quale terapia insulinica per quale tipo di paziente - diabetes … · sia veramente un diabete di...
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Il diabete autoimmune dell’adulto
• Il diabete autoimmune dell’adulto (Latent Autoimmune Diabetes of Adult, LADA) è
un’entità nosologica relativamente recente e per la quale a tutt’oggi sono evidenziati solo
alcuni tratti distintivi, senza tuttavia pervenire a una chiara definizione clinica, in quanto
fenotipicamente sembra collocarsi in una posizione intermedia tra diabete di tipo 1 e 2.
• Sotto il profilo patogenetico ancora aperta è la questione se condivida lo stesso percorso
ascrivibile al tipo 1 differenziandosene solo per la velocità di progressione o sia
contraddistinto da un peculiare background. Un aspetto interessante nella diagnostica di
tale entità sta in particolar modo nel chiarire quale sia l’atteggiamento terapeutico
migliore da offrire. Soprattutto oggi, dove affianco alla medicina basata sulle evidenza
con il suo corollario di linee guida, si affaccia sempre più frequentemente una medicina
più personalizzata, dove le scelte terapeutiche scaturiscono dal corretto inquadramento
fenotipico e genomico del paziente.
• In questo quadro l’incontro con un paziente LADA è particolarmente intrigante come
sfida, in particolare per le scelte terapeutiche e dove un’attenta valutazione
dell’andamento delle glicemie influenzerà in modo importante la scelta dei farmaci e del
profilo terapeutico insulinico da scegliere.
Presentazione del caso
• Donna di 45 anni, coniugata con 3 figli. Casalinga, molto curata nella persona.
• Diabetica dal 2007
• Controllo metabolico scadente (HbA1c 8,5)
• Frequenti episodi di ipo- e iperglicemie
Anamnesi e indagini diagnostiche (1)
• Comparsa di diabete gravidico durante il III trimestre della terza gravidanza
(38 anni) che viene trattato con terapia insulinica.
• Parto alla 36sima settimana per la comparsa di gestosi acuta (peso del
nascituro 3,3 kg).
• Alla dimissione per il persistere delle iperglicemie viene diagnosticato un
diabete mellito di tipo 2 post-gravidico e la paziente è inviata a un Centro
antidiabetico (CAD).
• Al CAD inizia terapia con metformina 1000 mg ai pasti principali.
• Dopo 3 mesi ritorna a controllo presso la nostra UO di Diabetologia.
Anamnesi e indagini diagnostiche (2)
Esame obiettivo
-altezza 164 cm, peso 62,6 kg, BMI 23,5
-PA 105/70 mmHg
-nulla degno di nota all’esame clinico generale
Esami di laboratorio alla dimissione dopo l’ultima gravidanza
– glicemia 146 mg/dl
– creatininemia 0,55 mg/dl
– HbA1c 6,0%
– colesterolo 192 mg/dl
– trigliceridi 48 mg/dl
– insulina 2 (2,6-4,9 µUI/ml)
– C-peptide 1,2 (1,1-5,0 ng/ml)
– microalbuminuria 6,8 mg/l
– urine ketoni - +++
Anamnesi e indagini diagnostiche (3)
Esami di laboratorio dopo 3 mesi di terapia CAD
– glicemia 181 mg/dl
– creatininemia 0,61 mg/dl
– HbA1c 7,6%
– colesterolo 186 mg/dl
– trigliceridi 51mg/dl
– microalbuminuria 10 mg/l
– urine ketoni - ++
•Alla luce di questi esami si rende necessaria una rivalutazione diagnostica per capire se
sia veramente un diabete di tipo 2 o se invece si tratti di un tipo 1 misconosciuto o un
LADA o un MODY.
•La presenza di chetosi, l’età e i valori di insulina e C-peptide tendenzialmente ridotti o
normali/bassi sono a favore di un possibile LADA. Per tale sospetto la paziente viene
rinviata a controllo dopo 3 mesi con la stessa terapia e la richiesta dei seguenti esami:
anticorpi anti-GADA e insulinemia/C-peptide, oltre alla routine inclusa la glicata.
