Quando prescriverli e quando non prescriverli:

checklist per la prescrizione dei DOAC

n. erba centro emostasi e trombosi

azienda ospedaliera della provincia di Lecco

Workshop FCSA Gli anticoagulanti Diretti (DOAC)

Milano - 29/05/2015

Informazioni necessarie per la scelta terapeutica: paziente naive

• Controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante • Aderenza alla terapia: autosufficienza, stili di vita

• Età e parametri antropometrici • Storia clinica: emorragie, trombosi, cardiopatia ischemica,

vasculopatia, malattie renali - epatiche-digestive

• Accertamenti ematochimici: emocromo, creatinina, AST, ALT, Bilirubina, PT, aPTT

• Trattamenti farmacologici in atto • Programma terapeutico

Aspetti normativi: i piani terapeutici

– Criteri clinici: •CHA2DS2-VASc + HAS-BLED (≥ 4) •TTR < 60%

– Criteri socio assistenziali: impossibilità oggettive ad eseguire il test INR

Fibrillazione atriale

– Trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) – Trattamento dell'embolia polmonare (EP) – Prevenzione delle recidive di TVP – Prevenzione delle recidive di EP

Tromboembolismo venoso

Sono presenti controindicazioni assolute alla TA-orale?

Gravidanza Recente emorragia specie se a rischio di vita Piastrinopenia grave Alterazioni coagulative genetiche/acquisite a rischio di emorragia

Non aderenza al trattamento

deficit cognitivo gravi psicosi

alcolismo tossicodipendenza

Assistenza adeguata?

Prima scelta: aVK

aVK o DOAc?

• Il benefico degli aVK è tanto maggiore quanto più lungo il tempo trascorso nel range terapeutico (TTR)

• Un TTR > 70% è considerato ottimale • E’ possibile stimare a priori la qualità della

terapia con aVK?

Età avanzata

• Maggior rischio tromboembolico • Maggior rischio emorragico • Maggiori co-morbilità • Peggioramento progressivo della funzione renale

Età mediana % pazienti > 75 anni

Centro TAO Lecco – Merate 2015 78 65%

Fibrillazione atriale ed età del paziente

study tested drug comparator age (IQR) %patients ≥75 years

RE-LY dabigatran warfarin 72 (22-97) 40,1 ROCKET-AF rivaroxaban warfarin 73 (65-78) 43,1 ARISTOTLE apixaban warfarin 70 (63-76) 31,2 AVERROES apixaban aspirin 70 ± 9 33,9

ENGAGE -AF edoxaban warfarin 72 (64-78) 40

re-ly 450 4828 206 2360 1,07 (0,9 - 1,28)

rocket-af 82 3073 124 3077 0,64 (0,49 - 0,87)

aristotle 151 2542 224 2393 0,41 (0,49 - 0,87)

re-ly 156 4828 101 2360 0,75 (0,58 - 0,96)

rocket-af 125 3082 154 3082 0,80 (0,63 - 1,02)

aristotle 79 2743 109 2754 0,72 (0,54 - 0,97)

Stroke

J Am Geriatr Soc 62:857–864, 2014.

comparator eventi pazienti eventi pazienti

comparator eventi pazienti eventi pazienti

> 75 anni

Rischio emorragico

Co-morbilità insufficienza renale GFR

insufficienza epatica Child Pugh

trattamento farmacologico farmaci interferenti "terapie prioritarie"

più di 5 farmaci al giorno NOA meno interagenti

aderenza al trattamento controlli settimanali e successivamente mensili scarsa-nulla aderenza: no TA

preferibili aVK (controllo tramite INR)

deficit cognitivo da considerare terapia anticoagulante, solo se c'è un caregiver

immobilità o barriere geografiche da considerare se presenti- preferibili NOA

stato nutrizionale da considerare preferire NOA rischio di caduta da considerare non dovrebbe condizonare la decisione

ridotta aspettativa di vita da considerare no TA se < 6 mesi

Journal of Post Acute and Long Term Care Medicine 2015

Scheda tecnica: età

• Dabigatran: > 80 anni preferibile riduzione dose • Rivaroxaban: Nessuna limitazione • Apixaban: > 80 anni riduzione della dose (se

associata IR moderata e/o peso < 60 Kg)

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Eliminazione renale 80% 66% 25% 33%

Criteri di esclusione GFR ml/min

<30 <30 <25 < 30

quale grado di insufficienza renale?

