¿qu éhay de nuevo en anticoagulación? estrategias y fármacos · o protocolo de...
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CIMA
José A. PáramoServicio de Hematología
¿¿QuQuéé hay de nuevo en hay de nuevo en anticoagulacianticoagulacióón?n?
Estrategias y fEstrategias y fáármacosrmacos
Trombosis arterial y venosa
Mackman N. Nature 2008;451:914
TVP EPIAM IctusEAP
TromboembolismoTromboembolismo venoso (TEV)venoso (TEV)
o Magnitud del problema
o Trascendencia
o Población vulnerable
Mortalidad por TEV en EuropaMortalidad por TEV en Europa
100.000
200.000
300.000
400.000
500.000
600.000
87.000 64.000 53.0005.800
543.000
TEVcáncer
mama
cáncer
próstata
Acci.
tráficoSIDA
Muertes/ año
Cohen, AT et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764
TEV:TEV:Magnitud del problemaMagnitud del problema
� Cada año en USA� 900.000 sujetos con TVE
� Frecuentemente asintomático� 300.000 muertes por EP
� Presentación inicial: muerte súbita (25%)� 300.000 afectados por síndrome postrombótico� 1.400 casos nuevos de hipertensión pulmonar
tromboembólica� Incremento exponencial a partir de 45 años
� 2050: España el país con más ancianos de Europa
TEV:TEV:Magnitud del problemaMagnitud del problema
Factores de riesgo- Inmovilización
- Vuelos prolongados
- Deshidratación
- FVLeiden
Tapson V. N Engl J Med 2008;358:1037
TEV: TrascendenciaTEV: Trascendencia
Secuelas:
� HPTC
� S. Postrombótico
““NuncaNunca”” deberdeberíía ocurrira ocurrir
• Objeto “extraño” retenido postoperatoriamente
• Embolismo gaseoso tras retirada de CVC
• Transfusión de sangre incompatible
• Octubre 2008: TEV tras artroplastia decadera o rodilla
Geerts WH et al. ACCP 8th edition. Chest 2008;133:381S-453S
NIVEL DE RIESGO RIESGO TEVSIN PROFILAXIS
RECOMENDACIÓNTROMBOPROFILAXIS
Riesgo bajo- Cirugía menor en pacientescon movilidad conservada
- Pacientes médicos con movilidad conservada
Riesgo moderado- Cirugía general y cirugía
abierta urológica y ginecológica
- Pacientes médicos, encamamiento
- Alto riesgo hemorrágico
Riesgo alto-Artroplastia de cadera y rodilla,
cirugía por fractura de cadera
-Traumatismo mayor, lesión
médula espinal
- Alto riesgo hemorrágico
<10%
10-40%
40-80%
- No tromboprofilaxis
- Deambulación precoz y“agresiva”
-HBPM, HNF, Fondaparinux
- Métodos mecánicos
- Métodos mecánicos
-HBPM, Fondaparinux oAntivitaminas K
PoblaciPoblacióón vulnerablen vulnerable
TEV¡1ªcausa de muerte hospitalaria prevenible!
RIETE: 28% pacientes médicos habían recibido
tromboprofilaxis, frente 67% en pacientes qx.(Monreal M, et al. J Thromb Haemost 2004; 2:1892-8)
InfrautilizaciInfrautilizacióón profilaxis TEVn profilaxis TEV
- 51,8% pacientes hospitalizados
con riesgo alto de TEV (64,4%
quirúrgicos/41,5% médicos).
- Profilaxis antitrombótica
adecuada en pacientes con
riesgo:
• 58,5% quirúrgicos
• 39,5% médicos
ENDORSE study(Lancet 2008;371:387)
¿ Cómo optimizar los beneficios de la tromboprofilaxis?