Caratteristiche cliniche differenziali DMT1/DMT2/LADA/MODY
TIPO 1 TIPO 2 LADA/NIRAD MODY
Prevalenza ~0,3% pop. generale ~5% pop. generale~4,5% pop.
diabetica
~2-5% pop.
diabetica
Sintomatologia Acuta e severa Modesta o assenteA metà strada tra il
tipo 1 e il tipo 2
Modesta o
asintomatica
Tendenza alla
chetosiComune Assente
Infrequente e
spesso modestaRara
Obesità +/– >90% +/– +/–
Età all’esordio Spesso <30 anniGeneralmente >40
anni>35 anni <25 anni
Insulina circolante Ridotta o assenteNormale o
aumentataRidotta o normale Normale
Autoimmunità Presente Assente Presente Assente
AltroEntro 6 aa terapia
insulinica
Autosomica
dominante
Terapia Insulina IpoOrali/Insul IpoOrali/Insul Sulfaniluree
Standard Italiani 2009/2010 AMD/SID. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8; Genetics of type 2 diabetes mellitus: status and
perspectives. Diabetes Obes Metab 2005;7:122-35; ADA (American Diabetes Association): Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus, Diabetes Care, 2009.
LADA: stato attuale delle conoscenze
Diagnosi
Per la diagnosi di LADA si sono fissati arbitrariamente alcuni cut off: oltre la presenza del
marcatore anticorpale (preferibilmente GADA), l’età >35 anni, l’insulino-indipendenza per
almeno 6 mesi dalla diagnosi. Attualmente molti medici richiedono gli anticorpi GADA se
sospettano il LADA sulla base del peso corporeo, per cui i pazienti diabetici normopeso
sono spesso sottoposti a valutazione degli anticorpi. D’altra parte questo approccio non
prende in considerazione gli studi che testimoniano la presenza di soggetti LADA
sovrappeso e obesi. Un recente studio prospettico ha proposto un’alternativa clinica al fine
di evitare di perdere il 70% dei LADA in seguito all’utilizzo del solo indice di massa
corporea. Gli autori hanno proposto un questionario a 5 entrate: età di insorgenza <50 anni,
insorgenza clinica caratterizzata da sintomi acuti, BMI alla diagnosi <25, storia personale e
familiare di malattie autoimmuni. La presenza di almeno 2 di questi parametri garantirebbe
un valore predittivo negativo del 99%, una sensibilità del 90% e una specificità pari al 71%.
Tale approccio potrebbe essere inficiato da una non accurata definizione dei sintomi di
esordio o dalla lacunosa conoscenza della propria storia familiare o personale.
Buzzetti R, et al. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8
Follow-up (1)
• A causa di problemi familiari, la paziente torna a controllo dopo quasi 2 anni
(2009), ma con gli esami richiesti e la seguente terapia (metformina 1000 mg
x 2, gliclazide 60 mg/die).
• Esami di laboratorio:
– glicemia 150 mg/dl
– creatininemia 0,63 mg/dl
– HbA1c 7,9%
– colesterolo 153 mg/dl
– trigliceridi 64 mg/dl
– insulina 1,8 (2,6-4,9 µUI/ml)
– C-peptide 0,9 (1,1-5,0 ng/ml)
– microalbuminuria assente
– urine ketoni - +++
– glicosuria +++
– anticorpi anti-GADA 47,09 (vn <0,9 U/l)
Diagnosi:
LADA/NIRAD
Follow-up (2)
• A questo punto si rende necessario rivalutare la terapia in atto.
• La conferma della sulfanilurea appare sicuramente non adeguata in questo contesto.
Le sulfaniluree, specie quelle a lunga durata d’azione, non preservano la funzione beta
cellulare e potrebbero promuovere il processo autoimmunitario (apoptosi) (Fourlanos
S, et al. Diabetologia 2005;48:2206-12).
• La metformina inibisce la gluconeogenesi epatica e rende il fegato più sensibile
all’insulina; è il farmaco di scelta nei pazienti LADA obesi o in sovrappeso (Fourlanos
S, et al. Diabetologia 2005;48:2206-12).
• La terapia con piccole dosi di insulina invece induce tolleranza immunologica e
sopprime la cascata immunitaria, riduce l’espressione antigenica sulle beta-cellule con
inattivazione della risposta delle cellule T, protegge le beta-cellule dall’apoptosi e dalla
necrosi, previene la distruzione beta-cellulare in quanto le mette a riposo funzionale
(Maruyama T, et al. Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9).
