pszicho neuro immunol óóóógia -...

PszichoPszichoPszichoPszichoPszichoPszichoPszichoPszicho

neuroneuroneuroneuroneuroneuroneuroneuro

immunolimmunolimmunolimmunolimmunolimmunolimmunolimmunolóóóóóóóógiagiagiagiagiagiagiagia

Illés Zsolt

Neurológiai KlinikaPécs

Az immunrendszerAz immunrendszer

AzAz autoimmunitautoimmunit ááss immunolimmunol óógigiáájaja

IllIll éés Zsolts Zsolt

NeurolNeurol óógiai Klinikagiai KlinikaPPéécscs

ImmunrendszerImmunrendszer

A szervezet A szervezet integritintegrit áássáánaknak vvéédelmedelme


İİsisi AdaptAdapt íívvElsElsıısegseg éély, tly, t üüneti:neti:

gyorsgyorsaspecifikusaspecifikus

Oki kezelOki kezel éés:s:lasslass úúbbbb

specifikusspecifikus

HH

MemMemóória!ria!

FagocitFagocit áákkNK sejtekNK sejtek

KomplementKomplement

T sejtekT sejtekB sejtekB sejtek

NK sejtekNK sejtekTermészetes öl ı sejtek

Aktiválódás:

NK HLA I

T B

Sejtes immunvSejtes immunv áálaszlasz HumorHumor áálislis immunvimmunv áálaszlasz

ellenanyag

Th TcCD4CD4 CD8

Citokinek:immunválasz

Ölı funkció:kontaktus

CitokinekCitokinek

Th1Th1 Th2Th2

ILIL--44ILIL--55ILIL--66ILIL--1010

IFNIFN--γγγγγγγγILIL--1212ILIL--88

TNFTNF--αααααααα

SejtmediSejtmedi ááltlt , DTH (, DTH (MantouxMantoux )) HumorHumor áálislis , ellenanyag, ellenanyag

gyulladáskelt ı gyulladásgátló

MantouxMantoux teszt: kteszt: k ééssııi ti t íípuspus úú hiperszenzitivithiperszenzitivit ááss(DTH)(DTH)

Th

1. 1. immunizimmuniz áállááss ((primingpriming ))

MycobacteriumMycobacterium --sp.sp.memmem óóriaria TT--sejtsejt

2. 2. bõrbõr : : challangechallange

reaktivreaktiv áácici óó

bõrbõr :: effektor veffektor v áálaszlaszcitokincitokin , , makrofmakrof áágg

gyulladgyullad ááss

Perifériás nyirokcsomó : primer antigén bemutatás

Expozíció helye : effektor válasz

BCG vakcina Tuberkulin-teszt

Th

MemMemóória: ria: antigantig éénn--specifikus receptorokspecifikus receptorok

BBTT

TCRTCR

CD8CD8 CD4CD4

„„ License License to killto kill ””

KordinKordin áál:l:„„ helperhelper ””

citotoxikuscitotoxikus ThTheffektoreffektor

IgIg

citokinek

citokinek

Th1Th1

Th2Th2

TTTCRTCR

TTTCRTCR

mitogén

antigén

proliferál

citokint termel

BB

ellenanyagot termel(antitest)

TTTCRTCR TTTCRTCR

TTTCRTCR

sajsaj áátt

idegenidegen

perifperif éériaria

1959.1959. Autoimmun Autoimmun T sejtek fiziolT sejtek fiziol óógigi áásan nincseneksan nincsenek ……..

StimulStimul áácici óó sajsajáát antigt antig éénekkel:nekkel:

T sejt aktivT sejt aktiv áácici óó:: proliferprolifer áácici óó + gyullad+ gyullad ááskeltskelt ıı citokincitokin

A destrukciA destrukci óó a va véérrüünkben van.nkben van.

A szervezet potenciA szervezet potenci áálisan veszlisan vesz éélyes sejtekkel rendelkezik.lyes sejtekkel rendelkezik.

AktivAktiv áállóóddááss DestrukciDestrukci óó Autoimmun Autoimmun betegsbetegs éégg

Tolerancia mechanizmusokTolerancia mechanizmusok

TimuszTimusz

ÉÉrrééss

PerifPerif éériaria

ImmunvImmunv áálaszlasz

CentrCentr áálislistoleranciatolerancia

PerifPerif éériri áásstoleranciatolerancia

A veszA vesz éélyes B sejtek aktivlyes B sejtek aktiv áálláássáához egy szignhoz egy szign áál (antigl (antig één)n)nem elnem el éég. Egy mg. Egy m áásodik szignsodik szign áál (l (kostimulkostimul áácici óó) sz) szüüksks ééges, ges,

melyet a melyet a Th Th (CD4+) sejtek ny(CD4+) sejtek ny úújtanak.jtanak.

1969.1969.

BBThTh

kostimulkostimuláácicióó

antigantig éénn

1.1.

2.2.

ÉÉs a T sejtek?s a T sejtek?

ThTh BB??

1975.1975.

APC TTCRMHC II

1.

APC = antigén prezentáló sejt

epitóp

TCR = T sejt receptor

trimolekuláriskomplex

MHC II

1.

APC T

2.

KKöölcslcs öönnöös aktivs aktiv áállááss

T sejtT sejt

APCAPC

2.2.

1. 1. AgAg /MHC/MHC

BB

ThTh

APCAPC

CitokinCitokinTh1Th1 Th2Th2

FagocitFagocit óóziszisToxicitToxicit áássCitokinCitokinGyulladGyullad ááss

EllenanyagEllenanyagKomplementKomplement

İİsisi AdaptAdapt íívv

MolekulMolekul áárisris mimimimi krikri

ThTh

BB

GyulladGyullad ééskeltskelt ııcitokinekcitokinek

CitotoxicitCitotoxicit ááss

TcTcEllenanyagEllenanyag

MM

KKomplementomplement

FagocitFagocit óóziszis

2. 2. KeresztreagKeresztreag áállááss

3. 3. Effektor Effektor vváálaszlasz Target Target destrukcidestrukci óó

Klinikai tKlinikai t üünetnet

1. 1. AktivAktiv áácici óó

VVíírus, baktrus, bakt éériumrium

1.1. TimuszTimusz

antigantig éénnT sejt receptorT sejt receptor

MHCMHC

mutmut áácicióókk

deldeléécici óóTregTreg

2.2. PerifPerif éériaria

antigantig éénnregulregul áácici óós defektuss defektus

aktivaktiv áállóóddáássgyulladgyullad ááskeltskelt ıı fenotfenot íípuspus

--1.1. GGéének nek (MHC II)(MHC II) +3.+3. KKöörnyezetrnyezet

3.3. Target Target szervszerv

passzpassz áázszsantigantig éénn


aktivaktiv áállóóddáássregulregul áácici óós defektuss defektus

kköörnyezetirnyezetivarivari áácicióókk

00 11 22 33 44fogfog éékonyskonys áág g allall éélok lok szszáámama

kküüszszööbb

autoimmunautoimmunbetegsbetegs éégg

PszichoPszichoPszichoPszichoPszichoPszichoPszichoPszicho

neuroneuroneuroneuroneuroneuroneuroneuro

immunolimmunolimmunolimmunolimmunolimmunolimmunolimmunolóóóóóóóógiagiagiagiagiagiagiagia

Illés Zsolt

Neurológiai KlinikaPécs

Pszicho-neuro-immunológia

Neuro-immun moduláció

EndokrinEndokrin --immun modulimmun modul áácici óó

NeuroNeuro --immun modulimmun modul áácici óó

EndokrinEndokrin IdegrendszerIdegrendszer

ImmunImmunrendszerrendszer

CRH

Neuro Endokrin Immun

ACTH

hipotalamusz

citokin

REDUNDANCIAREDUNDANCIA

Mellékvese:adrenalinnoradrenalin

neurális aktivitásmodulációja

HYPOTHALAMUSHYPOTHALAMUS

Elüls ı hipofízis Hátsó hipofízis

HIPOTALAMUSZHIPOTALAMUSZ

Elüls ı HIPOFÍZIS Hátsó HIPOFÍZIS

ENDOKRIN SZERVEKENDOKRIN SZERVEK

Az immunrendszer hormonAz immunrendszer hormon áális szablis szab áályozlyoz áása sa endokrinendokrin --immunimmun