Geerts WH et al. ACCP 8th edition. Chest 2008;133:381S-453S
ProfilaxisProfilaxis antitrombantitrombóóticatica
Recomendaciones generales
o Estrategia activa de prevención en cada centro (1A)o Protocolo de tromboprofilaxis escrito como política
institucional del centro (1C)o Aumentar la adhesión a la tromboprofilaxis
• Guías de práctica clínica (1A)• Herramientas informáticas (1A)• Órdenes preimpresas (1B)• Auditorías con feedback (1C)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
Población global
Pacientes médicos
Pacientes quirúrgicos
2005
2006
2007
2008
1000X1000X
Población global
Pacientes médicos
Pacientes quirúrgicos
**
* p<0,05
OR: 0,49 (0,28 - 0,84) OR: 0,46 (0,23 - 0,92) OR: 0,65 (0,26 - 1,59)
TEV en pacientes hospitalizados
Lecumberri R, et al. ISTH 2009
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
Pre-intervención
Post-intervención
1000X1000X
ConclusionesConclusioneso Infrautilización profilaxis antitrombótica en pacientes médicos, a pesar de evidencia científica• Elevada proporción de pacientes con TEV tras admisión no han recibido adecuada profilaxis durante el ingreso
o Un sistema de alerta electrónica en pacientes hospitalizados:• Mejora utilización profilaxis del TEV por los clínicos
• Se asocia con una reducción mantenida durante la hospitalización
Cambios en Cambios en tromboprofilaxistromboprofilaxis
o Nuevo paradigma en TEV: el hospital, no sólo el médico, monitoriza la profilaxis
o Sensibilización por todo el personal hospitalarioo Alertas electrónicaso Política “agresiva” de profilaxis farmacológica: más alláde la hospitalización
o Diseminar la informacióno Aplicar las guías
Es el médico y no el ordenador quien debe asumir las decisiones que estime oportunaspara el mejor cuidado de sus pacientes
AntitrombAntitrombóóticos actualesticos actuales
o Inhibidores indirectos del factor Xa y de la trombina• HNF-HBPM-Fondaparinux
o Inhibidores directos trombina • Via parenteral: Hirudina-Lepirudina-Argatroban
o Antivitaminas K
Características Consecuencias
Inicio acción rápido
Farmacocinética predecible
Respuesta anticoagulante predecible
Cese rápido acción
Antídoto específico
Dosis fija
Coste razonable
No solapamiento anticoagulación parenteral
Regímenes simplificados
No interacciones con fármacos/No monitorización
Manejo simplificado en hemorragia y/o cirugía
Reversibilidad en caso de hemorragia/intervención
No monitorización
Accesible sistema sanitario
Características del anticoagulante ideal
Nuevos anticoagulantesNuevos anticoagulantes
Coágulo
Xa
Protrombina(II)
Trombina (IIa)
Fibrinógeno
Vía extrínsecaIntrinseca VIII, IX, XI, XII
Inhibición directa del Factor Xa:
RivaroxabanApixaban
Inhibidores directos Inhibidores directos FXaFXa
FarmacocinFarmacocinéética y farmacodintica y farmacodináámicamica
o Alta biodisponibilidad vía oral (>80%)o Inicio rápido de acción (pico 2 horas)o Efecto anticoagulante predecibleo No precisa monitorización rutinariao Bajo potencial de interacción con fármacos (AINES, AAS,
digoxina, clopidogrel) o alimentoso Semivida: 5-9 h jóvenes y 11-13 h ancianos
o Eliminación dual renal/biliar-heces
o Dosis fijas, independiente de edad, sexo, peso
o Valorar I. renal e I. hepática
RivaroxabanRivaroxaban ((XareltoXarelto®®))
RivaroxabanRivaroxaban::Indicaciones y posologIndicaciones y posologííaa
o Prevención TEV tras prótesis de cadera y rodilla
o Dosis profilaxis: 10 mg vía oral
o Primera dosis 6-10h después de la IQ
o Duración del tratamiento 4-6 sem PTC y PTR
o Aprobado agencias sólo para esta indicación
Enoxaparin 40 mg od sc
Rivaroxaban 10 mg od orally
Mandatorybilateral
venographyR
S
U
R
G
E
R
Y
F
O
L
L
OW
U
P
6–8 hours post wound closure
12 hours before
Day 36±6 Day 70Day 1
Last dose, 1 day
before venography
6–8 hours post wound closure
PROTOCOLO RIVAROXABAN
Artroplastiacadera
Rivaroxaban 10 mg35±4 días
vs
Enoxaparina 40 mg 35±4 días
N=4,541
Artroplastiacadera
Rivaroxaban 10 mg35±4 días
vs
Enoxaparina 40 mg 35±4 días
N=4,541
Artroplastiacadera
Rivaroxaban 10 mg35±4 días
vs
Enoxaparina 40 mg12±2 días seguidode placebo