• Si decide quindi di iniziare una terapia basal plus, metformina 1000 x 3 + levemir 9 UI
bedtime.
Danno apoptotico da sulfaniluree
β-cellule pancreatiche prima (A) e dopo (B) 18 ore di incubazione con tolbutamide
A B
Rustenbeck I, et al. Biochem Pharmacol 2004;67(9):1733-41
Effetti della metformina sulle beta-cellule
Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5535-41
Beta-cellule di diabetici di tipo 2 osservate al microscopio elettronico non esposte alla
metformina (sinistra) (n=4) o trattate per 24 ore con la metformina (destra).
Dopo esposizione alla metformina si vede la maggior presenza di granuli secretori
(ingrandimento x16.000)
Tokyo studyMulticenter prevention trial of slowly progressive type 1 diabetes with small dose of
insulin (the Tokyo study): preliminary report Maruyama T, Shimada A, Kanatsuka A, et al. – Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9
Trial multicentrico che ha valutato gli effetti di piccole dosi di insulina nella prevenzione del
danno immunologico beta-cellulare. Lo studio è stato condotto per 4 anni e piccole dosi di
insulina sono state confrontate alle sulfaniluree.
Dopo 48 mesi il C-peptide plasmatico si riduce significativamente nel gruppo trattato con
sulfaniluree rispetto a quello con piccole dosi di insulina
Periodo di follow-up
Alla registrazione A 48 mesi
C-p
ep
tid
e (
ng
/ml) Sulfaniluree
Insulina
0
5
10
15
20
25
Tokyo study: conclusioni
• La terapia con piccole dosi di insulina:
– induce tolleranza immunologica e sopprime la cascata immunitaria
– riduce l’espressione antigenica sulle beta-cellule con inattivazione della
risposta delle cellule T
– protegge le beta-cellule dall’apoptosi e dalla necrosi
– previene la distruzione beta-cellulare in quanto le mette a riposo funzionale
Riassumendo, raccomandiamo di evitare il trattamento con sulfaniluree e
invece somministrare insulina a tutti i pazienti NIDDM con elevati titoli
anticorpali GADA
Follow-up (3)
Data BMI Creat HbA1c Col. Tg PA Terapia
01/10 25 0,67 7,4 175 80 100/80 Metformina + Levemir
10/10 24 0,62 7,8 199 51 110/ 70 Metformina + Levemir
Si decide per una terapia basal - Metformina 1000x3 + Levemir 9 UI bedtime
Follow-up (4)
Data BMI Creat HbA1c Col. Tg PA Terapia
04/11 24 0,58 8,0 188 60 130/80 NovoRapid + Levemir
10/11 24 0,62 8,4 199 51 110/70NovoRapid + NovoMix50 +
Levemir
Al controllo di ottobre la paziente riferisce frequenti episodi di epigastralgia,
sospende la metformina e inizia terapia con analogo rapido ai pasti
Follow-up (5)
• Nonostante la terapia insulinica intensiva il compenso è scadente e i controlli
domiciliari, fatti con scrupolo e regolarità, evidenziano numerosi cali e
iperglicemie.
• Allo scopo di rivalutare con più attenzione il rapporto tra stile di vita e glicemia,
si prescrive alla paziente la compilazione per una settimana di un diario
alimentare e delle attività giornaliere e contemporaneamente l’applicazione di
un apparecchio per il monitoraggio in continuo della glicemia (CGM).
Monitoraggio in continuo della glicemia
Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring
compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised
controlled trials using individual patient dataPickup JC, Freeman SC, Sutton
BMJ 2011;343:d3805
Comparative effectiveness and safety of methods of insulindelivery and glucose monitoring for diabetes mellitus:
a systematic review and meta-analysisAnn Intern Med 2012;157(5):336-347
Figure Legend:
Standard di cura del diabete secondo l’American Diabetes Association (2012)
Diabetes Care 2012 January;35 Suppl
• “Continuous Glucose Monitoring (CGM) used in conjunction with intensive
insulin regimens can be a useful tool to lower HbA1c level in selected adults
(age ≥25 years) with type 1 diabetes. (A)”
• “Although evidence for improvement of HbA1c is weaker in children, teens
and younger adults, CGM may be helpful in these groups. Success
correlates with adherence to ongoing use of the device. (C)”
• “CGM may be a supplemental tool to SMBG in those patients with
hypoglycemia unawareness and/or frequent hypo/hyperglycemic episodes.