HPGHPG HPTHPTHPAHPA

Mellékvese Gonád Pajzsmirigy

HPAHPA

HipotalamuszHipotalamusz --hipofhipof ííziszis --endokrin tengelyendokrin tengely

HYPOTHALAMUSHYPOTHALAMUSHIPOTALAMUSZHIPOTALAMUSZ

Elüls ı hipofízisHIPOFÍZIS

Endokrin szervekEndokrin szervek

PajzsmirigyPajzsmirigy T3, T4, T3, T4, calcitonincalcitonin

MellMell éékpajzsmirigykpajzsmirigy paratiroid paratiroid hormon (PTH)hormon (PTH)

PancreasPancreas inzulininzulin

GonGon áádokdok öösztradiolsztradiol , , progeszteronprogeszteron , , tesztoszterontesztoszteron

TobozmirigyTobozmirigy melatoninmelatonin

TimuszTimusz

MellMell éékvesekvese

CentrCentr áális immunszerv: lis immunszerv: T sejt érésT sejt szelekció

Endokrin szerv: Endokrin szerv: timopoietintimulintimozin

Hipofízis

Endokrin szervek

TimuszTimusz ::

endokrin-immunintegráció

Kéreg

Velı

adrenalin, adrenalin, noradrenalinnoradrenalin

glgl üükokortikoidkokortikoid

mineralokortikoid

ACTHACTH

neuralisneuralis

stressz válasz

vese

vércukor, metabolizmus

MellMell éékvese:kvese:endokrinendokrin --immunimmun

--neuroneurointegrintegr áácici óó

TimuszCsontvel ıvérsejtképzés

LLéép p éés nyirokcsoms nyirokcsom óóatratr óófiafia

NKaktivitás

B sejtellenanyag

Limfocitaaktiválás,osztódás

HipofHipof íízis eltzis elt áávolvol ííttáásasa

ImmundeficienciaImmundeficiencia : : fokozott fogfokozott fog éékonyskonys áág fertg fert ıızzéésresre

NNöövekedveked éési hormonsi hormon((szomatotropinszomatotropin , GH), GH)

ProlaktinProlaktin

HPA tengelyHPA tengely(ACTH, (ACTH, glgl üükokortikoidkokortikoid ))

HPG tengelyHPG tengely(T, (T, ÖÖ, P), P)

HPT tengelyHPT tengely

OxitocinOxitocin

InzulinInzulin

ParatiroidParatiroid

MelatoninMelatonin

immunserkent ı daganat növeli

immunserkent ı autoimmunitás növeli

immunszuppresszív terápia

immunszuppresszív terápia

immunserkent ı

immunserkent ı

immmunserkent ı

immunszuppresszív

immunserkent ı

HPG HPG axisaxis ::

Nıkben: toleráns idegen antigénnel szemben (magzat)intoleráns idegen antigénekkel szemben

Függ: ösztrusz, ovuláció, terhesség

HipotalamuszHipotalamusz

HipofHipof ííziszis

Endokrin szervekEndokrin szervek

ImmunvImmunv áálaszlasz

antigén

motoros aktivitásviselkedés

AgyAgy

NeuroNeuro --immun modulimmun modul áácici óóAz immunrendszer idegi szabályozása

Szomatoszenzoros (fájdalom, h ı, tapintás)

Visceroszenzoros (vagus)

Autonóm (szimpatikus és paraszimpatikus)

Enterális

Központi idegrendszer

AUTONÓM IDEGRENDSZER

Szimpatikus Paraszimpatikus

noradrenalin acetilkolin

preganglionáris posztganglionáris

ganglion Neurotranszmitter éspeptidek

neuropeptid-Yszomatosztatin

substance-PCGRP, VIP

NyirokszNyiroksz öövet vet -- PerifPerif éériri áás idegrendszers idegrendszer

Lép: szimpatikus innerváció

Leukociták: neurotranszmitter receptorokadrenerg receptorokszerotonin receptorokdopamin receptorokneuropeptid receptorok

Immunsejtek: neurotranszmitter szintézis

Szimpatikus idegrendszer aktiváció

Gátolja a T sejt és NK funkciót

IL-12IFN-γγγγ

csökken

IL-10nı

gyulladgyullad áásgsgáátltl ááss

Bal Jobb

Neocortex

Limbikus

Hipotalamusz

Agytörzs

Központi idegrendszeri immunszabályozás


SzubkortikSzubkortik áálislis NeokortikNeokortik áálislis

Hátsó reticuláris:szuppresszió

Elüls ı reticuláris (5HT):aktiváció

SN (dopamin)bal: szupressziójobb: aktiváció

Bazális magvak (Ach):aktiváció

Elüls ı hipotalamusz:szuppresszió

Limbikus rendszer:aktiváció

Bal félteke:szuppresszió(NK és T)

Jobb félteke:aktiváció T, DTHNK nem befolyásolnegatív emóciók

Jobb féltekei dominancia:gyakoribb allergiaautoimmun


Személyiség

EllensEllens éégesges hozzhozz áállll ááss::fokozott NK aktivitás

ExtroverziExtroverzi óó, optimizmus:, optimizmus:csökkent NK aktivitás

NegatNegat íív hozzv hozz áááállll áás:s:jobb prefrontális aktiváció

+csökkent NK aktivitás

STRESSZSTRESSZ

StresszStressz

1936. 1936. Selye Selye JJáános (nos ( Hans SelyeHans Selye ))kküüllöönbnb öözzıı behatbehat áásokra azonos vsokra azonos v áálasz:lasz:fizikai, kfizikai, k éémiai, besugmiai, besug áárzrzáás, s, ééletveszletvesz éélyes lyes anoxiaanoxia

HHáárom from f áázis (adaptzis (adapt áácici óós szindrs szindr óóma): ma): 1. alarm1. alarm2. ellen2. ellen áállll ááss3. kimer3. kimer üüllééss

A A stresszorstresszor (ok) hat(ok) hat áássáát befolyt befoly áásolja:solja:szszáámukmuknagysnagys áágukgukidejidej üükk

genetikai hgenetikai h áátttt éérr

StresszStressz

Nem feltNem felt éétlentlen üül kl k ááros: ros: csak hacsak ha ineffektineffekt íívv az adaptaz adapt áácici óó

1967. Holmes és Rahe: „life-changing events”házasság

42 egyéb esemény ehhez hasonlítva6 jár nagyobb stresszel

házastárs halálaválásházastárs tartós távollétebörtönközeli rokon halálasérülés és betegségházasságelbocsátás

KKöörnyezetirnyezeti --kapcsolati vkapcsolati v ááltozltoz áás (s („„ CONTEXTCONTEXT”” ))

KKöörnyezetirnyezeti --kapcsolati vkapcsolati v ááltozltoz áás s ((„„ CONTEXTCONTEXT”” ))

Küls ı(környezet)

BelsBels ıı(szervezet)(szervezet)

KKüülslsııkköörnyezetrnyezet

KKöörnyezetrnyezet

Szociális kapcsolatok:„makroszkópikus lét”

Egyéb életformák:„mikroszkópikus lét”

immunológia IMMUNOLÓGIA

Változó küls ı

Stabil bels ı

Stabil küls ı

Változó bels ı

Küls ı

Belsı


A szervezetA szervezet integritintegrit áássáánaknak vvéédelmedelme

STRESSZ

hipotalamusz

SNS

agytörzs

CRH

velı

adrenalinnoradrenalin

ACTH

mellékvese

kortizol

stressz

PszichoszociPszichoszoci áális lis stressz stressz éés ENDOKRINOLs ENDOKRINOL ÓÓGIAGIA

akut és krónikus stressz aktiválja

HPA: fokozott ACTHemelkedett kortizol és ββββ-endorfin

Stressz megsz őnésével eredeti szintre

Katonaság:alacsonyabb rang

magasabb kortizolde a receptor is alacsonyabb

Legmagasabb kortizol: közepes rang („két t őz között”)Legalacsonyabb kortizol: agresszióval sikeres A