N=2,509
Artroplastiacadera
Rivaroxaban 10 mg35±4 días
vs
Enoxaparina 40 mg12±2 días seguidode placebo
N=2,509
Artroplastiarodilla
Rivaroxaban 10 mg12±2 días
vs
Enoxaparina 40 mg 2±2 días
N=2,531
Artroplastiarodilla
Rivaroxaban 10 mg12±2 días
vs
Enoxaparina 40 mg 2±2 días
N=2,531
Artroplastiarodilla
Rivaroxaban 10 mg12±2 días
vs
Enoxaparina 30 mgbid,12±2 días
N=3,148
RECORD: programa fase III para la RECORD: programa fase III para la prevenciprevencióón del n del tromboembolismotromboembolismo en cirugen cirugíía a
ortoportopéédicadica
Eriksson BI et al., 2008; Kakkar AK et al., 2008; Lassen MR et al., 2008;
Turpie AGG et al., 2007/2008
RECORD 1RECORD 1--3:3:AnAnáálisislisis conjuntoconjunto
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Incidencia(%)
Enoxaparina
Rivaroxaban
0,4%0,8% 0,2% 0,2% 1,3% 0,5% 0,2% 0,3%
RRR 56%
TEV sintomático+muerte
Hemorragiagrave
p=0,3
Hemorragiagrave
p<0,005 p=0,66 p<0,001
TEV sintomático+muerte
RRR 62%
Tratamiento activo (2 sem) Período total
39 vs 17 9 vs 11 61 vs 23 9 vs 14
Eriksson BI, et al. J Bone Joint Surg 2009;91:636
N=9.581
RECORD 4RECORD 4
0
2
4
6
8
10
12
Incidence (%)
Enoxaparin 30 mg twice daily
Rivaroxaban 10 mg once daily
6,9%10,1% 2,0% 1,2% 1,2% 0,7% 0,3% 0,7%
RRR 31%
Total VTE
Major VTE
p=0,11
Major bleeding
p=0,012 p=0,12 p=0,18
SymptomaticVTE
Turpie AG, et al. Lancet 2009;373:1673-80
ARTROPLASTIA DE RODILLA
N= 3.148
Nuevos anticoagulantesNuevos anticoagulantes
DabigatranDabigatran etexilatoetexilato(PRADAXA(PRADAXA®®))
o Profármaco que se transforma en Dabigatrano Vía oralo Inhibidor reversible de trombina libre y unida al trombo
FarmacocinFarmacocinéética y farmacodintica y farmacodináámicamica
o Inicio rápido de acción (pico 2 horas)
o Semivida: 12-17 h
o Efecto anticoagulante predecible
o No precisa monitorización (T. de ecarina)
o Eliminación renal en el 80%
o No participa el CYP (p450)
o Interacciones con IBP, quinidina, amiodarona
o Contraindicado en I. hepática
o Alteración agregación plaquetar
DabigatranDabigatran
Indicaciones y posologIndicaciones y posologíía a DABIGATRANDABIGATRAN
o Indicado sólo en profilaxis de PTC y PTR
o Dosis recomendada 220mg/24h, primer día 110mg comenzando 1-4h postcirugía
o Si IR Ccr 30-50ml/min o mayor de 75 años o tratamiento con amiodarona: 150mg/día
o No existe antídoto
Aleatorización
EnoxaparinaInicio la tarde antes de la intervención
Inicio 1-4 horasdespués de la intervención
40 mg 1 vez al día
110/220 mg 1 vez al día
FlebografíaDías 28-35
Seguimiento12-14
semanas
Dabigatrán etexilato
A75/150 mg 1 vez al día
PROTOCOLO DABIGATRAN
TEV total + mortalidad por cualquier causa
8,6
6,06,7
0
2
4
6
8
10
150 mg (75/874)
220 mg(53/880)
Enoxaparina(60/897)
Pacientes (%
)
Dabigatrán etexilato
p < 0,0001 para la
no inferioridad
p < 0,0001 para la
no inferioridad
ARTROPLASTIA DE CADERA
N= 3.494
Eriksson BI, et al. Lancet 2007; 370: 949-56
Hemorragia mayor
1,62,0
1,3
0
1
2
3
4
150 mg 220 mg EnoxaparinaPacientes (%
)
Dabigatrán etexilato
TEV total + mortalidad por cualquier causa
37,736,440,5
051015202530354045
150 mg(213/526)
220 mg(183/503)
Enoxaparina(193/512)
Pacientes (%
)
Dabigatrán etexilato
p < 0,017 para la no
inferioridad
p < 0,0003 para
la no inferioridad
Eriksson BI, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-85
3,82,6
3,5
0
2
4
6
8
10
150 mg 220 mg EnoxaparinaPacientes(%
)Dabigatrán etexilato
TEV grave o mortalidad causada por TEV
ARTROPLASTIA DE RODILLA
no inferioridad, doble ciego
N= 2.076
25,3
31,133,7
051015202530354045
150 mg 220 mg Enoxaparina30 mg/12 h
Pacientes (%
)
Dabigatrán etexilato
No se demostró la no-inferioridad de ambas dosis de dabigatran
TEV total + mortalidad por cualquier causa
Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2009; 24: 1-9
ARTROPLASTIA DE RODILLA
no inferioridad, doble ciego
N= 2.615
Antitrombóticos y anestesia regional (neuroaxial)
Dabigatran
Rivaroxaban
Tiempo última dosis-
punción/retirada catéter*
Punción/retirada catéter
siguiente dosis*
* * OrientativosOrientativos, no hay estudios, no hay estudios
