psiquiatria
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PSIQUIATRÍADr. Omar Sánchez González
Médico Psiquiatra
Evaluación.
Bibliografía. SINOPSIS DE PSIQUIATRIA KAPLAN & SADOCK
› Benjamin J. Sadock › Virginia A. Sadock10 a. EdiciónWolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins
DSM V (Manual diagnóstico y estadístico de los Trastornos Mentales)
CIE 10 (Clasificación Internacional de Enfermedades y problemas relacionados con la salud)
SALUD.Es un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades.
OMS
SALUD MENTAL.“Estado de bienestar en el cual
el individuo es consciente de sus propias capacidades, puede
afrontar las tensiones normales de la vida, puede trabajar de
forma productiva y es capaz de socializar en su comunidad”
“La representación satisfactoria de las funciones mentales en términos de pensamiento, estado de ánimo y conducta, que permite mantener actividades productivas y relaciones con otras personas, adaptarse al cambio y afrontar la adversidad”
PsiquiatríaConcepto.
Ciencia médica que estudia el origen, diagnóstico, prevención y tratamiento de los trastornos mentales.
MENTE.Conjunto de funciones cerebrales superiores como son: Conciencia, Juicio, Razonamiento, Memoria, Atención, Comprensión etc.
PSIQUE.Conjunto de experiencias internas vividas por el sujeto desde su nacimiento; mismas que cuando son muy desfavorables y repetidas, pueden dar origen a alteraciones de personalidad indeseables.
NEUROTRANSMISORES
EVENTOS REGULADORES DE UNA SINAPSIS
Existen una serie de eventos básicos que son importantes para la regulación de la fisiología de la sinapsis.
EVENTOS REGULADORES DE UNA SINAPSIS
1. Disponibilidad de los precursores
2. Enzima limitante
3. Autoreceptor (receptores presinápticos)
Disponibilidad del precursor Este es el primer paso en los eventos
bioquímicos de la sinapsis.
Mediante su manipulación, se puede aumentar o disminuir la síntesis de un neurotransmisor.
Enzima limitante La sustancia final, que resulta de la
síntesis, actúa sobre la enzima limitante, como sustrato, e interfiere en la actividad y eficiencia de esta enzima.
El autorreceptor Esta estructura se localiza en la
membrana presináptica y funciona de la misma manera que un receptor postsináptico.
Sin embargo su estimulación disminuye
la disponibilidad de neurotransmisores en la hendidura sináptica.
Mientras que su bloqueo produce el efecto opuesto (aumento de la síntesis y liberación del neurotransmisor).
El principal ligando del autoreceptor es el propio neurotransmisor que se produce en la presinápsis.
Cuando hay un exceso del propio neurotransmisor en la hendidura, este autoreceptor “informa” a la presinapsis y reduce de esta manera su liberación.
Mientras que, cuando se detecta poco neurotransmisor, en la hendidura sináptica, se observa el efecto opuesto.
Es decir que el mismo ligando dependiendo de su concentración actúa como agonista o antagonista presináptico.
Concepto de Neurotransmisor
Una sustancia se postula como neurotransmisor sobre la base de los criterios que siguen:
1. Debe de encontrarse dentro del sistema nervioso central
2. Debe de producir la misma respuesta que la estimulación de las terminales nerviosas, de donde se propone se libera dicha sustancia
3. La administración de antagonistas al neurotransmisor que se propone, debe de producir un bloqueo del efecto que se observa cuando se estimula la terminal nerviosa que libera el neurotransmisor propuesto
Concepto.4. Debe de tener una vía de síntesis bien
definida
5. Debe de poseer un mecanismo de almacenamiento en la membrana presináptica
6. Debe de tener un mecanismo de liberación en la membrana presináptica
Concepto.7. Debe de tener sitios de reconocimiento específicos, ya sea en la membrana presináptica o en la postsináptica
8. Debe de tener mecanismos de catabolismo o degradación
Otto Loewi (1921)
NEUROTRANSMISORES
NEUROPÉPTIDOS NEUROHORMONAS
Acetilcolina Endorfinas Prolactina
Dopamina Encefalinas Somatostatina
Serotonina Péptido intestinal vasoactivo
ACTH
Norepinefrina Colecistoquinina Hormona del Crecimiento
GABA Bombesina H. Liberadora de Tirosina
Ácido Glutámico Hipocretina/Orexina
Ácido aspártico Galanina
Adenosina Sustancia P
Histamina
Tipos de Sustancias Neuroactivas
ACETILCOLINA
La acetilcolina es un neurotransmisor que se ha involucrado en diferentes funciones como son: › Regulación motora› Ciclo de sueño y vigilia › Memoria› Sistemas de recompensa
Su papel en alteraciones neuropsiquiátricas es cada vez más
relevante.