Kifejezettebb hímekben, férfiakban

HipofHipof ííziszis --mellmell éékvese (HPA tengely)kvese (HPA tengely)

SNS: Ach, NA

hipotalamikus Gn-RH gátlás(gonadotropin-release hormon)

feltehet ıen a HPA aktiválás következménye

Csökkent hipofizeális FSH és LH

EjtEjtııernyerny ııs ugrs ugr áás:s:

Csökkent ösztradiol, progeszteron, tesztoszteron

Háború, éhezés, koncentrációs táborok:amenorrhea, csökkent libidó


HipofHipof ííziszis --gongon áádd (HPG tengely)(HPG tengely)

Kifejezett stresszorokra válaszolnıhet vagy csökkenhet a TSH szint

ejtıernyıs ugrás növeli

NNöövekedveked éési hormon:si hormon:krónikus stresszben gátoltgyermekekben éhezés és szeparáció:

pszichoszociális törpeség

VazopresszinVazopresszin , , oxitocinoxitocin :: átmeneti növekedés


HipofHipof ííziszis --pajzsmirigy (HPT tengely)pajzsmirigy (HPT tengely)

Endokrin vEndokrin v áálasz lasz éértelmezrtelmez éésese

Anyagcsere készletek mobilizálása

Endokrin aktiválás

stresszor

hipofhipof ííziszishormonokhormonok

Stressz Stressz éés IDEGRENDSZERs IDEGRENDSZER

1. Autonóm és perifériás idegrendszer

szimpatikus aktiváció:adrenalin és noradrenalin felszabadulásAch: verejtékmirigyeket beidegz ı neuronokból

paraszimpatikus szuppresszió:csökkent Ach felszabadulás

neuropeptidek:veszélyes vagy kellemetlen szituáció:(ejtıernyı, béltükrözés)emelkedett substance P a vérben

2. Központi idegrendszer

endokrin aktiváció (mellékvese)

neurokémiai változások az agyban

glükokortikoidok kezdetben:szerotonin

GABA emelkedés

anti-depresszív

késıbb:hippocampus károsodás

„alarm” státuszcsökkentése

tartós HPA aktiválás

Stressz Stressz éés IDEGRENDSZERs IDEGRENDSZER

Stressz Stressz éés IMMUNRENDSZERs IMMUNRENDSZER

Adaptív immunválasz (specifikus)

Sejtes (T sejtek)Humorális (ellenanyagok: B sejtek)

İİsisi immunválasz (aspecifikus)NK sejtek

AdaptAdapt íívv immunválasz (specifikus)

Sejtes (T sejtek)Humorális (ellenanyagok: B sejtek)

1. İsi immunitás

neutrofilmonocita

emelkedett a vérben


krónikus stressz,depresszió

„high reactor”személyiség

NK sejtek

AktivitásSzám

1. İsi immunitás


NK sejtek száma

akut kísérleti stressz(pl. feladatok, elektrosokk)

fizikai aktivitáshurrikán

emelkedik a vérben

Földrengés (kevésbé kiszámítható, mint a hurrikán)

Krónikus stressznapi veszekedésekrokkant ápolásmunkahelyi

csökken a vérben

1. İsi immunitás


NK sejtek aktivitása

Csökken EmelkedikGyászVizsgaAlvásmegvonásHázastársi vitaDepresszióMagányosság érzés

Háborús helyzetFájdalom anticipációjaStressz negligálása

1. İsi immunitás



Krónikus stresszAkut stressz

Sejtszám emelkedésAktivitás n ıhet

egyes szituációk

NK

FagocitaSejtszám emelkedésDe fagocitózis csökken

Krónikus stressz

Felkészülés sérülésre Immunitás csökkenése

Sejtszám csökkenésAktivitás csökken

NK

İsi immunválasz értelmezése?


Humorális immunválasz

IgA szekrécióa patogének belépését gátolja a nyálkahártyán

Stressz növeli az IgA szintet a vérben (pl. vizsga)De: csökkenti az IgA szintjét a nyálban

deficiens m őködés a magas szint ellenére

P

Vérszekréció

Nyál

Szervezet

Nyh

Látens herpeszvírusok elleni antitestek (ellenanyagok)

Ebstein-Barr vírus (EBV)Herpes simplex vírus (HSV)Cytomegalovírus (CMV)

Emelkedett ellenanyag titer:vírus reaktiváció

krónikus stressz:válásdemens családtag gondozása



Hepatitis B elleni oltás:alacsonyabb ellenanyag szint:

tartós stresszizoláció, magány érzés

De: ellenanyagválasz T sejt függ ı

Összességében: csökkent humorális immunitás



1. T sejt szám

2. T sejt proliferáció

3. Citokin válasz

4. DTH reakció

funkció


Sejtes immunválasz

T sejt szám

Rendszeres napi veszekedésekTermészeti kataszrófák

csökkentik

FöldrengésIskolakezdésHázastársi konfliktus

emelik

„ pozitív ” stressz (egyetem kezdés, őrrepülés)

emelkedett CD4+„ negatív ” stressz (krónikus beteg, állás, kísérleti)

emelkedett CD8+


Sejtes immunválasz

T sejt proliferáció

MunkanélküliségGyászBeteggondozásŐrrepülés (?)Háborús helyzetIskolakezdésVizsgaAlvásmegvonásHázastársi konfliktusMőtétre várás

csökkenti


Sejtes immunválasz

1. immunizálás ( priming )

Mycobacterium -sp.memória T-sejt

2. bõr: challange

reaktivreaktiv áácici óó

bõrbõr :: effektor veffektor v áálaszlaszcitokincitokin , , makrofmakrof áágg


Perifériás nyirokcsomó : primer antigén bemutatás

Expozíció helye : effektor válasz

BCG vakcina: Mantoux-teszt:

DTH reakciDTH reakci óó((delayeddelayed --type hypersensitivitytype hypersensitivity ))

T T

DTH csökken:mőtétre várásvizsga

DTH nı:szociális aktivitás és kapcsolat

Th1/Th2 eltolódás:csökkent IFN- γγγγcsökkent IL-2emelkedett IL-4emelkedett Il-10

Csökkent celluláris immunitás

Stressz:NK és CD8+ emelkedés

Ha tartós:limfociták száma csökkenfagociták száma n ı, egyidej őleg csökkent aktivitás

stresszet megel ızı kompetencia fenntartása?

Celluláris immunitás csökken , fıleg új antigénekreHumorális felé eltolódás

ez is ineffektív és kóros lehet: allergia és autoimmunitás

Egyéni variációk!korábbi stressz szituációk, személyiségőrrepülés, földrengés túlélés: fokozott immunválasz újabb stresszre


Értelmezés

Agyi aktivitás változása

Endokrin és autonóm változások

Immunológiai válasz

KKöörnyezeti vrnyezeti v ááltozltoz ááss(stressz)(stressz)

MentMent áális stlis st áátusztuszViselkedViselked ééss

Fiatalok: más mentális státuszŐrrepülés: extrémen kalandosGyász: idısekKatasztrófa: tudatában a veszélynekHurrikán, földrengés: elırejelzés

Hormonok vizsgálata hiányosHormon interakciókPerifériás idegrendszer tovább modulálReceptorok és köt ı proteinek interakciója


