Puesta al Da

50 Mayo 2007

La analgesiaen la prctica clnicaSe estima que el 40% de la poblacinsuele padecer cefaleas tensionales, lalumbalgia afecta a ms de 30 millones,y el dolor artrtico a otros 20 millonesde personas en el mundo. Millones deindividuos son afectados por doloresasociados al cncer, las cardiopatas yotras enfermedades.La primera opcin en analgesia la cons-tituyen los antiinflamatorios no este-roideos (AINE) a los cuales "farma-colgicamente" se los puede descri-bir como un grupo de frmacos qumi-camente heterogneo con un mecanis-mo de accin compartido y reaccio-nes adversas cualitativamente simila-res pero con perfiles de seguridad yactividad antipirtica, analgsica yantiinflamatoria diferentes para cadaintegrante.Se trata de un grupo farmacolgicomuy verstil, con utilidad en diversassituaciones clnicas. Son analgsicosde alta efectividad en el tratamientodel dolor leve o moderado de origensomtico, visceral u seo, usualmenteprescriptos en dosis nicas o regla-das y habitualmente por perodos aco-tados. En ocasiones, para el tratamien-to sintomtico del dolor y la inflama-cin articular asociados a enfermeda-des reumticas, es necesario su em-pleo por perodos prolongados a do-sis mayores.

El rpido desarrollo farmacolgico deeste grupo y su crecimiento constan-te ha hecho pasar, en pocos aos, deun nmero reducido de frmacos a msde 100 molculas en todo el mundo.En Uruguay disponemos de 24 frma-cos diferentes, que en conjunto ofre-cen ms de 343 presentaciones comer-ciales.

El ibuprofenoEl ibuprofeno es producto de un largoprograma de investigacin que duran-te la dcada de 1950 y 1960 buscabadesarrollar una "super aspirina" parael tratamiento de la artritis reumatoi-dea con el objetivo de que sta fueratan o ms efectiva que la existentepero fundamentalmente ms segura.En 1964, dentro de un grupo de promi-sorios compuestos, es seleccionadopara pasar a la fase de experimenta-cin clnica. Dos aos despus seaprueba su incorporacin al mercadobritnico. En 1972 se aprueban formu-laciones peditricas. En Estados Uni-dos es aprobado su empleo en 1974.Basados en su eficacia y perfil de se-guridad como frmaco de prescripciny su comparacin con los frmacoshasta el momento disponibles paraventa libre (paracetamol y AAS), en1983 el ibuprofeno obtiene el statusde venta libre para adultos con unadosis mxima de 1200 mg/da en el Rei-no Unido, en 1984 en Estados Unidos

Dr. Juan Pablo Garca.Postgrado en Farmacologa Clnicay Farmacoeconoma.Universidad de Montevideo

El ibuprofeno, analgsico, antipirticoy antiinflamatorio, es uno de los AINE clsicos,que en los ltimos aos ha sido redescubierto.Actualmente est viviendo una gran expansinen su uso, debido a su buena relacineficacia analgsica/tolerancia, que lo posicionacomo una de las mejores opciones disponibles.(1, 2)

y en 1995 para su empleo sin prescrip-cin mdica en nios.(5) En 1996 fueresponsable de cerca de 5.5 millonesde recetas en Inglaterra.Perfil farmacolgicoEs un antiinflamatorio no esteroideocon fuertes propiedades analgsicasy antipirticas. Inhibe de forma no se-lectiva las enzimas ciclooxigenasa 1, 2y 3.Fue el primer derivado del cido feni-lpropinico y dado su xito motiv eldesarrollo de naproxeno, fenoprofeno,ketoprofeno, flurbiprofeno, cido tia-profnico, oxaprozina y otros deriva-dos de menor uso clnico.Los frmacos derivados del cido pro-pinico son un grupo de estructurasqumicas relativamente diferentes,pero bastante homogneo en sus ca-ractersticas farmacolgicas y las di-ferencias entre ellos son fundamen-talmente farmacocinticas. Se los con-sidera en conjunto como antiinflama-torios de eficacia moderada, con unapotencia similar a una dosis de 2-3g/da de AAS en enfermedades infla-matorias crnicas.En su mayora, las formas farmacuti-cas son mezclas racmicas de los enan-timeros R () y S (+), siendo la formaS (+) la farmacolgicamente activa; enel caso del ibuprofeno en una alta pro-porcin el enantimero R () es inver-tido a S (+) a nivel heptico.(5, 6, 7)

rrrrrevisin farmacoteraputicaevisin farmacoteraputicaevisin farmacoteraputicaevisin farmacoteraputicaevisin farmacoteraputica IBUPROFENOIBUPROFENO