Se destaca entre estas la enfermedad de Alzheimer.
CATECOLAMINAS
Las Catecolaminas que normalmente se localizan en el SNC son:
› dopamina (DA), › norepinefrina (NE)
› epinefrina (EPI).
Tanto la NE como la DA se han relacionado con diferentes funciones:
› conducta motora, › regulación del ciclo sueño y vigilia, › atención y concentración, › regulación neuroendocrina, entre otras.
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas se localizan en el piso del IV ventrículo en la porción dorsal del puente y la médula oblongada.
VIAS NORADRENERGICAS
A diferencia de la norepinefrina en el caso de la dopamina hay varios sitios con cúmulos
neuronales de células dopaminérgicas.
La hiperactivación del ATV a zonas límbicas (vía mesolímbica) estaría relacionada con los síntomas positivos de la esquizofrenia.
La hipofunción de la vía mesocortical explicaría en parte los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
El bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriada puede producir síntomas extrapiramidales.
El bloqueo de los receptores D2 de la vía tuberoinfundibular aumenta los niveles de prolactina
La cocaína aumenta la liberación de dopamina y ésta, al actuar con sus
receptores dopaminérgicos del tipo dos (D-2), logra un aumento en el número
y la eficacia.
Si esto ocurre en una zona especial del cerebro conocida como núcleo accumbens
(parte del sistema límbico),
el resultado será una psicosis del tipo paranoide, que no se distingue con facilidad
de las esquizofrenias paranoides, excepto por el antecedente de que el paciente sea
consumidor de cocaína.
Los receptores dopaminérgicos pueden ser clasificados como D-1, D-2, D-3,
D-4 y D-5.
Los neurolépticos clásicos (por ejemplo: haloperidol), tienen una
interacción potente con los receptores D-2.
SEROTONINA
La serotonina (5-HT), deriva su nombre de la observación de que después de la coagulación, el suero sobrenadante incrementa el tono de los vasos sanguíneos, de ese suero se aisló lo que después se conoció como serotonina.
Otro grupo italiano aisló la misma sustancia de las paredes intestinales, y como también aumentaba la contracción del tracto digestivo le llamaron enteronina, con el tiempo sobrevivió el nombre de serotonina.
La 5-HT es un neurotransmisor del sistema nervioso (SN) y del plexo mientérico del tracto gastrointestinal.
Este NT se ha implicado en varias funciones como: › El sueño, › La regulación neuroendócrina, en esta última,
como el precursor de la hormona melatonina en la glándula pineal.
También se ha relacionado en las conductas de alimentación, agresividad y sexualidad.
Se le ha vinculado con algunas enfermedades psiquiátricas como la depresión y la ansiedad.
Existe una gran concentración de 5-HT en las paredes del intestino delgado y en las plaquetas sanguíneas. En el sistema nervioso central también se le localiza en algunas estructuras como el rafé pontino.
La glándula pineal es una de las estructuras encefálicas con mayor concentración de 5-HT.
Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen 5-HT están localizados en forma primaria en los núcleos del rafé, de donde
envían proyecciones a casi todos los niveles del SNC.
Funciones de la Serotonina.
En el SNC de los mamíferos la serotonina modula:› La temperatura corporal› Sueño› Presión arterial› Algunas secreciones endócrinas› Apetito › Conducta sexual› Aspectos motores› Conducta de emesis › Dolor
Posee una función de tipo modulador, por ejemplo:
En la médula espinal, las astas posteriores que tienen neuronas serotoninérgicas, inhiben las aferencias dolorosas.
