal del Instituto Leloir, Bs.AsPlasticidad

neurogénesis en el cerebro adulto

“Neuronal Differentiation in the Adult Hippocampus RecapitulatesEmbryonic Development”.Journal of Neuroscience 2005; 25, 10074-10086

Nuevos diseños psicofarmacológicos

Exámenes para predecir eficacias de

tratamientos psicofarmacológicos

Predicción de tratamiento con el Poliformismo del Transportador de NoradrenalIna G1287 ANET G1287A

(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale

Yoshida K.: American J Psychiatry 2004; 161; 1575-1580

PSICOFÁRMACOS:

- ANTIDEPRESIVOS (Irss/Irss-Na)

- ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

pueden proteger las neuronas ( apoptosis)

dendritas BDNF

Capítulo 5

Neurotrofinas (NT1,3,4)

Factor de Crecimiento Neuronal

(Nerve Growth Factor)

Factores pro-apoptóticos(Bad- Associated Death promoter)

Factor de crecimiento epidérmico

Factor NeurotróficoDerivado del Cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor)

Fu C.: “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“ Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83

RESPUESTA A PSICOFÁRMACOS (RMNf)

Activación de corteza cingulada:Activación de la amígdala derecha,

estriado y corteza cingulada:

Predicción de mala respuesta Predicción de buena respuesta

Tratamiento de los deterioros cognitivos

D E T E R I O R O S C O G N I T I V O S

Tratamientos Farmacológicos TratamientosPreventivos

• Donepezil

• Galantamina

• Rivastigmina

Inhibidores de la A.colinesterasa1/

(Imao-B+Inh.AchE):

• Ladostigil®

Precursores Aminérgicos3/

• Memantina

Antagonistas del Glutamato(receptor NMDA: N-Metil-D-Aspartato)

2/

Vacunas Anti-Alzheimer(Anti- Proteína Amiloidea)

Affiris Affitope;

Merck MK-8931;

Novartis CAD-106Roche Crenezumab

Tratamiento de los síntomas conductuales (Antipsicóticos, Antidepresivos, Anticiclantes, etc.)

4/

Yarumal, Antioquia

La vacuna dAd5GNE, basada en el

GNE análogo de cocaína vinculada a

las proteínas de la cápside del

adenovirus serotipo 5 (diseñados para

evocar anticuerpos anti-cocaína que

secuestran cocaína en la sangre,

impidiendo el acceso al SNC).Cocaína IV 1mg/kg

PET para medir la ocupación del

transportador de dopamina (DAT) en

primates no humanos. Antes y después de inyectar cocaína

Aminomethylnicotine conjugado con Pseudomonas recombinante(exoproteína A AmNic-rEPA, NabiBiopharmaceuticals, Rockville). Tiene alta afinidad por la nicotina y prolonga su eliminación

Dra. C. LupoDr. C. Morra

POSTERS 2014

www.fundopsi.comar

Dr. Alberto Kornblihtt, Depto. de Fisiología, Biología, IFIBYNE-CONICET, Fac. de Ciencias Exactas y Naturales, UBA.

Sobre genes, genomas, lo heredado y lo adquirido.

2006;19:2365-2641

www.inhn.org

2006; 21: 139-1491976; 45: 301-303

Conclusiones

En nuestro medio, donde existe un “marco Psi”, la

subjetividad médico-paciente, puede mejorar la

adherencia del tratamiento (compliance), en contraste

con la prescripción automática de que “todo los

psicofármacos y/o potenciadores son similares”.

El Psiquiatra, en un futuro cercano, podrá recurrir a Guías de Tratamiento y estudios complementarios que lo ayudarán a orientar y “educar” a sus pacientes sobre los peligros de la no- y si- medicación para pautar y decidir el tratamiento “caso” por “caso”.

Estas evidencias médicas, deberán ser trasladadas al paciente del “Mundo Real”, para efectuar una “traducción y transferencia” apropiada.

Julio MoizeszowiczProf. Adjunto Salud Mental. UBA.

www.juliomoizeszowicz.com.arhttp://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz

PSICOFARMACOLOGÍA:PASADO, PRESENTE Y FUTURO

Muchas gracias!!!!!