Problémák

StresszorMintapopuláció

Stressz Stressz éés betegss betegs éégekgek

Küls ı fenyegetés

Belsı fenyegetés

FertızésAllergének

DaganatokAutoimmunitás

Pszichoszociális stressz

Belsı környezet

FERTFERTİİZZÉÉSEKSEK


1. „Life events”

családi változás esetén gyakori:gyermekekben 2x több infekció

ambiciózus, de rosszul teljesít ı kadétok:gyakoribb súlyos mononucleosis

látens vírusok reaktiválódása

HIV progressziója

De: számos tanulmány nem jelez asszociációt

2. Szociális kapcsolatok

távolságtartó családtagoktolakodó családtagokrigid családi környezetkaotikus, dezorganizált család

gyakoribb influenza

3. Személyiség, viselkedés, szemléletmód

introvertáltreménytelenségfatalizmusgátolt, passzív, negatív hozzáálláskrónikus depresszió

AIDS progresszió


Cohen és mtsai, 1997

FelsFelsıı llééggúúti fertti fert ıızzéést okozst okoz óó vvíírusok:rusok:öönknk ééntesek ntesek inokulinokul áácici óójaja

1 hétig standard körülmények között

infekciinfekci óó gyakorisgyakoris áágagavizelet:vizelet: kortizolkortizol , adrenalin,, adrenalin, noradrenalinnoradrenalinNK aktivitNK aktivit áásscitokinszintcitokinszint

1.1. megelmegel ıızzıı ééletesemletesem éények gyakorisnyek gyakoris áága ga éés tartamas tartama2.2. szociszoci áális kapcsolatoklis kapcsolatok3.3. ééletmletm óód (evd (ev éés, alvs, alv áás, dohs, doh áányznyz áás stb.)s stb.)4.4. szemszem éélyislyis éégg

tartós stresszt jelent ı életeseményekintroverzióalacsony szociális kapcsolatrendszer

magas noradrenalinmagas IL-6

gyakoribbinfekció

NK aktivitáskortizolszint

nincskapcsolat

Virulencia mellett:Virulencia mellett:pszichoszocipszichoszoci áálislis + immunol+ immunol óógiai hgiai h áátttt éérr

Cohen és mtsai, 1997

ALLERGIAALLERGIA

ALLERGIAALLERGIA

ie. 2500.ételek mellékhatásai

i.sz. 81. Arateus: asztma leírása

1819. Bostockszénanátha elnevezés

1906. Piquetallergia terminus bevezetése

1923. Coca és CookeIgE ellenanyagokkal asszociált családi halmozódás:atopiás dermatitis

gyulladásos reakció

lokalizált szisztémás

relatíve ártalmatlan lokális küls ı ingerallergén

légzı nyálkahártya:rinitisz (szénanátha)

bronchusasztma

bıratopiás dermatitis(ekcéma, csalánkiütés)angioödémaétel is okozhatja!

anafilaxiasokk

ALLERGIAALLERGIA

Allergének:idegen fehérjékhaptén + saját protein

bırrovarcsípésgyógyszer (Stevens-Johnson)növények (poison ivy)

belégzéspollenporatka

ételtehéntej, tojás, mogyoróvaj, dió, szójababmarha- és csirkehús ritkán okoz

ALLERGIAALLERGIA

Allergiás a populáció kb. 17 %-aszénanátha és asztma a leggyakoribb (2/3)atopiás dermatitis 3 %étel allergia 2 %

növekszik!

Genetikai háttér:allergiás egyének 40-80 %-a allergiás családtag

7000 ikerpár vizsgálata:

asztma 19 % 5 %szénanátha 21 % 14 %ekcéma 15 % 4 %

MZ DZ

ALLERGIAALLERGIA

1.

APC

BT

antigén

ellenanyag citokinek

allergallerg éénn: antig: antig éénn

antigén prezentáló sejt

T sejt aktiválás: Th2

B sejt válasz: IgE

Hízós.

allergén

érzékenyítés

ismételt expozíció

Hízós.

HisztaminProsztaglandin

leukotriének

érpermeabilitás n ı:ödéma

eozinofil, bazofil,makrofág

krónikus gyulladás

ALLERGIAALLERGIA

Egy allergia másikra prediszponál

Gyakoribbak egyes nem allergiás betegségek:fejfájás, tachycardia

Gyakoribb az autoimmun betegség:reumás láz, reumatoid artritisz

ALLERGIAALLERGIA

GasztrointesztinGasztrointesztin áálislis rendszer:rendszer:a bır mellett a másik szerv, mely nagy mennyiség ő

idegen proteinnel: élelem és patogének

védelem:enzimrendszerekimmunológiai védelem (CD8+ és MAIT sejtek)

éétel allergia: tel allergia: IgEIgE--medimedi ááltlthízósejt degranuláció a bélben vagy máshol:

távoli IgE vagy lokális B sejt válaszartritiszmigrénfigyelemzavar/hiperaktivitás

ALLERGIAALLERGIA

PszichoszociPszichoszoci áálislis stressz stressz éés allergias allergia1930-1950: asztma és atópiás dermatitisz

(+autizmus, skizofrénia, anorexia)klasszikus pszichoszomatikus betegségek

asztma nervosa: anya-gyermek diszfunkció

1953. Funkenstein:provokáló gyógyszer vizsga el ıtti napon alkalmazvakevésbé vált ki rohamot: stressz jótékony?

1987. Faleide, Unger, Watten:ha nincs genetikai faktor, diszfunkcionáló családban gyakoribb az asztma

ALLERGIAALLERGIA

Az allergiás válasz kondicionálható emberben és álla tban:korábban asszociált neutrális stimulus provokáló

MALIGNUS ÁTALAKULÁS: DAGANATOK

Küls ı:

Patogén: infekciinfekci óóAllergén: allergiaallergia

Belsı:

Saját szövet: daganatokdaganatokImmunrendszer: autoimmunitautoimmunit ááss

IntegritIntegrit áást fenyegetst fenyeget ıı stresszorokstresszorok

DAGANATOKDAGANATOK

Saját sejt transzformálódik:kontrollálatlan szaporodáskompetíció: tér és metabolikus integritás

TTööbb mint 1 millibb mint 1 milli óó ééve: ve: AustralopithecusAustralopithecus , Homo , Homo erectuserectus5000 5000 ééve: egyiptomi mve: egyiptomi m úúmimi áákk2000 2000 ééve, gve, g öörrööggöök, hinduk, kk, hinduk, k íínaiak: naiak: öönnáállll óó betegsbetegs ééggHipokratHipokrat éész sz éés s GalGaléénusznusz : :

fekete epe melankfekete epe melank óólili áát okozt okozfekete epe rfekete epe r áákot is okozkot is okoz

1757. Henri Francois Le 1757. Henri Francois Le DronDron : r: r áák kis lokk kis lok áális lis lléézizióóval val indulindul1850s: 1850s: Wilhelm WaldeyerWilhelm Waldeyer , modern n, modern n éézet: zet:

egy sejt transzformegy sejt transzform áácici óója, vja, v éér r éés nyirok terjeds nyirok terjed ééss1960s. 1960s. Brookes Brookes éés s LawleyLawley : DNS k: DNS k áárosodrosod áás, karcinogs, karcinog één n

Daganatos betegségek 75%-a a fejlett világban19. sz: civilizációs betegség (hosszabb élettartam? )

•• Az emberi Az emberi genomgenom ::llééttüünk instrukcink instrukci óója, ja, a ga géének nek öösszesssszess éégege.

•• 23 23 ppáár r óóriri áás molekula s molekula alkotjaalkotja : :

a kromosza kromosz óómmáák.k.

Mi az emberi Mi az emberi genomgenom ??

kromoszómák

A sejt

sejtmag

DNS DNS éés kromoszs kromosz óóma struktma strukt úúrara

• A kromoszómákat a DNS építi fel

• Mindössze négy bázisból áll:–Adenin A–Timidin T–Citozin C–Guanin G

• A bázisok párban kapcsolódnak:A-TG-C

~3,000,000,000 bázispár

~30,000 gén

~10,000,000 SNPs

Az emberi genom(2000. június 26.)