En las astas anteriores, las células con el mismo tipo de NT facilitan la descarga de las motoneuronas.
De esta manera la 5-HT inhibe el dolor y facilita la actividad motora.
En alteraciones neuropsiquiátricas, se ha reportado que hay una hipofunción de las
neuronas serotoninérgicas en enfermedades como la esquizofrenia, depresión mayor y
ansiedad en sus diferentes manifestaciones.
En la depresión se ha propuesto que los
niveles de 5-HT a nivel del SNC se encuentran disminuidos.
La Reserpina fue una de las drogas, que debido al efecto depresiogénico movió a un grupo de investigadores (Davis y Janowsky), a considerar qué en la depresión, podría existir una deficiencia en el sistema serotoninérgico.
Drogas que modifican la liberación.
La Fenfluramina era utilizada clínicamente como anoréxico (retirada por aumento de la presión arterial pulmonar), uno de los mecanismos propuestos para su acción, es que es capaz de producir estimulación de los receptores 5-HT en el SNC.
Lo anterior sugiere que el 5-HT pueda estar relacionado con los mecanismos que controlan o regulan el apetito.
Drogas que inactivan el proceso de recaptura de 5-HT.
Antidepresivos tricíclicos.
Algunas de estas sustancias son: Amitriptilina Nortriptilina Imipramina Desimipramina Clorimipramina.
Drogas que inactivan el proceso de recaptura de 5-HT.
Sin embargo recientemente se ha propuesto un subtipo de drogas antidepresivas en función a su alta especificidad para bloquear la recaptura de la 5-HT, estas sustancias seconocen como:
"Inhibidores Selectivos de la Re-captura de Serotonina"
(SSRI- Serotonin Selective Reuptake Inhibitor)
Ejemplos de estos fármaco son:
Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina.
Finalmente el Sumatripan (Imigran) es un agonista serotoninérgico usado frecuentemente
en la clínica de la migraña.
En la migraña, existe una liberación masiva de 5—HT en la fase de “aura”, que al interaccionar con sus receptores en los vasos sanguíneos, es la responsable de la distensión vascular y de la activación de los procesos dolorosos, sumatripan bloquea este proceso y permite
abortar la crisis migrañosas.
HISTAMINA
Aun cuando la existencia de la histamina en el cerebro se conoce
desde hace 50 años, el papel
neuromodulador de la misma ha sido evidente solo hasta hace pocos años.
La histamina es un estimulante endógeno de la secreción gástrica.
También interviene en procesos inmunológicos e inflamatorios.
Esta molécula es liberada de los basófilos y mastocitos como respuesta ante la presencia de ciertos antígenos.
Síntesis de la Histamina
Receptores a Histamina
La histamina actúa por lo menos en tres diferentes receptores: H1, H2 y H3.
Todos ellos se piensa que están unidos a la proteína G y su localización es dentro y fuera del SNC.
FUNCIONES DEL SNC EN LAS QUE SE HA INVOLUCRADO A LA HISTAMINA
Se ha propuesto que la función básica del la histamina, es la de excitar a las neuronas de manera general.
Por ejemplo, en ratones “knockout” para los receptores H1, presentan un defecto en los patrones de exploración.
Estudios farmacológicos han propuesto que la
histamina tiene efectos sobre la retención y un aumento de aprendizaje, en los animales experimentales.
Cuando las neuronas del núcleo ventral lateral preóptico (VLPO) del hipotálamo anterior, se activan durante el inicio del sueño, inhiben a las neuronas del TMN, facilitando la aparición del sueño de ondas lentas.
La administración de algunos antihistamínicos, que cruzan la barrera hematoencefálica, producen somnolencia, sin que sean inductores de sueño fisiológico.
A nivel neuroendócrino la histamina tiene una modulación en la secreción de algunas hormonas, dentro de las cuales tenemos a la vasopresina en primer lugar, seguida por la oxitocina, prolactina y ACTH.
El aumento de los niveles de histamina extracelulares son un estímulo importante para la inhibición de la ingesta de alimentos.