Mayo 2007 51

Farmacologa del IbuprofenoFarmacocinticaEl ibuprofeno es un frmaco insolubleen agua. Puede emplearse de formapura o en sales tales como el arginatoy el lisinato de ibuprofeno, con lo cualse mejora su solubilidad y perfil far-macocintico.(7, 8)En su forma pura presenta por va oraluna rpida y casi completa absorcin,siendo su biodisponibilidad mayor al80%. La concentracin plasmtica mxi-ma, o pico plasmtico, se logra entrelos 60 y 120 minutos. Su administra-cin conjunta con alimentos puede re-ducir su velocidad de absorcin, perono la cantidad total absorbida.(8) Porva rectal su absorcin es ms lenta eirregular; su aplicacin tpica determi-na concentraciones en tejidos profun-dos elevadas y suficientes como parainhibir las enzimas inflamatorias.(9)Su unin a protenas plasmticas esmayor al 99,5%. Su vida media plas-mtica aproximada es de 6 horas, pre-senta metabolizacin heptica por hi-droxilacin y carboxilacin va CYP2C8y fundamentalmente 2C9, siendo susprincipales metabolitos el 3- y el 2-hi-droxiibuprofeno.(10) Su excrecin espor va urinaria, el 90% de la dosis ad-ministrada se excreta de forma inacti-va como metabolitos conjugados concido glucurnico y menos del 10% lohace de forma inalterada.(7, 11, 45)En la obesidad el metabolismo oxida-tivo del ibuprofeno est aumentadohecho que puede requerir la adminis-tracin de dosis mayores a las habi-tuales.(12)Posee una buena difusin, pasa la ba-rrera hemato-enceflica, la barrera pla-centaria y llega al lquido sinovial enel cual alcanza concentraciones prxi-mas al 50% de las plasmticas.Tras la administracin de una dosisnica de 400 mg se obtienen concen-traciones plasmticas pico de 20-40mcg/mL en aproximadamente 120 mi-nutos, las cuales disminuyen a 5 mcg/mL tras 6 horas. El frmaco penetra altejido sinovial por medio de su vascu-larizacin, por lo que es de esperar quela concentracin mxima en el lquidosinovial se logre de forma ms lentaque la concentracin pico plasmtica,y posteriormente sea ms alta en el l-quido sinovial que en el plasma. El tiem-po que toma el equilibrio de las con-centraciones entre plasma y lquidosinovial se correlaciona bien con lasvidas medias de los diferentes AINE.Tras suministrar dosis mltiples de1200 mg/da (400 mg c/8 hs) durante

dos das a 15 pacientes con artritis,las concentraciones medias de ibupro-feno en plasma detectadas fueron de20 mcg/mL, con una media para la con-centracin sinovial de 7,5 mcg/mL.(13)

Mecanismo de accinEl ibuprofeno es un AINE con accio-nes antiinflamatorias, antipirticas yanalgsicas muy potentes. Los efec-tos analgsicos se deben a sus efec-tos perifricos y centrales.Al igual que los dems AINE, sus ac-ciones principales radican en la inhi-bicin de la sntesis de algunos pro-ductos de la va de la lipooxigenasa.Es un potente inhibidor de la enzimaciclooxigenasa y por lo tanto, un po-tente reductor de la sntesis de pros-taglandinas (PG).(1, 7)La inhibicin de la formacin de PGE 2se asocia de forma directa con la dis-minucin de la vascularizacin y dela trasudacin de fluidos al medio ex-tracelular evitando de esta forma, engran medida, dos de las manifestacio-nes ms importantes que la respuestainflamatoria implica.(1, 14)

InteraccionesmedicamentosasEn pacientes anticoagulados con war-farina no se observaron cambios enel tiempo de protrombina ni en otrosparmetros de la coagulacin.Con el propsito de evitar efectos gas-trolesivos importantes, incremento desu dbil accin antiagregante plaque-taria e interferencia en los mecanismosde eliminacin; debe evitarse la coad-ministracin con otros AINE o dosiselevadas de AAS.Al igual que el resto de los AINE, pue-de determinar un aumento de la con-centracin plasmtica de litio de has-ta el 30 al 60% por disminucin en suexcrecin, as como tambin aumentode los niveles sricos de metrotexatey digoxina. Disminuye, adems, laaccin de diurticos (furosemide y tia-zidas), todas estas interacciones sondebidas a la disminucin de la sntesisde prostaglandinas renales que sumecanismo de accin determina.A nivel cardiovascular el ibuprofeno,as como el AAS y todos los antinfla-matorios no esteroideos en diferentegrado, inhibe la sntesis y liberacinde prostaglandinas plaquetarias tras suadministracin oral; demostrando tam-bin "in vitro" un efecto inhibitorio fren-te a la prostaglandino-sintetasa.

La coadministracion de ibuprofeno adosis analgsicas con AAS a dosis deantiagregacin plaquetaria atena enms de un 90% el efecto antiagregan-te plaquetario de este ltimo. Esta in-teraccin determina una severa dismi-nucin de la efectividad del AAS en laprevencin de eventos cardio y cere-brovasculares. La administracin deuna dosis nica de 400 mg de ibupro-feno debe realizarse al menos 30 minu-tos despus de la ingestin del AAS ocon ms de 8 horas de antelacin a laingestin de sta.(15, 16, 17)La coadministracin con cafena adosis de 65 a 200 mg puede potenciarel efecto analgsico de ibuprofeno,AAS o paracetamol.(18)No se han observado interaccionescon el uso de antibiticos, benzodia-zepinas, corticoides o tiroxina.(1)

Ibuprofeno

Nombre qumico:2-(4-Isobutylphenyl) propionic acid.

Sinnimos:Ibuprofen; Ibuprofenum;RD-13621; U-18573.

Frmula molecular:C13H18O2 =206.3

Incidenciade HemorragiaDigestiva Altapor AINE

Cuadro 1

IncidenciaFrmaco/1000hab

Aceclofenaco 1.73Meloxicam 2.17Naproxeno 3.09Ibuprofeno 3.23Nabumetona 3.82Dexketoprofeno 4.98Ketoprofeno 5.11Diclofenac 7.00Piroxicam 10.29Niflumico 11.18Tenoxicam 11.22Indometacina 23.17Ketorolac 25.78

Puesta al Da

52 Mayo 2007

Gastrointestinal

SNC

Dermatolgicas

Organos delos Sentidos

Hematolgicas

Endocrino /metablicas

Cardiovascular

Alrgica

Renal

Miscelnea

Nuseas*, dolor epigstri-co*, acidez gstrica*. Dia-rrea, distensin abd