„„ a a periodic table of biologyperiodic table of biology ””((Eric LanderEric Lander , , Human Genom Human Genom Project)Project)

Malignus transzformáció:embrionális lét

faji evolúció

A sejtek funkciA sejtek funkci óója a szaporodja a szaporod áássgenetikailag programozott(onkogének, ras, myc, neu )

Gátolt metilálástumor szuppresszor génekDNS (gén) sérülés: mutáció

Védelem a sérülés ellen: egyéb génekp53: programozott sejthalálennek mutációja a leggyakoribb daganatokban

Legjobb adaptációkontrollterápia

DAGANATOKDAGANATOK

transzformáció

KKöörnyezetrnyezetAz egyes daganatok gyakorisága különbözik a világonMigráció változtatja a gyakoriságot

1.1. Toxinok (karcinogToxinok (karcinog éének)nek)dohányzás: összes daganatos halálozás 30 %-asugárzás (atombomba)

2.2. ÉÉletmletm óód d éés hormonoks hormonoktúltáplálás: több szabadgyökapácák: gyakoribb mellrák

3.3. InfekciInfekci óórák 15 %-avírus genom: mutációkEBV: Burkitt limfómaHBV: hepatocelluláris karcinóma

regeneráció: mutációk

DAGANATOKDAGANATOK

VVéédelemdelem

genetikaigenetikai

immunolimmunol óógiaigiai

szuppresszor génekDNS reparációs enzimekprogramozott sejthalál

tumor antigének:„silent” gének aktivációja

mutáns génekvirális gének

immunszuppresszív kezelés: daganatimmunterápia

DAGANATOKDAGANATOK

PszichoszociPszichoszoci áális lis stressz stressz éés immunits immunit ááss

HipokratHipokrat éészsz: : karcinos karcinos = r= ráákk

HipokratHipokrat éészsz éés s GalGaléénusznusz : : melankmelank óólia lia éés rs r áákk

1893. London 1893. London Cancer HospitalCancer Hospitalaz elsaz elsıı ééletkrletkr íízis tanulmzis tanulm áányny

250 beteg, 62 % 250 beteg, 62 % ééletkrletkr íízis a diagnzis a diagn óózis elzis el ııtttt

DAGANATOKDAGANATOK

1. Depresszió, pszichózis, attit őd2. Szociális kapcsolatok3. Életkrízisek (Life events)4. Pszichoszociális kezelés és túlélés5. Pszichoszociális stressz és daganat immunológia

PozitPozit íív v éés negats negat íív eredmv eredm éények nagysznyek nagysz áámbanmbanEgyes rEgyes r áákoknkokn áál asszocil asszoci áácici óó, m, máásoknsokn áál neml nemEgy Egy ééletkrletkr íízis asszocizis asszoci áált, tlt, t ööbb csbb cs öökkenti a kockkkenti a kock áázatotzatotA rA r áák k éés a kezels a kezel éés s öönmagnmag áában stresszban stressz

Bernard és Fox

PszichoszociPszichoszoci áális lis stressz stressz éés immunits immunit ááss

DAGANATOKDAGANATOK

1. Depresszi1. Depresszi óó, pszich, pszich óózis, attitzis, attit őődd

MMPI: depressziMMPI: depresszi óó10 illetve kev10 illetve kev éésbsb éé 20 20 éévre elvre el ıırejelzi a daganatot rejelzi a daganatot

fiatalabb korban depresszifiatalabb korban depresszi óóval?val?

KKééssııbbi tanulmbbi tanulm áányok mnyok m áás ms m éérrééssel: negatssel: negat íívvRRáák k éés depresszis depresszi óó egyegy üütt: gyorsabb progresszitt: gyorsabb progresszi óó??

1920s. 1920s. ProspektProspekt íívv: hasny: hasny áálmirigy rlmirigy r áák elsk els ıı ttüünete depresszinete depresszi óóhasnyhasny áálmirigy rlmirigy r áák: 50 %k: 50 %vastagbvastagb éélrlr áák: 17 %k: 17 %depresszidepresszi óóhoz hasonlhoz hasonl óó mentment áális zavar?lis zavar?

SkizofrSkizofr ééniania : magas : magas kortizolkortizol , stressz, stresszrráákos megbetegedkos megbeteged éés alacsonyabbs alacsonyabbde tde t ööbb bb ööngyilkossngyilkoss áág: ezg: ez éért?rt?

DAGANATOKDAGANATOK

1. Depresszi1. Depresszi óó, pszich, pszich óózis, attitzis, attit őődd

Negatív emóciók, harag elfolytása:gyakoribb melanoma (b ırrák)gyorsabb progresszióellentmondásos

„Fighting spirit”jobb prognózissztoikus, reménytelen hozzáállás:

gyorsabb progresszióellentmondásos

DAGANATOKDAGANATOK

2. Szociális kapcsolatok

Kapcsolat, támogatás kevesebb:nıkben: magasabb incidenciaférfiakban: gyorsabb progresszió

Daganat típusától, stádiumától is függ

3. Élet krízisek (life events)

Nemrég metaanalízis:nincs kapcsolatban a mellrák gyakoriságával

DAGANATOKDAGANATOK

4. Pszichoszociális kezelés és túlélés

1989. Spiegel et al.mellrákban a túlélést megnyújtja

1999. Fox2001. Goodwin

nincs különbség a kontrollhoz viszonyítvaa kezelt csoport eredménye megegyezett

a Spiegel tanulmány kontrolljával

DAGANATOKDAGANATOK

5. Pszichoszociális stressz és daganat immunológia

1985. Levymellrák, elfogadó és kooperáló attit őd

alacsonyabb NK sejtszámtöbb támogatás

magasabb NK aktivitásmagasabb NK aktivitás a m őtét után 1 héttel

5 éves túlélés jobb

1993. Fawzy10 hetes pszichoszociális intervenció b ırrákban6 éves követésalacsonyabb mortalitás a kezeltekbenmagasabb NK sejtszám és aktivitás az els ı félévben

DAGANATOKDAGANATOK

Nemcsak immunológiai hatás

Életmód váltás

Neuroendokrin hatásDNS repairtumornövekedés

kortizol:immunszuppresszióde vaszkularizáció is

Orvosi segítség keresésekorábbi felismerés

Compliance

PszichoszociPszichoszoci áálislis stressz stressz éés daganats daganat

ÁÁllatkllatk íísséérletes adatokrletes adatok

1985.1985. JusticeJusticevvíírusrus --indukinduk ááltlt tumorok tumorok

stressz esetstressz eset één gyorsabbann gyorsabban nnıınekneknonnon --virvir áálislis tumoroktumorok

stressz esetstressz eset één lassabbann lassabban nnııneknek

Méhnyakrákhumán papilloma vírus (70 %)

immunszupprimáltakban gyakoribbgenetikai hatás csekély

több negatív élet krízispesszimizmus, reménytelenség, izolációalexithymia: csökkent CD8+ és CD4+

gyakoribbgyorsabb

AUTOIMMUNITÁS

Paul Ehrlichhorror autotoxicus

1951. Hemolítikus anémia

1957. Hashimoto pajzsmirigygyulladás

1965. Autoimmun kórképek koncepciója mindennapos

AUTOIMMUNITÁS

1. Centrális tolerancia2. Perifériás tolerancia

AutoimmunitAutoimmunit ááss::1. Autoreaktív T sejtek nem szelektálódnak2. Autoreaktív T sejtek nem inaktiválódnak3. „altered self”4. „hidden self”

Fiziológiás autoimmunitás

AUTOIMMUNITÁS

2000. Irun Cohenszervezetben többtízezer proteintöbbszáz különböz ı sejt

többszáz vagy ezer potenciális autoimmun kórkép

Betegségek száma 50 alattLeggyakoribb kevesebb mint tíz

Graves Graves betegsbetegs éég g 50 %50 %Reumatoid artritisz Reumatoid artritisz 20 %20 %GlomerulonGlomerulon , hepatitisz, an, hepatitisz, an éémia, mia, SjSjöögrengren , , sclerodermascleroderma 20%20%MyastheniaMyasthenia , SM, diab, SM, diab éétesz, SLEtesz, SLE 5%5%

AUTOIMMUNITÁS

Saját antigén

Th sejt(pl. SM

diabéteszIBD)

B sejt

İsi immunitáskomplement

makrofág

Ellenanyag

lokalizált testszerte (pl. erek)szervhez kötött (pl. SM) szisztémás (pl. SLE)

gátol(pl. MG)

serkent(pl. Graves)

AUTOIMMUNITÁS

Citokinek

Th1 Th2

IL-4IL-5IL-6IL-10

IFN-γγγγIL-12IL-8

TNF-αααα

Sejtmediált, DTH (Mantoux) Humorális, ellenanyag

gyulladáskelt ı gyulladásgátló

autoimmunitás

AUTOIMMUNITÁS

Komplement

komplement

kiürül

komplement

Vér Szövet

Ag lízis

Ag

Ag

Ma

Ag

AUTOIMMUNITÁS

1.1. InfekciInfekci óó2.2. DaganatDaganat3.3. Toxikus anyagokToxikus anyagok4.4. Genetikai hGenetikai h áátttt éérr5.5. PszichoszociPszichoszoci áális lis stressz?stressz?