Los receptores H1 en la porción ventromedial del hipotálamo (VMH) tiene relevancia sobre este efecto, que esta mediado por los receptores H1.
La histamina es un poderoso agente dipsogénico, ya sea cuando se administra sistémicamente o directamente en el hipotálamo.
Algunos antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos tienen un efecto importante en la interacción con los receptores a histamina H1, lo cual se traduce en cambios en el nivel de conciencia, generalmente sedación y por otro lado en un aumento de peso, como resultado del efecto antagonista de la histamina.
AMINOACIDOS
Funciones de inhibición.
Acido gama aminobutírico (GABA) Glicina
Funciones de excitación.
Acido Glutámico Acido Aspártico
En el SNC estas moléculas tienen un papel decisivo, ya que permiten o inhiben, el disparo de las células, con las que se comunican; mientras que otros NT tienen un papel más de tipo neuromodulador.
Los aminoácidos neurotransmisores son del tipo ionotrópico, debido a que abren un solo canal para desempeñar sus funciones.
Por otra parte a nivel cuantitativo, existe una mayor cantidad de este tipo de sustancias en el SNC.
GABA.
El GABA tiene una localización casi restringida al SNC.
Algunas de las evidencias que apuntan al GABA como NT inhibitorio se mencionan a continuación:
La estimulación de las células de Purkinje, da como resultado la hiperpolarización de células postsinápticas
La liberación del GABA aumenta la conductancia del Cl- en la membrana postsináptica
La estimulación de las células de Purkinje ocasionan liberación del GABA.
RECEPTORES GABAÉRGICOS.
a) Los receptores a GABA se han clasificado en:
a) GABA -A Sensibles a bicoculina.b) GABA-B Insensibles a bicoculina.
b) A su vez los receptores GABA-A se subdividen en dos tipos:
a) Sinápticos b) Extrasinápticos.
Receptor GABA-A
Puede ser descrito como ionotrófico porque su estimulación, da como resultado el que se abra un canal de Cl-, lo cual ocasiona la hiperpolarización de la membrana postsináptica.
Están en la capa de células granulares del cerebelo.
Tienen una alta afinidad por la bicoculina (antagonista) y el muscimol (agonista).
Insensibilidad al baclofen.
Propiedades Receptor GABA-A
Receptor GABA-B
Tiene una localización presináptica, y por lo tanto puede estar implicado en los mecanismos de regulación de la liberación del NT.
Es insensible a la bicoculina ,pero el baclofen es un potente ligando
Receptor GABA-B
Tiene su máxima densidad, en el núcleo interpeduncular, que aparentemente no contiene receptores GABA-A.
En el cerebelo se encuentran en la capa molecular, mientras que los receptores GABA-A están en la capa de células granulares.
Receptor GABA-B
Parece estar relacionado con la activación y potenciación del AMP cíclico por otros sistemas de neurotransmisión como son norepinefrina y dopamina.
Distribución Anatómica del GABA.
Se encuentra ampliamente difundido en el SNC pero los sitios de mayor concentración son:
1. Neocortex (neuronas locales)
2. Hipocampo: con alta concentración en las capas piramidales y granular
3. Ganglios basales: Se localizan altas concentraciones en el globo pálido y en la sustancia negra. En menor concentración en el caudado y putamen.
Distribución Anatómica del GABA.
4. Hipotálamo: Esta es una de las regiones que probablemente tengan mayor contenido de GABA.
Los niveles más altos se encuentran en las regiones preóptica y en las áreas
hipotálamicas anteriores.
Distribución Anatómica del GABA.
5. Amígdala
6. Cerebelo: En las células de Purkinge, estrelladas y en canasta
7. Rafé de la médula oblongada
8. Médula espinal: capas I y III de Rexed
GLICINA.
Tiene la distribución anatómica y los efectos fisiológicos de inhibición localizados a la médula espinal.
En experimentos de iontoforesis, se observó que la glicina reproduce los efectos de inhibición sobre los nervios motores similares a los que se observan con la estimulación de ciertas neuronas inhibitorias.
Puede ser sintetizado por la glucosa y otros sustratos.