(E)”
ADA evidence grading system for clinical practice recommendations; level of evidence
ranges from high to low where: A, Clear evidence from well-conducted, generalizable,
randomized controlled trials; B, Supportive evidence from well-conducted cohort
studies; C, Supportive evidence from poorly controlled or uncontrolled studies; E,
Expert consensus or clinical experience.
Follow-up (6)
• Dal CGM si evidenzia che le alterazioni maggiori sono nel tardo pomeriggio/prima di
cena. La paziente non effettua alcuno spuntino nel pomeriggio e l’intervallo di tempo tra
pranzo e cena è piuttosto ampio, per cui si decide di aumentare la premiscelata 50/50 di
pranzo. Se al prossimo controllo previsto dopo 6 mesi non si dovesse ottenere un
significativo miglioramento si consiglierà l’applicazione del microinfusore.
CSII vs MDI metanalisi di 12 studi randomizzatiPickup J, et al. Diabetes Care 2002;25:593-8
CSII = 301 pazienti, MDI = 299 pazienti
Durata degli studi: 2,5-24 mesi
Rispetto ai pazienti trattati con MDI, nei pazienti trattati con CSII
•l’HbA1c è inferiore dello 0,5 %
•il fabbisogno insulinico è ridotto del 14%
•la variabilità glicemica è inferiore
Letteratura scientificaDiabetes Care 2003;26:1079-87
Weissberg-Benchell et al., in una metanalisi che ha incluso 52 studi,
pubblicati fra il 1979 e il 2003, per un totale di 1547 pazienti, hanno
evidenziato:
•La terapia con CSII è associata a un miglioramento significativo del
controllo glicemico (valutato sia come emoglobina glicata sia come valori
glicemici medi), con un miglioramento più marcato in coloro che utilizzavano
il microinfusore da più di un anno.
•È stata osservata una riduzione significativa del fabbisogno insulinico.
•Rispetto alle possibili complicazioni dovute alla terapia con CSII, sono stati
osservati una riduzione delle ipoglicemie, sia moderate sia gravi, e un
modesto aumento degli episodi di chetoacidosi.
Comparison of a multiple daily insulin injection regimen (basal once-daily glargine plus mealtime lispro) and continuous
subcutaneous insulin infusion (lispro) in type 1 diabetes: a randomized open parallel multicenter study
Diabetes Care 2009;32(7):1170-6
A1c
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♦ CSII ■ MDI
Conclusioni
• Il diabete mellito è una malattia multifattoriale con ampia eterogeneità di
presentazioni. Il riconoscimento di questa eterogeneità comporta sempre di
più l’acquisizione di comportamenti terapeutici più personalizzati, nell’ambito
degli schemi proposti dalle linee guida, peraltro in continua evoluzione.
• Questo caso dimostra ancora una volta che nella valutazione
multidimensionale del paziente e nella scelta della terapia più adatta, il
riconoscimento del comportamento della glicemia e della sua variabilità, alla
luce degli stili di vita del paziente, sia ormai un’esigenza imprescindibile.
• L’uso regolare dell’autocontrollo glicemico, amplificato dal progresso tecnico
sia in termini di software per l’elaborazione dei dati sia in termini di progressi
tecnologici come hardware (es. CGM), consente oggi la scelta terapeutica
più adeguata alle caratteristiche del paziente.
Bibliografia
• American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
Diabetes Care 2009;32 Suppl 1:S62-7.
• American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes––2012. Diabetes
Care 2012 January;35 Suppl.
• Buzzetti R, Capizzi M, Tuccinardi D. Il diabete autoimmune dell’adulto (LADA): stato
attuale delle conoscenze. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8.
• Hansen L, Pedersen O. Genetics of type 2 diabetes mellitus: status and perspectives.
Diabetes Obes Metab 2005;7:122-35.
• Maruyama T, Shimada A, Kanatsuka A, et al. Multicenter prevention trial of slowly
progressive type 1 diabetes with small dose of insulin (the Tokyo study): preliminary
report. Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9.
• Pickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base
for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care
2002;25(3):593-8.
• Standard Italiani 2009/2010 AMD/SID. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8.