qualificação de mestrado
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Apresentação da qualificação de mestrado em Ciência da Computação na UNICAMPTRANSCRIPT
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Uma abordagem computacional para estudo de polimorfismos de base única.
Orientando: Miguel Galves
Orientador: Zanoni Dias
Instituto de Computação
UNICAMP
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Roteiro Contexto SNPs: Polimorfismos de Base Única Porque estudar SNPs? Metodologias de estudo de SNPs:
PCR-RLFP Abordagem computacional
Etapas para o estudo de SNPs Alinhamento Detecção Correlação
Projeto PIPE Cronograma
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Contexto
A informação genética dos seres vivos está codificada em cadeias de nucleotídeos (A, C, G, T). Conjunto de sequências = genoma. Genoma armazenado na forma de DNA ou
RNA. Expressão gênica: geração de proteínas
a partir do DNA. Duas etapas: transcrição, tradução.
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SNPs: Polimorfismos de base única
Polimorfismo: mudança de uma ou mais bases em sequências genêticas. Devem ser observadas em mais de 1% de
índividuos de uma população. SNP: Polimorfismo que ocorre em apenas
uma base em um dado gene. Poderia ser bi, tri, ou tetra alélico.
Caso mais comum: bi-alélico.
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Porque estudar SNPs?
Correspondem a mais de 90% dos polimorfismos nos seres humanos.
Grande parte das doenças com base genética são causadas por um ou mais SNPs.
Grande interesse das industrias farmacêuticas: Criação de terapias específicas. Farmacogenética: interface entre genética e
farmacêutica.
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Metodologias de estudo de SNPs: PCR-RLFP
RLFP - Restriction Length Fragment Polymorphisms.
Utiliza enzimas de restrição para detectar polimorfismos.
Restrito ao estudo de SNPs conhecidos: Permite detectar apenas SNPs que criem ou
destruam sítios de restrição. Depende da disponibilidade de enzimas de
restrição apropriadas.
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Metodologias de estudo de SNPs: Abordagem computacional Utiliza sequências de DNA obtidas através de
métodos de sequenciamento automático. Se baseia em comparação utilizando
ferramentas computacionais. Método que está se popularizando com o
barateamento do processo de sequenciamento automático.
Se beneficia do grande número de sequências armazenadas em bases de dados públicas.
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Etapas para o estudo de SNPs: Alinhamento - Conceitos
Inserção de buracos em duas sequências deixando-as com mesmo tamanho:
Permite criar uma pontuação para avaliar os alinhamentos obtidos. Exemplo: match =1, mismatch = -1, gap = -2. Exemplo: match =1, mismatch = -1, g = -2, h = -1
Objetivo: obter um alinhamento ótimo entre duas sequências.
ACGTTCGGCTA-GTTTG-CT
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Etapas para o estudo de SNPs: Alinhamento - Estratégias
Alinhamento global: visa gerar o melhor alinhamento entre duas sequências.
ACTGACCTCGGGAC-G-CGT--GG
ACTGACCTCGGGACGCGTGG
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Etapas para o estudo de SNPs: Alinhamento - Estratégias
Alinhamento semi-global: utilizado para alinhar sequências incompletas. Não penaliza a criação de buracos no início e final das
sequências.
ACTGACC-TCGGG-------ACCGTCGGGCGG
ACTGACCTCGGGACCGTCGGGCGG
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Etapas para o estudo de SNPs: Alinhamento - Estratégias
Alinhamento local: encontra o melhor alinhamento entre duas sub-sequências. Retorna apenas o alinhamento dos segmentos que
geram a maior pontuação.
TCGGGTCGGG
ACTGACCTCGGGACCGTCGGGCGG
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Etapas para o estudo de SNPs: Alinhamento - Problema
Problema: alinhar cDNA e RNA com DNA genômico: DNA muito maior que
cDNA. DNA pode conter
regiões de íntrons.
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Etapas para o estudo de SNPs: Alinhamento - Objetivos
Estudar os métodos de alinhamento de DNA genômico e cDNA utilizados por ferramentas de domínio público.
Definir um conjunto de parâmetros ideais para alinhamento de DNA com cDNA utilizando estratégia semi-global.
Executar testes para medir a qualidade dos alinhamentos obtidos.
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Etapas para o estudo de SNPs: Detecção - Métodos existentes
Análise de cromatograma (polyphred). Analisa o cromatograma obtido após análise
sequenciamento.
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Etapas para o estudo de SNPs: Detecção - Métodos existentes Análise de sequências alinhadas (polybayes).
Utiliza métodos Bayesianos para determinar SNPs em um alinhamento
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Etapas para o estudo de SNPs: Detecção - Objetivos
Análise dos métodos existentes para detecção de polimorfismos.
Formulação de uma nova metodologia para detecção de SNPs.
Montar casos de testes com dados reais para avaliação da metodologia proposta.
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Etapas para o estudo de SNPs: Correlação - Motivação
Predisposição a uma doença pode ser influenciada por SNPs agindo em conjunto.
LD: associação não-aleatória de alelos. Quand um alelo está presente, o outro
também estará, e vice-versa. Importante ter medidas para quantificar o
grau de correlação.
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Etapas para o estudo de SNPs: Correlação - Medidas Existentes D = PAB - PA x PB
Primeira medida proposta. Não tem muita utilidade.
D’ = D / (máx D) D’ = 1 representa LD completo.
r2 = D2 /(PA x PA’ x PB x PB’) r2 = 1 representa LD perfeito. Medida utilizada para medir a utilidade de um LD. r2 > 1/3 indica LDs úteis em processos de
mapeamento.
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Etapas para o estudo de SNPs: Correlação - Objetivos
Análise das medidas utilizadas para avaliação de SNPs.
Formulação de uma metodologia que permita integração destas medidas ao processo de estudo de SNPs
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PIPE: Sistema de Identificação de Polimorfismos Programa de apoio a pequenas empresas de
base tecnológica. Concedido à empresa Scylla Bioinformática.
Coordenação: Prof. João Meidanis Visa desenvolver a ferramenta SIP Projeto será desenvolvido nas instalações da
empresa. Trabalho comprenderá a documentação das
metodologias desenvolvidas.
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Cronograma
I - Estudo e identificação de parâmetros ideais para alinhamento.
II - Testes com os novos métodos de alinhamento obtidos.
III - Escrita dos resultados obtidos nos testes.
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Cronograma
IV - Análise dos métodos existentese formulação de uma nova metodologia de correlação de SNPs.
V - Testes computacionais com os novos métodos de correlação de SNPs.
VII - Escrita dos resultados obtidos nos testes.
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Cronograma
VII - Análise das metodologias utilizadas e formulação de uma nova metodologia de detecção de SNPs.
VIII - Testes computacionais com os novos métodos propostos.
IX - Escrita dos resultados obtidos nos testes.
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Cronograma
X - Revisão do texto da dissertação. XII - Defesa da dissertação