El precursor inmediato de la glicina es la serina.
Mediante isótopos radioactivos, se sabe que mucho de la glicina se origina de la síntesis de novo a partir de la glucosa, vía serina.
La enzima serina hidroxi metiltransferasa (SHMT) es la responsable de la conversión de la serina a glicina.
Esta enzima requiere de ácido tetrahidrofólico, fosfato de piridoxal, iones magnesio y es inhibida por sustancias como el ácido amino oxiácetico, que es una sustancia que bloquea al fosfato de piridoxal.
Al igual que el GABA la glicina tiene un mecanismo de recaptura dependiente de sodio y de alta afinidad, el cual se ha demostrado en fracciones sinaptósomicas de la médula espinal y tallo cerebral.
Su aplicación iontoforética, hiperpolariza la membrana, e incrementa la permeabilidad de Cloro.
La distribución anatómica de la glicina
no se restringe a la médula espinal, sin
embargo fue el sitio en el que se
comprobó su papel de NT.
Algunas de las vías en las cuales la glicina se ha involucrado son:
Interneuronas de la médula espinal.
Vías aferentes de los núcleos del rafé y de la formación reticulada.
Proyecciones corticales del hipotálamo.
Vías aferentes del tallo cerebral a la sustancia negra.
Algunas de las vías en las cuales la glicina se ha involucrado son:
Células cerebelosas de Golgi.
El núcleo del nervio glosofaríngeo.
Las células amácrinas de la retina.
Núcleos cocleares.
NEUROBIOQUIMICA DE LOS AMINOACIDOSEXCITATORIOS.
L-glutamato L-aspartáto
Se encuentran presentes en concentraciones elevadas en el cerebro, y ambos son liberados por un mecanismo que es Ca++ dependiente, aunque también pueden ser liberados en relación a la estimulación eléctrica in vitro.
Son neurotransmisores ionotropicos.
Son amino ácidos no esenciales, que no cruzan la barrera hematoencefálica; por lo tanto no son suministrados al cerebro de la circulación general y tienen que ser sintetizados in situ.
Existen diferentes rutas de síntesis, además de la que involucra a la glucosa.
Se puede originar del α-cetoglutarato y de la ornitina.
RECEPTORES DE LOS AMINOÁCIDOS EXCITATORIOS.
Como el glutamato ha sido el patrón sobre el cual se han estudiado este tipo de NT, los receptores se han descrito en función del mismo.
N-metil-D-aspartato (NMDA) Kainato (KA) Quisqualato (QA). Fosfonobutírico (L-AP4)
El receptor NMDA en hipocampo se ha implicado al fenómeno de post-
potenciación (Long term potentiation), que se supone está relacionada con la
memoria a corto plazo y que también puede estar relacionada con algunas
formas de epilepsia.
Las regiones con mayor densidad de este tipo de receptor son telencefálicas y dentro de estas regiones existe en
mayores concentraciones en la corteza frontal, circunvolución del cíngulo,
ganglios basales, septum, hipocampo y corteza piriforme.
Por lo menos existen otros cuatro sitios de reconocimiento, además del sitio de reconocimiento para glicina.
En este sentido, este receptor es análogo al complejo receptor GABA, en ambos
existe una interacción positiva, entre sus diferentes sitios de unión que actúan de
manera alostérica.
Estos sitios son: 1. Para el reconocimiento al glutamato.2. De regulación al cual se une la glicina.3. Sitio dentro del canal, el cual se une la
fenilciclidina ("Polvo de angel" PCP) 4. De unión al magnesio [Mg++] que es
voltage dependiente5. Un sitio inhibitorio para el catión divalente
zinc [Zn++]
El sitio modulador para glicina, ha atraído un gran interés, como un lugar para la acción de nuevas drogas antiepilépticas, que pueden ser útiles, para prevenir el daño cerebral, como producto de la isquemia.
La D-serina es un agonista potente de estos sitios, mientras que el (+)HA-966 es un antagonista selectivo.
La glicina en concentraciones submicromolares, aumenta la frecuencia con que los ionoforos acoplados al receptor NMDA, se abren como respuesta a la aplicación de estricnina.