AUTOIMMUNITÁS

InfekciInfekci óóMolekulMolekul ááris mimikriris mimikriCryptic selfCryptic selfModified selfModified selfByBy --stander stander aktivaktiv áácici óó

Diabetes Coxsackie B vírusReumatoid artritisz EBVSclerosis multiplex HHV-8Borrelia Lyme ízületi gyulladásStreptococcus A akut reumás láz (szív)

Sydenham chorea (KPI)PANDAS (KPI)

Gram negatív (HLA27) BechterewBaktériumok IBD

AUTOIMMUNITÁS

Daganat: Daganat: paraneoplparaneopl ááziaziaLambertLambert --EatonEaton szindrszindr óómama

Kissejtes tKissejtes t üüddıırráákk

VGCCVGCC

BB

Klinikai tKlinikai t üünetnetLEMSLEMSkkáárosros

TumorgTumorg áátltl áássJJóóttéékonykony

hosszabb thosszabb t úúllééllééss

AUTOIMMUNITÁS

Toxikus anyagok

1. Modified self (jód, higany)gyógyszer-indukált SLE

2. Perifériás tolerancia sérülése

AUTOIMMUNITÁS

Hormonok és gének

Autoimmun kórképek közel 80 %-a n ıkben

Ösztrogén, progeszteron immunszuppresszív (Th2)terhességben ritkább a sejtmediált (pl. SM)

gyakoribb az ellenanyag-mediált (pl. SLE)posztpartum: gyakoribb a sejt-mediált

(pajzsmirigy, SM)pszichoszociális effektus endokrinon keresztül?

Genetikai hozzájárulás kb. 60 %Monozigóta iker: környezet (15-60 %)Dizigóta iker: génMHC II (HLA): diabetesz 40 % DQ8, DQ2

SM: 60 % DRB1*1501Komplement, citokin, kostimuláció, passzázs génjei

AUTOIMMUNITÁS


Pajzsmirigyleggyakoribb autoimmun kórképGraves betegség

50 % konkordancia ikrekben

77 % megelızı pszichoszociális stresszmőtét, terhesség, baleset, gyász

egyik legels ı tünet a szorongás

Dánia német megszállása alatt gyakoribb

30-50 % spontán gyógyul

AUTOIMMUNITÁS

Reumatoid artritisz (RA)második leggyakoribb autoimmun kórképklasszikus pszichoszomatikus betegségnek tartották

perzsa Razi 1000 éve:agresszióra való képtelenség az oka

túlzottan függ ıkemóciók kifejezésének képtelenségeagresszió befelé: higgadt, nyugodtgyakran társ elvesztése után

RA betegek magukról:perfekcionista, szorongó, feszült, introvertált

az egészséges testvérrel szembenházastárssal nem veszekszenekdepresszió: 46 %

AUTOIMMUNITÁS


Reumatoid artritisz (RA)kapcsolat szerepe:

jó kapcsolat, jobb prognóziskapcsolatban stressz: fellobbbantjajuvenilis RA fele:

szociális kapcsolat megszakadásaválás, halál, adoptáció

fıleg a hirtelen kezdet ő asszociált stresszeldiszkordáns monozigóta ikerpárok:

betegnél több pszichoszociális stressz

gyakoribb az alacsonyabb szociokulturálistöbb válás, alacsonyabb oktatás

1990s. San Francisco földrengés: több fellobbanás

AUTOIMMUNITÁSPszichoszociális stressz

Reumatoid artritisz (RA)immunitás szerepe

betegek egészséges lánytestvére (Rimon):RF és pszichoszociális stressz kapcsolataszeronegatív RA több pszichoszociális stressz

alacsonyabb Th/Tc, és magasabb B

70-75 %-a remisszióba kerül terhesség során(celluláris immunitás)

AUTOIMMUNITÁSPszichoszociális stressz

Diabéteszkb. 75 %-ban a kezdet stresszel asszociáltegy tanulmányban 56 % gyász vagy válás utánállatkísérletek is támogatják (fogékonyban!)

IDB (inflammatory bowel disease)colitis ulcerosa:

16 % spontán gyógyul, 62 % RR, 22 % PP

függ ıségharag kifejezésének zavara60 % depresszió vagy tartós bánatskizofrénia gyakoribb (6 %)

AUTOIMMUNITÁS


SLE (szisztémás lupus erythematosus)kevés tanulmány

kapcsolat: megszakadt, elégtelen, konfliktusoselvesztés gondolata vagy realizálódásagyakoribb a depresszió mint RA-banneuropsziciátriai lupusgyakoribb a terhességben

SM (sclerosis multiplex)legkevésbé egyértelm ő

depresszió: ok vagy következmény (silent betegség)ha stresszre magas glükokortikoid, jótékonyszorongás: magasabb CD4+ T sejt szám,

de független a súlyosságtól

AUTOIMMUNITÁS


Pszichopatológia és immunaktivitás

Az agy immun aktivitása:

„immune privileged site”

vér-agygátsejtek belépésenyirokcitokin hatásrezidens sejtek immun aktivitása

MHC

Viselkedés és immunrendszer

Pszichoszociális faktorok

Agyi aktivitás változása

Immun aktivitás

Mikrobákra adott válasz

Agyi infekciók

NeuroinvazNeuroinvaz íívv belbel éép a KPIp a KPI --bebeNeurotrNeurotr óópp belbel éép az idegsejtbep az idegsejtbeNeurovirulensNeurovirulens betegsbetegs ééget okozget okoz

Vírus, baktérium, gomba, parazita

VVéérbrbııl (l (virvir éémiamia ))TrTróójai ljai l óó: : makrofmakrof áággPerifPerif éériri áás idegen kereszts idegen kereszt üül (veszettsl (veszetts éég, HSE)g, HSE)

Viselkedés és infekció

Virális: rendszerint diffúz meningitis vagy encephalitis

Baktérium, gomba, parazita: lokalizált tályog is

Bornavírus állatokban:hiperaktivitás, hiperfágia, agresszió: gyulladás majd letargia: gyulladás csökkenha a gyulladást gátolják, nincs 1. fázis

Sérülés oka:neurogén (patogén)immunológiaiKPI struktúraegyéb struktúra (pl. ér vagy egyéb szerv)

ViselkedViselked éés, neurols, neurol óógiai betegsgiai betegs éégek gek éés infekcis infekci óó

PosztinfekciPosztinfekci óózuszus

KPIKPIReye Reye szindrszindr óóma: influenza + aszpirinma: influenza + aszpirinSydenham choreaSydenham choreaPANDASPANDASSSPESSPE

PerifPerif éériri áás idegrendszers idegrendszerGuillainGuillain --BarrBarr éé szindrszindr óómama