Sopra 80 anni circa 80% dei pazienti in TA ha una insufficienza renale moderata-grave (EPICA STUDY)

IR grave: Rischio emorragico e rischio trombotico aumentati

Difficile controllo INR in aVK

DOAc e insufficienza renale nella FA

– Dabigatran: emorragie mortali in pazienti anziani, con IRC moderata e basso peso

– Rivaroxaban: significativa riduzione delle emorragie mortali in DOAC in IR moderata

– Apixaban: efficacia indipendente dalla funzione renale, minor incidenza di emorragie in IR moderata

Shields and Lip. JIM 2015

Grado di insufficienza renale GFR

(ml/min) AVK DOAC

Lieve - assente > 50 si

Dabigatran Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Moderata 30-50 si Apixaban

Grave < 30

si NO ESC 2012

DOAc ed insufficienza renale: scheda tecnica

< 15 ml/min 15-30ml/min 30-50 ml/min > 50ml/min

Dabigatran controindicato controindicato preferibilmente110 x 2 nessuna riduzione

Rivaroxaban controindicato 15 mg 15 mg nessuna riduzione

Apixaban controindicato 2,5 x2* 2,5 x2* nessuna riduzione

Edoxaban controindicato controindicato 30mg nessuna riduzione

*associato ad età > 80 anni e/o peso < 60 Kg

Insufficienza epatica

A 5 6

B 7 9

C 10 15

CHILD-PUGH

bilirubina albumina

INR ascite

encefalopatia

Pokorney et al. J Throm Thrombolysis 2013

CHILD-PUGH

C: DOAc controindicati B-A: Dabigatran

A,B,C = Warfarin

Parametri antropometrici: peso

farmaco Peso BMI

RE-LY Dabigatran 82

ROCKET- AF Rivaroxaban 28.3

ARISTOTLE Apixaban 82

ENGAGE-AF Edoxaban 10% < 60 Kg

Pazienti di peso estremo < 50 o > 120 Kg: Preferibile aVK se elevato rischio emorragico/trombotico

Pokorney et al. J Throm Thrombolysis 2013

Scheda tecnica DOAc: peso

• Dabigatran peso < 50 Kg = 110mg x 2 • Rivaroxaban: nessuna limitazione • Apixaban: < 60 Kg (in associazione ad età > 80

anni e/o INR moderata)

Dispepsia e DOAc

Dabigatran 150 x2 Dabigatran 110 x2

warfarin

dispepsia 11,8 11.3 5,8

Abbandono (P< 0,001) 2.2 2,1 0.6

La dispepsia è stata una importante causa di interruzione del trattamento con Dabigatran

La presenza di turbe dispeptiche deve orientare verso gli inibitori del Xa

Storia di emorragia digestiva: scelta del farmaco

Scelta di DOAc in paziente con storia di emorragia digestiva, causa eradicata:

Apixaban prima scelta

Emorragia digestiva senza documentazione/riscontro di

lesione sanguinante: aVK

In presenza di storia clinica dispeptica, prima di iniziare TA, cercare ed eventualmente eradicare HP

Difficoltà alla deglutizione o alimentazione enterale

Dabigatran: controindicato (farmaco contenuto in una capsula) Rivaroxaban: prima scelta (compressa frantumabile) Apixaban: compressa non frantumabile

Warfarin: compressa frantumabile

Emorragia intracranica

• Tutti i DOAc hanno dimostrato un minor rischio di emorragie intracraniche rispetto al warfarin

• In soggetti con storia clinica positiva per

emorragia intracranica, se vi è alto rischio di stroke, sono preferibili i DOAc : • Dabigatran 110 x2 prima scelta • Apixaban