Así situaciones que modifiquen los niveles de glicina en los espacios extraneuronales, pueden modificar el funcionamiento de los receptores NMDA.
Por otro lado el kinurenato puede ser evaluado como un agente neuroprotector. el cual es liberado por la glía, este es sintetizado a partir de una transaminación de la L-kinuranina.
Los receptores NMDA no funcionan con N-metil D aspartato, ya que este, no se encuentra endógenamente en el cerebro, así que para propósitos prácticos, es el glutamato, el que debido a sus altas concentraciones endógenas en el SNC, el que funciona como ligando endógeno.
Este tipo de receptores están acoplados, a sistemas de segundos mensajeros del tipo del fosfatidilinositoles y AMP ciclico.
La post-potenciación es un aumento de larga duración, de la eficacia sináptica que es inducida por trenes de estimulación de alta frecuencia aferentes.
Así hay una facilitación sináptica que puede durar horas o días.
Una área "caliente" de investigación con este tipo de receptores y el glutamato, lo constituye la neurotoxicidad y muerte celular, que sigue a fenómenos hipoxémicos en el SNC.
En particular ciertas sub-poblaciones neuronales, tales como el hipocampo y concretamente la capa CA1 y capas de la neocorteza 3,5, y 6 son las más vulnerables, a la destrucción después de un episodio de hipoxemia.
Esta vulnerabilidad esta relacionada con el glutamato, el cual es liberado al espacio extracelular debido a las condiciones de isquemia.
Se ha reportado que, en el conejo la depresión propagada se puede inducir mediante la aplicación de glutamato a la corteza.
Bajo circunstancias normales existen sistemas de remosión del glutamato, tanto a nivel de glía como neuronales, antes de que ocurra la citotoxicidad.
Sin embargo algo ocurre en las situaciones de isquemia que los bloquea (a los sistemas de remosión).
Una consecuencia fisiológica del hecho de que numerosas sustancias (glutamato/aspartato), ejercen un efecto fisiológico excitatorio importante sobre numerosas estructuras, es el que en suficiente dosis, pueden destruir a algunas neuronas.
Se ha propuesto en algunas enfermedades como la corea de Huntington y la enfermedad de
Alzhaimer.
NEUROPÉPTIDOS Hace más de 30 años se descubrió que la
inyección de cantidades insignificantes de morfina, ya sea en el núcleo periventricular alrededor del tercer ventrículo, o en el área gris perisilviana del tronco encefálico, originaba un estado de extrema analgesia.
En estudios ulteriores se observó que ciertas sustancias afines a la morfina, los opiáceos principalmente, actúan también en otros muchos puntos del sistema de analgesia, como las astas dorsales de la médula.
Dado que la mayoría de los fármacos que alteran la excitabilidad de las neuronas actúan sobre los receptores sinápticos, se supuso que los “receptores de la morfina” del sistema de la analgesia eran, en realidad, receptores de algún neurotransmisor del tipo de la morfina que se secretara de forma natural en el encéfalo.
En consecuencia, se puso en marcha
un extenso estudio de investigación para buscar un opiáceo natural del encéfalo.
Esta familia de péptidos fue descubierta en 1975 por Hughes y Kosterlitz.
Son productos de la descomposición de 3 grandes moléculas proteicas:
(1) Pro-opiomelanocortina (POMC) (2) Pro-encefalina (3) Pro-dinorfina
Los receptores a opioides varían en su afinidad por los agonistas. Estos fueron descubiertos por Salomon Snyder y su grupo en 1970
Dieron lugar a una "carrera científica" para la búsqueda de los ligandos endógenos
Finalmente fueron encontrados por Hughes, quien trabajaba en el laboratorio de Kosterlitz en Escocia.
El receptor μ está ampliamente distribuido en el SN periférico y hay una gran densidad en el tallo cerebral.
El núcleo trigeminal, médula espinal, sustancia gris periacueductal, núcleo caudado, putamen, amígdala y corteza cerebral, también presentan receptores de este tipo.
La estimulación electrofisiológica o farmacológica de estos receptores produce hiperpolarización debida a la apertura de los canales de potasio (K+) y al cierre de los canales de calcio (Ca++).