15 %15 %--ban ban viselkedviselked éészavarokszavarok


NeurodegeneratNeurodegenerat íív v betegsbetegs éégekgek

Alzheimer Alzheimer kkóórragyi struktagyi strukt úúra ellen antitestekra ellen antitestek

PrionPrion betegsbetegs ééggCreutzfeldtCreutzfeldt --JakobJakob ,, kurukuru

alvalv áászavar, viselkedszavar, viselked éészavarszavar

FertFertıızzıı betegsbetegs éégekgekLymeLyme --kkóórr

spirochetaspirocheta , szifiliszhez hasonl, szifiliszhez hasonl óó1920s Eur1920s Eur óópa, 1970s USApa, 1970s USA1982.1982. BurgdorferBurgdorfer a ka kóórokozrokoz óót izolt izol ááljaljaneurotrneurotr óópp

2626--66 %66 % irritabilitirritabilit ááss, hangulatzavar, depresszi, hangulatzavar, depresszi óóffááradtsradts áág, alvg, alv áászavarszavarmmáánia, pnia, p áánik,nik, anorexiaanorexiaobszesszobszessz íívv--kompulzkompulz íívvskizofrskizofr ééniania --szerszerőő kkéépp


FertFertıızzıı betegsbetegs éégekgek

HerpeszHerpeszpopulpopul áácici óó 90 %90 %--a ferta fert ıızzöött, ltt, l áátenstensstressz reaktivstressz reaktiv ááljaljaenkefalitiszenkefalitisz ::

szemszem éélyislyis éégzavargzavarextrextr éém szorongm szorong áásshallucinhallucin áácici óókk

GuillainGuillain --BarrBarr éé szindrszindr óómamastressz: oltstressz: olt áás, ms, mőőttéét, terhesst, terhess éégg85 % j85 % jóó prognprogn óózis, spontzis, spont áán gyn gy óógyulgyulkortikoszteroidkortikoszteroid nem hatnem hatPE, IVIG: ellenanyagok szerepePE, IVIG: ellenanyagok szerepe


Fertızı betegségek

Veszettségdrámai hatás a viselkedésre

irritabilitás, agresszió, hidrofóbiahosszú inkubáció (ritkán évek)étvágytalanság, anorexia, fejfájászavartság, bizarr viselkedés

HIVneurotróp, Trójai faló90 %-ban agyban tünet nélkül isglia citokinek, ellenanyagok


AutoimmunAutoimmun kkóórkrk éépekpek

SLESLEneuropszichineuropszichi áátriai lupustriai lupusmentment áális zavarok 3lis zavarok 3 --82 %82 %--banban (41 %)(41 %)

direkt agyi hatdirekt agyi hat áássvaszkulitiszvaszkulitisz vagy ellenanyagvagy ellenanyag

egyegy ééb szervb szerv

ParaneoplParaneopl ááziaziamentment áális zavar agyi lis zavar agyi áátttt éét nt n éélklk üül 30l 30--50 %50 %depresszidepresszi óó, paranoia, hallucin, paranoia, hallucin áácici óómolekulmolekul ááris mimikri:ris mimikri: antianti --neurneur áális Abslis Absttüüddıı, eml, emlıı,, ovariumovarium , here, here


CitokinekCitokinek éés viselkeds viselked éészavarokszavarok

Citokin immunterápiák: IL-12, IFN- γγγγ2/3-ban mentális zavarok

delírium zavartság, irritabilitás, depressziófáradékonyság, étvágytalanság

1. Lokálisan az agybana. Ahol a BBB kevésbé effektív :

Glia hatás, majd neuront befolyásol Pl. IL-1 asztrocita PGE, mely lázat (hipotalamusz )

Endotélen át

Periférián, majd afferentáció az agybapl. IL-1, n. vaguson

EvolEvol úúcici óós vs v áálaszlasz

ElsElsıı predpred áátoroktorok :: patogpatog ééneknek

BBáármilyen rmilyen stresszstressz

ImmunvImmunv áálasz:lasz:FelkFelk éészszüülléés az infekcis az infekci óóra ra éés ss s éérrüülléésresre

FelsFelsııbbrendbbrend őő szervezeteknszervezetekn éél irrelevl irrelev ááns lehetns lehetplpl . vizsga stressz. vizsga stressz

„Sickness behavior”

IL-1, IL-6, TNF-αααα

Akut fAkut f áázis vzis v áálasz:lasz:metabolikusmetabolikus éés viselkeds viselked éési ksi k öövetkezmvetkezm éényeknyekkküüzdelem a fertzdelem a fert ıızzéésselsselimmunvimmunv áálaszt fokozzalaszt fokozzapatogpatog éénn szaporodszaporod áás ellen hats ellen hatffüüggetlen az infekciggetlen az infekci óó letalitletalit áástst óóll

lláázz20.20. szsz. eleje: szifilisz mal. eleje: szifilisz mal áária terria ter áápipi áájajaididıısebbek, nincs lsebbek, nincs l ááz: mortalitz: mortalit áás nagyobbs nagyobb

éétvtv áágytalansgytalans áággáállatok kllatok k éényszeretetnyszeretet éése infekcise infekci óó sorsor áán: rosszn: rossz

fokozott alvfokozott alv áás, css, cs öökkent aktivitkkent aktivit áássenergia konzervenergia konzerv áállááss

Krónikus „sickness behavior”?

Ha nem szőnik meg:

Betegség viselkedés, maladaptív szindrómák:

krónikus fáradékonyság és fájdalom (CFS)fibromyalgiadepresszió

Krónikus fáradékonyság és fájdalom szindróma (CFS)1869. neuraszténia

idegi serkentés hiánya: fáradékonyáglegalább 6 hónap

fáradékonyság, alacsony láz, izomfájdalom, alvászavardepresszió

korábban EBV-vel hozták összefüggésbecsökkent válasz herpesz ellencsökkent limfocita proliferációcsökkent NK aktivitás

Fibromyalgia rheumatica (FM)izomfájdalomfáradékonyság, alvászavar, hideg intolerancia, depresszió, szorongásstressz fokozza, szteroid hatástalan

Depresszió

Érdektelenség: akut fázis reakcióban isvirális infekció gyakran depresszióval járIFN-αααα terápia depressziót okozhatdepresszióban:

akut fázis proteinek, IL-6, sIL-12Rmagasabb fvs számısi immunitás aktiválása?

de:sikeres anti-depresszív terápia nem

módiosítja az immun eltéréseketkevésbé reaktív immunrendszer (prolif, NK)inszomnia lehet, mely csökkenti az NK aktivitástalkohol, dohányzás lehet, mely hat az immunitásra

Pszichiátriai kórképek és infekció

1. Autizmus

2. Figyelemzavar/hiperaktivitás betegség

3. Gyermekkori obszesszív-kompulzív betegség ésTourette szindróma

4. Skizofrénia és pszichózisok

AutizmusAutizmus

1943. Kanner

Infekció 100-szor gyakoribbAnyai rubeola fert ızésPrenatális herpeszvírus fert ızés hasonló tüneteket okozhat

Mostanában:Prenatális agyi sérülés: intrauterin T sejt aktiváció,

gyulladásos citokinek

GI fertızés szerepe (akut kezdet 2. évben)toxin a vaguson keresztül a KPI-be, neurptoxikusGI permeabilitás n ı, neurotoxin felszívódás

1998. Wakefield: MMR oltás szerepe, GI gyulladás, IL-2antibiotikum kezelések: rezisztens baktériumok, gyu lladás

Figyelemzavar/Figyelemzavar/ hiperaktivithiperaktivit ááss betegsbetegs éég (ADHD)g (ADHD)

1917-18. von Economo enkefalitiszposztenkefalitiszes viselkedés

Inkább genetikai és toxikus (ólom) faktorok

De: egérben neonatális HSV-1 hasonló képet okozstriátumban és kisagyban gyulladás

Kezdete köthet ı:korai infekciókhozismételt antibiotikumhozételallergiához

GyermekkoriGyermekkori obszesszobszessz íívv--kompulzkompulz íívv betegsbetegs éég g ééss TouretteTourette szindrszindr óómama

PANDAS:PANDAS:Pediatric autoimmune neuropsychiatric disordersassociated with streptococcal infection

1994.1994. SwedoSwedo9 éves lány1 hónappal enyhe fels ılégúti infekció után

akut rémálmok, szorongásobszesszív, kompulzív

2 héttel kés ıbb chorea (minor)tic

Molekuláris mimikri bazális ganglion proteinekkel?Magas B limfocita szám

InfekciInfekci óós elms elm ééletekletek

Kraepelin, Bleuler : infekció?Korai adatok: prenatalis influenza?Gyakoribb február-áprilisban születetteknél

Képalkotók:Hipocampus mérete csökkent, oldalkamra tágabbIntrauterin vírusok: rubeola, CMV, HSV-2, HIV?