Pregresso stroke

Stroke o embolie sistemiche Ruff et al.Lancet 2014

Stroke ischemico in corso di aVK Elevato rischio di stroke

= Dabigatran 150 x 2

Preferenze del paziente

• Percezione del rischio trombotico • Percezione del rischio emorragico • Sicurezza del controllo (AVK – DOAC) • Disagio del controllo (AVK – DOA) • Doppia dose (Dabigatran ed Apixaban) • Singola dose (Rivaroxaban – Edoxaban)

– Scarso accesso al controllo di laboratorio per ragioni geografiche o per lavoro o difficile accesso venoso

– Interazioni farmacologiche : frequenti trattamenti antibiotici (es.: IVU) o analgesici

– Facilità allo scompenso cardio circolatorio

Cattiva qualità per ragioni ≠ dalla compliance = NOA

Politerapia farmacologica: preferibile schema od (Rivaroxaban) Shields and Lip. JIM 2015

FA e coronaropatia

NOA vs AVK: infarto miocardico studi clinici fase 3 (HR)

Dabigatran (150 x 2) 1,27 (0,94-1,71) Rivaroxaban 0,81 (0,63-1,06) Apixaban 0,88 (0,66-1,17) Edoxaban 60 mg 0,94 (0,74-1,19)

Dabigatran ma anche inibitori del II iniettivi, meno efficaci nella prevenzione dell’IMA

rispetto agli inibitori del X° The Association of Direct Thrombin Inhibitor

Anticoagulants With Cardiac Thromboses Bruce L. Davidson Chest 2015

Prevenzione recidive coronariche: Warfarin efficace (TTR > 70%)

Lip GY, Lane DA. Does warfarin for stroke thromboprophylaxis protect against MI

in atrial fibrillation patients? Am J Med 2010

Dal 20 al 40 % dei pazienti con FA ha una concomitante coronaropatia

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Triple therapy

(clinical trial) ND NO NO NO

Triple Therapy =

anticoagulazione +

ASA +

tienopiridine

Joint consensus document ESC

Stable vascular disease

Patients with AF and stable vascular disease (i.e. no acute events or revascularization for > 12 months, whether coronary or peripheral artery disease) can be managed with OAC alone,

whether as adjusted dose VKA therapy or, probably, a NOAC. In such stable patients, there is

no need for concomitant aspirin, which could increase the risk of serious haemorrhage,

including intracranial haemorrhage

Verificare con il cardiologo la reale necessità di associare

antiaggregante

DOAc: associazioni farmacologiche controindicate

Antimicotici azolici Dronedarone Tacrolimus - Cliclosporina Inibitori delle proteasi dell’HIV (Ritonavir)

associazioni farmacologiche: note da scheda tecnica

DABIGATRAN

Verapamil +12-180% 110X2 Amiodarone +12-60%

Cautela

Claritromicina +20% Chinidina +50%

FANS

Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Rifampicina Iperico

-66%

Cautela

AP

IXA

BA

N

Verapamil Amiodarone Chinidina FANS

Interazioni non adeguatamente

studiate Cautela

Diltiazem + 40% Cautela Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Rifampicina Iperico

- 54% Cautela

RIVAROXABAN

Verapamil Diltiazem Amiodarone

Effetti minori

Cautela Chinidina + 50% Claritromicina + 30-50%

Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Rifampicina Iperico

- 50% Cautela

In presenza di multipli trattamenti farmacologici interferenti e responsabili di difficile controllo dell’INR,

preferibili DOAc

La scelta degli aVK si è rivelata corretta?

• Difficoltà a raggiungere rapidamente un buon livello di anticoagulazione

• Basso TTR • Comparsa di problematiche organizzative e

socio assistenziali • Desiderio del paziente

Check a 1 - sei mesi

Quale paziente da AVK a DOAc?

• TTR < 60% • Bassissimo dosaggio di aVK • Stroke in aVK • Emorragia cerebrale • Difficoltà oggettive ad eseguire in controllo

INR • Preferenza del paziente

…….. Infine …..

• Qualsiasi sia la decisione finale, questa va illustrata, discussa e condivisa con il paziente

• E’ fondamentale descrivere dettagliatamente gli aspetti clinici, psicologici e socio assistenziali che hanno orientato la scelta

• Queste considerazioni devono essere riportate nel referto e rese esplicite sia al paziente che al medico di medicina generale