En relación con lo anterior algunos receptores μ aparecen asociados con la inhibición del sistema de la adenil ciclasa, que da como resultado una reducción en la producción del AMP cíclico.
COLECISTOCININA.
Identificado originalmente porque eran responsables de causar contracciones en la vesícula biliar así como la secreción de enzimas pancreáticas.
Las formas de mayor número de aminoacidos (CCK-39) corresponden a precursores de este péptido.
A este neuropéptido se le ha adjudicado papeles de neurotransmisor y de neuromodulador.
En el cerebro se han detectado tanto la forma de CCK-33 como la de CCK-39 que actúan como precursores siendo la forma activa el octapeptido CCK-8.
Este péptido corresponde a la familia de las gastrinas.
La CCK-8 sulfatada es el componente de mayor presencia en la corteza cerebral.
En médula espinal una sub-población de neuronas se localiza en los ganglios de la raíz dorsal y en algunas neuronas del sistema intrínseco.
Una serie de vías sensoriales de la médula están asociadas con este neuropéptido.› Vía visual› Auditiva› Olfatoria › Gustativa › Visceral
La CCK-8 sulfatada es el componente de mayor presencia en la corteza cerebral.
Por otro lado la GASTRINA se ha localizado en solo dos áreas del SNC: › Neuronas hipotálamo/neurohipofisiarias › Médula oblongada.
La gastrina que se encuentra en la pituitaria es idéntica a la que se ha detectado en las paredes gástricas del antro, las formas de gastrina detectadas son la gastrina-34 y la gastrina-17.
Estas formas pueden estar presentes en forma sulfatadas y no sulfatadas.
SÍNTESIS Y METABOLISMO
Se ha podido identificar a la enzima que en el cerebro es capaz de sulfatar a la tirosina, en varios de los peptidos de CCK, esta es la 3'-fosfoadenil 5'fosfo sulfato: CCK sulfotransferasa.
LIBERACION
En respuesta a un estímulo despolarizante, los péptidos CCK son liberados de preparaciones sinaptosomales y de rebanadas en diferentes regiones cerebrales que incluye, a la corteza cerebral, hipotálamo y la sustancia gris periacueductal.
EFECTOS FISIOLÓGICOS.
El CCK-8 tiene efectos excitatorios cuando es aplicado por iontoforesis a las neuronas de la corteza cerebral, hipocampo y astas dorsales posteriores de la médula espinal, estas son áreas de SNC que contienen grandes concentraciones del CCK.
En forma común con el glutamato, CCK aumenta la excitabilidad y disminuye la resistencia membranal de las células piramidales en el hipocampo.
La coexistencia de CCK y dopamina en el sistema límbico ha llevado a pensar que existe un efecto cuando se aplica por ejemplo CCK-8 en regiones como el área tegmental ventral.
Lo que se ha observado es un aumento del patrón de disparo que sigue tanto a la administración sistémica como por iontoforesis de este péptido.
RECEPTORES A CCK
Dos sustancias no peptídicas surgieron como dos antagonista muy potentes en vesícula biliar del efecto de CCK:› El benzotrip › La proglumida.
Estos dos tienen una potencia baja de unión, lo cual creaba problemas técnicos para la identificación del probable receptor.
Con la utilización de la aspercilina esto cambio.
Esta sustancia es un antagonista selectivo de los efectos de CCK periféricos y centrales.
Recientemente se ha sintetizado otro compuesto con mayor afinidad que el anterior y que corresponde al L-364,718.
Existen, al menos, dos subtipos de receptores que difieren en su perfil farmacológico:
› CCKA, "tipo pancreático o alimentario", de localización preferentemente periférica.
› CCKB, "tipo cerebral", ampliamente distribuido en el cerebro.
DISTRIBUCIÓN DE LOS SITIOS DE UNIÓN DE CCK EN EL SNC
Con ayuda del isótopo marcado con Iodo 125, se han podido detectar algunos sitios en los cuales hay gran concentración de CCK.
Estas regiones son: › área olfatoria› Visual› limbica › cortical.