36 h
18 h
12 h
6 h
RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82)
p<0.001 (sup)
Ictus/embolismo sistIctus/embolismo sistéémicomico
1,53
1,11
1,69
0
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11)
p<0.001 (NI)
% per year
182 / 6,015 134 / 6,076 199 / 6,022
RRR34%
RRR9%
Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:1139-51
Estudio RE-LY
18.113 ptes con FA
RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)
p<0.001 (sup)
Ictus hemorrIctus hemorráágico*gico*RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)
p<0.001 (sup)
Numberof events
6,015 6,076 6,022
1412
45
0
10
20
30
40
50
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
0.10%
0.38%RRR69%
RRR74%
0.12%
Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:1139-51
*Dyspepsia occurred more commonly on dabigatran p<0.001
• Randomizado doble ciego, no inferioridad
• TEV agudo
• Anticoagulación parenteral inicial x 9 días
• Dabigatran 150 mg X2/día vs Warfarina (INR=2-3)
(N=1.274) (N=1.265)
• Seguimiento: 6 meses
• Objetivo: Incidencia de TEV recurrente y mortalidad
Dabigatran(n=1.274)
Warfarina(n=1.265)Resultados
TVE recurrente
Hemorragia mayor
Cualquier hemorragia
Muertes
Alt. Hepática (ALT+Bi)
SCA
Discontinuación
2,4%*
1,6%
16,1%
1,6%
0,2%
0,4%
9%
2,1%
1,9%
21,9%
1,7%
0,4%
0,2%
6,8%
* p<0,001 para no inferioridad
15 mg b.i.d.
TVP
confirmada
objetiva-
mente sin
EP
sintomático
R
N = 2900Rivaroxaban
Día 1 Día 21
Enoxaparin bid durante al menos 5 días
VKA, INR 2.5 (INR rango 2–3)
EP
confirmada
objetiva-
mente sin
TVP
sintomática
Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses
20 mg o.d.
N = 3300
30-días
Periodo de
observaciónRivaroxaban
INR, international normalized ratio
VKA, vitamin K antagonist
Presentación
de resultados
en:
ASH 2010
EXTENSION StudyEXTENSION Study
Confirmed symptomatic DVT or PE completing6 or 12 months of rivaroxaban or VKA in EINSTEIN VTE
program
Rivaroxaban 20 mg od
PlaceboDay 1
R
N=1,197
Treatment period of 6 or 12 months
30-day observational period
Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months
of VKA
~53%
~47%
Randomized, double-blind, placebo-controlled,
event-driven (n=30), superiority study
EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725
Presentación
de resultados
en:
ASH 2009
Variable Variable primariaprimaria de de eficaciaeficacia
Placebo(n=594)
Rivaroxaban(n=602)
Symptomatic recurrent VTE 42 7.1% 8 1.3%
Recurrent DVT 31 5.2% 5 0.8%
Non-fatal PE 13 2.2% 2 0.3%
Fatal PE 1 0.2% 0
Unexplained death (where PE cannot be excluded)
0 1 0.2%
EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725
Incidencia acumulada de eventos (%)
Tiempo hasta evento (días)
Número necesario de
pacientes a tratar para
prevenir un evento de la
variable principal de
eficacia=15
EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725
Placebo Rivaroxaban
Major bleeding 0 4 (0.7%)* Bleeding contributing to death 0 0Bleeding in a critical site 0 0
Associated with fall in hemoglobin ≥2 g/dL and/or transfusion
Gastrointestinal bleeding 0 3 (0.5%)Menorrhagia 0 1 (0.2%)
ComplicacionesComplicacioneshemorrhemorráágicasgicas
*p=0.11
Tratamiento de la Tratamiento de la hemorragiahemorragia
o Carecen de antídoto específico.o Supresión del fármaco.o Tratamiento local y de soporte (mantener diuresis).
o Aumentar generación de trombina• PFC• CCP• r-FVIIa
Futuro abordaje de la Futuro abordaje de la trombosis: Inhibicitrombosis: Inhibicióón de n de la vla víía intra intríínsecanseca
o Inhibidores de• Factor IX• Factor XI• Factor XII
Mackman N. J Thromb Haemost 2005;25:2273-81Gailani D, Renné T. J Thromb Haemost 2007:5:1106-12Eikelboom JW et al. ATVB 2010:30:382-7
Ratones deficientes XI y XII* Hemostasia normal* Protección trombótica
Mensajes claveMensajes clave
o Importancia de una estrategia hospitalaria activa en la prevención del TEV
o Nuevas oportunidades para reducir la incidencia de TEV en cirugía mayor
o Los nuevos anticoagulantes orales pueden a corto plazo reemplazar a las AVK en el tratamiento antitrombótico
ME de un ME de un trombotrombo