Specifikus vírus ellenanyagok : herpesz, Bornavírus

Patológiai adatok : vírus nincs

Miért kora feln ıttkorban:látens vagy retrovírus aktiválás?

SkizofrSkizofr ééniania

SkizofrSkizofr ééniania

AutoimmunAutoimmun elmelm ééletekletek1950s. Heath

Genetikai fogékonyság, MHC II asszociációKora feln ıttkorRemisszió-relapszusRA: negatív asszociációIBD: pozitív asszociáció

ImmunolImmunol óógiaigiai abnormalitabnormalit áásoksokmagasabb limfocita szám, f ıleg CD4+csökkent DTH, Th2 eltolódáscsökkent IL-2 válasz

Az immunfunkciók terápiás befolyásolása

SzuggeszciSzuggeszci óóhipnhipn óózisziskondicionkondicion áállááss

placplac éébbóónocnoc éébbóó

SzociSzoci áális kapcsolatoklis kapcsolatok

ÉÉrzelem kifejezrzelem kifejez ééss

AlvAlv áás s éés relaxs relax áácici óó

Fizikai aktivitFizikai aktivit ááss

TTááplpl áálkozlkoz ááss

HipnHipn óóziszis

CsCsöökkentikkenti az az asztma,asztma, psoripsori ááziszis , csal, csal áánkinki üüttéés,s, atopiatopi áás dermatitiszs dermatitisz ttüüneteitneteit

CsCsöökkentikkenti a DTH reakcia DTH reakci óót:t:az infiltraz infiltr áácici óó nem vnem v ááltozik, de a gyulladltozik, de a gyullad áás css cs öökken:kken:

neurogneurog éénn komponensre hat? (komponensre hat? ( permeabilitpermeabilit ááss))ffüügg: gg:

kkóórokozrokoz óóttóól: kifejezettebb tbc mintl: kifejezettebb tbc mint varicellavaricellakköörrüülmlm éényektnyekt ııl:l:

ha aha a szenzitizszenzitiz áálláást rekrest rekre ááljlj áákk, hat, hat áásosabbsosabb

CsCsöökkentikkenti a leukocita sza leukocita sz áámot mot éés vs v áálasztlasztNNööveli aveli a szekretoros IgAszekretoros IgA szintetszintet

KondicionKondicion áállááss

1811. 1811. placplac éébbóó: : öörröömet szerzekmet szerzekGyGyóógyszerhatgyszerhat áás 20s 20--60 %60 %--aa

NocNoc éébbóó: negat: negat íív elvv elv áárrááss

PlacPlac éébbóó: stimul: stimul ááns helyettns helyettszapora szszapora sz íívvervver éés, vs, v éérnyomrnyom áás emelkeds emelked ééss

Doktor Doktor éés orvos kapcsolatban:s orvos kapcsolatban:ha nincs a mha nincs a m őőszer bekapcsolva, de egyik sem tudjaszer bekapcsolva, de egyik sem tudja

PlacPlac éébbóó

1957.1957. Klopfer limfKlopfer limf óómmááss betegebetegekrebiozenkrebiozen : m: m éédia kampdia kamp áányny

komplett daganat regresszikomplett daganat regresszi óónegatnegat íív mv m éédia kampdia kamp áány:ny:

kiki úújuljul áássnagyobb dnagyobb d óózis hatzis hat éékony:kony:

komplett regresszikomplett regresszi óótanulmtanulm áányok hatnyok hat áástalansstalans áágrgr óól:l:

kiki úújuljul áás, hals, hal ááll

AderAder kondicionkondicion áálláásaisaiimmunvimmunv áálasz cslasz cs öökkenthetkkenthet ıı vagy fokozhatvagy fokozhat óó

neutrneutr áális + gylis + gy óógyszer vagy antiggyszer vagy antig éénnneutrneutr áális lis öönmagnmag áában immunvban immunv áálasztlaszt

SzociSzoci áális kapcsolatoklis kapcsolatokaz egyetlen konzisztens adat emelkedettaz egyetlen konzisztens adat emelkedett limfocitalimfocitaemellett fokozott NK aktivitemellett fokozott NK aktivit áás, css, cs öökkent DTHkkent DTHmasszmassz áázs emeli az NK aktivitzs emeli az NK aktivit áástst

EmEmóócici óókk expressziexpresszi óójajatraumtraum áás s éélmlm éények kifejeznyek kifejez éése immunrendszerre hatse immunrendszerre hatPennebaker Pennebaker munkmunk ááii

NK aktivitNK aktivit áás ns nıılimfocita proliferlimfocita prolifer áácici óóalacsony HSV alacsony HSV titertiterererıısebb immunizsebb immuniz áálláásra adott vsra adott v áálaszlaszTh Th cscs öökkenkken

MindkettMindkett ıı verbalizverbaliz áácici óóss: bal f: bal f ééltekeiltekeijobbfjobbf ééltekei autonltekei auton óómm

immunszuppresszimmunszuppressz íívv aktivitaktivit áás css cs öökken?kken?

AlvAlv áássinfekciinfekci óó akut fakut f áázisa: alvzisa: alv áás indukcis indukci óó

raktrakt áárak mobilizrak mobiliz áácici óójajakrkr óónikus infekcinikus infekci óó: alv: alv áászavarszavar

RelaxRelax áácici óószimpatikus aktivitszimpatikus aktivit áást csst cs öökkentikkentikevkev éés konzisztens immunols konzisztens immunol óógiai adatgiai adatcscs öökkent leukocita, emelkedett NK aktivitkkent leukocita, emelkedett NK aktivit áássnnöövekedettvekedett szekretoros IgAszekretoros IgA (mint hipn(mint hipn óózis)zis)

Fizikai aktivitFizikai aktivit ááss100 100 ééve ismert, hogyve ismert, hogy leukocitleukocit óózistzist okozokozelselsıısorban hormonsorban hormon áális oka van: lis oka van:

adrenalin, NA,adrenalin, NA, kortikoszteroidkortikoszteroid , , ββββββββ--endorfinendorfin ,,nnöövekedveked éési hormon,si hormon, gongon áádd szteroidok nszteroidok n ııneknek

éérinti arinti a neutrofilokatneutrofilokat ,, monocitmonocit áákatkat ,, limfocitlimfocit áákatkatelselsıısorban NK sorban NK éés CD8+s CD8+tranzienstranziensNKNK citotoxicitcitotoxicit ááss nnııDTH csDTH cs öökkenkkenB sejtB sejt proliferprolifer áácici óó nnııakut fakut f áázis proteinek nzis proteinek n ıınek: komplementnek: komplementcitokincitokin nnıı: gyullad: gyullad ááskeltskelt ıı éés gs g áátltl óó egyaregyar áántnt

IndukInduk áált stressz: de cslt stressz: de cs öökkent morbiditkkent morbidit áással asszocissal asszoci ááltlt

JJóógaga::gyulladgyullad áásgsg áátltl óó citokincitokin ,, kortizolkortizol nnıı,, katekolaminkatekolamin cscs öökkenkken

KKööszszöönnööm a figyelmet!m a figyelmet!

pszicho neuro immunol óóóógia -...

Documents