La presencia de altas concentraciones de péptidos de CCK en las regiones olfatorias sugieren que pueda haber una influencia clave de estos péptidos en la regulación de la función de la olfación.
En el sistema visual encontramos sitios de unión presentes en la retina, en las células ganglionares y en sus axones, en el núcleo ventrolateral del geniculado y en el colículo superior.
En el sistema límbico, los sitios de unión del CCK se encuentran en los cuerpos mamilares, el hipocampo y la amígdala.
En la corteza cerebral están en grandes concentraciones en en las capas II,IV y V.
SACIEDAD. Los péptidos del CCK parecen estar
relacionados con el fenómeno de la saciedad.
La administración de los mismos ya sea en forma periférica o central causa inhibición de la conducta de la alimentación.
Esta observación se ha hecho inclusive en el ser humano en donde la saciedad ocurrió después de la administración de CCK por vía intravenosa.
El siguiente problema es determinar el sitio de acción, para el efecto antes mencionado.
La administración del isotopo de I-125 de la CCK intracerebro ventricular, hace que se detecten niveles de este compuesto en sangre periférica.
En la rata cuando se efectúa una vagotomía bilateral a nivel abdominal se interrumpe la saciedad inducida por el CCK, lo mismo ocurre si se lesiona el núcleo del tracto solitario y los núcleos pareventriculares del hipotálamo.
Esto sugiere que el efecto de la saciedad se logre en el sistema nerviosos periférico.
Sin embargo, puede haber un sitio central de acción ya que se ha observado que en un grupo de ratones obesos existen niveles de CCK cerebrales más bajos que en sus controles de camada.
También se ha implicado a los péptidos relacionados con el CCK con funciones de analgesia, las cuales se han mencionado como más potentes que la morfina.
Este efecto parece ser muy específico de un cierto nivel de CCK, por arriba del cual se produce el efecto opuesto (hiperalgesia).
El tipo de receptor que se ha propuesto para esta función es el tipo A.
TAQUICININAS.
La sustancia P, es un ejemplo de esta familia de neuropéptidos.
Fue aislada en 1931 por Euler y Gaddum de un extracto de intestino de caballo.
Estos investigadores observaron que esta sustancia producía una contracción en músculo liso, que no era revertida por atropina.
Se ha demostrado la liberación dependiente de potasio en diferentes preparaciones "in vitro" y en perfusado de tejidos, en regiones como la médula espinal y las neuronas de las raíces dorsales de la médula espinal.
La liberación a nivel fisiológico, es dependiente de calcio y se sabe que la liberación de las células de las raíces dorsales puede ser reducida por la presencia de morfina.
También existen una serie de enzimas, las cuales se les conoce con el nombre genérico de endopeptidasas las cuales inactivan a la sustancia P.
Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la médula espinal descienden considerablemente.
Los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la sección de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran contenido de sustancia P ganglionar.
Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos.
En cuanto a los receptores, se han propuesto dos:
› el primero que tiene como principal agonista a la fisalaemina (Physalaemin), por lo que se le conoce como receptor (P) (SP-P);
› el segundo tipo de receptores tiene como principal agonista al eledoisin (receptor E o SP-E).
Con estudios del tipo de la autoradiografía se han podido mapear receptores en diferentes regiones del tallo cerebral.
Los receptores a la sustancia P se encuentran en:
› ganglios basales,› septum, › amígdala, › hipocampo, › bulbo olfatorio, › puente, › núcleo del tracto solitario, › en las láminas I, II y X de la médula
espinal.
Una de las principales funciones de la sustancia P es la que se relaciona con los mecanismos sensoriales.
La sustancia P causa dolor si se administra en las terminales de las vías sensoriales.
Se ha propuesto que sea el agente algógeno del dolor neurogénico, así como que sea el agente que media la respuesta dolorosa a las zonas de inflamación.
La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor.
Por otro lado, los analgésicos opiáceos, morfina y las endorfinas inhiben la liberación de la sustancia P en el núcleo trigeminal, que transmite la
información dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna relación entre la sustancia
P y los neurotransmisores opioides endógenos implicados en los procesos de
analgesia del SNC.