que são medicamentos biológicos e biossomilares? deborah crespo 2011
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Que são medicamentos Biológicos e Biossomilares?
Deborah Crespo
2011
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Conflitos de interesse :
* Pesquisadora em ensaios clínicos patrocinados pelos Laboratórios Roche, Bristol-Myers-Squibb e Novartis.
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• Você sabe o que é um medicamento biológico? • Você sente-se seguro usando um medicamento biológico? • Você acredita na capacidade da ANVISA de fiscalizar a produção e distribuição destes medicamentos no Brasil? • Você está de acordo com a atual política brasileira sobre os medicamentos biológicos (Biossimilares)?
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Novas tecnologias em medicina
1. Estudos clínicos (proteina de referência vs não-referência)
2. Biomoléculas: produção, diversidade e impacto na clínica
3. Equivalencia em ensaios clínicos
4. Farmacovigilância
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HCV: naive patients
28%20%
66%
39%
0
10
20
30
40
50
60
70
Intron/RBVMcHuTchison et al.
NEJM 1998
Biossimilar/RBVAlmeida et al.
Arq. Gastro 2003
N=166 N=61 N=133 N=173
G 1 G 2/3 G 1 G 2/3
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Retratamento de pacientes não respondedores ao IFN convencional associado à RBV nos diversos estudos
0
10
20
30
40
50
HALT C
Pegasys 180 µg + RBV
Pegintron 1.5 g/kg + RBV
Estudos internacionais
1221
10
26 27% R
VS
12
Sherman
NYCRenew
Parise
Retrat
Estudos Nacionais
Primeiro tratamento:Intron ou Roferon
Primeiro tratamento:IFN Biossimilar
1. Shiffman M, et al. Gastroent 20042. Sherman M, et al. EASL 2005
3. Jacobson IM, et al. Gastroent. 20034. Gross JB, et al. AASLD 2003
5. Parise E, et al. BJID 20067. Cheinquer H, et al. EASL 2006
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Interferon -
Proteínas: tamanho molecular e estrutura tridimensional
Aspirina
Anticorpo IgG
M.Clark.http:www-immuno.path.cam.ac.uk/-mrc7/
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Proteinas: complexidadePeso molecular em Daltons de algumas substâncias conhecidas
Química Fina Proteinas
Glucofage ® 166 Neupogen ® 18.800Vioxx ® 314 Roferon-A ® 19.625Prozac ® 346 Humatrope ® 22.125Antak ® 351 Avonex ® 22.500Paxil ® 375 NeoRecormon ® 30.400Zocor ® 419 Pulmozyme ® 37.000Augmentin ® 420 Enbrel ® 75.000Crixivan ® 712 Zenapax ® 144.000Taxol ® 854 Rituxan / MabThera ®145.000 Fator VIII ® 264.000
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O processo de manufatura: o template
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O processo de manufatura: master template
Molecular Cell Biology: bancos únicos de células master e bancos de células “de trabalho” passíveis de fermentação em larga escala – o exemplo da proteína Rh
Síntese proteína Clonando o Rh nas células CHO clone de produção
Transfecção da célula CHO com gene
proteína Rh
Banco de células Banco de Amplificação “de trabalho” células master
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O processo de manufatura: fermentação
Série de bioexpansores aumentam o volume de alguns mls para milhares de litros de células em cultura produtoras de uma determinada proteína em meios específicos
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O processo de manufatura: purificação
Remoção de células, outras proteínas, DNA, vírus e meio de cultura.
Remoção também de “espécimes” inadequados da proteína de interesse
(oxidados, deamidated (grupos funcionais excluídos), etc).
Finalmente ajusta-se o pH e concentra-se a solução.
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Compostos protéicos estáveis às temperaturas de 2 a 8 graus por 2 anos e passíveis de manuseio
O processo de manufatura: formulação
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1,09 X 109No total de variantes possíveis
25=32Oxidação no Met13,207,455,490,525
2Oxidação no Cys83
35=243 (formação de IsoAsp)“Desamidação” do Asn37,58,177,184,205
4Cleavage nos Arg7-Asp8 ou Arg27-Ser28
2Ligação de O no Thr61
25 (12 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn448
25 (12 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn184
7 (6 diferentes oligosacarídeos)Glicosilação-N no Asn117
1Sequência N-terminal
2Razão de cadeia simples/dupla
Número de possíveis e/ou variantes descritas
Modificação
Microheterogeneidade: exemplo t-PA
Tissue plasminogen activator
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Célula tumoral
Fab
O anticorpo liga-se através da porção Fab.....
..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc
determinando a lise da célula tumoral
Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo
fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos
citotoxicidade celular dependente de anticorpo
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Célula tumoral
Fab
O anticorpo liga-se através da porção Fab.....
..... e recruta a célula efetora imune através da porção Fc
determinando a lise da célula tumoral
Microheterogeneidade: exemplo citotoxicidade celular dependente de anticorpo
fucose afinidade dos receptores Fc nas células efetoras pela porção Fc dos anticorpos
citotoxicidade celular dependente de anticorpo
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Microheterogeneidade: exemplo EPO
Schellekens H. Biosimilar epoetins: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 8–12.
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Estudos de Equivalência
• Delineados para demonstrar uma ausência de diferença clínica entre os tratamentos testados.
• Observação do intervalo de confiança e da margem de equivalência d.
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Estudos de Equivalência
Controle melhorControle melhor Novo tratamento melhorNovo tratamento melhor0
Equivalência demonstrada
Equivalência não demonstrada
• A margem de equivalência clínica é baseada na maior diferença clinicamente importante e aceitável para diferença entre os tratamentos testados.
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Estudos de Equivalência
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Estudos de Superioridade
• Delineados para captar uma diferença entre os tratamentos testados.
• Testes de hipóteses: verificar se existe diferença e se esta pode ser atribuída ao acaso.
• Magnitude da diferença possui importância clínica.
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Estudos de Superioridade
Controle melhorControle melhor Novo tratamento melhorNovo tratamento melhor0
p <0,05 – Superioridade confirmada (forte)P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca)p >0,05 – Superioridade não confirmada
• O intervalo de confiança e o valor p são as duas formas de
estimar os resultados.
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Estudos de Superioridade
p <0,05 – Superioridade confirmada (forte)P ≤0,05 – Superioridade confirmada (fraca)p >0,05 – Superioridade não confirmada
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Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:
Clinicamente favorável ao novo
Clinicamente favorável ao novo Clinicamente
equivalenteClinicamenteequivalente
0
Delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado.
--------------------
--------------------
Clinicamente favorável ao padrão
Clinicamente favorável ao padrão
Margem de não superioridade Margem de não inferioridade
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Atenção !
As margens de não inferioridade e não superioridade não devem ser confundidas com as margens de equivalência. A interpretação da superioridade e da não inferioridade é uma conduta que parece ser mais justa e menos enganosa em relação a análise dos estudos isoladamente. O fato de um estudo estar a esquerda da margem nos estudos de não inferioridade não significa obrigatoriamente que o estudo seja superior e vice-versa para os estudos que apresentarem seus resultados a direita nos estudos de superioridade.
0 δ-δ
Equivalência
Não inferior Inferior
Superior Não superior
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Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos:
Clinicamente favorável ao novo
Clinicamente favorável ao novo Clinicamente
equivalenteClinicamenteequivalente
0
--------------------
--------------------
Clinicamente favorável ao padrão
Clinicamente favorável ao padrão
Margem de não superioridade Margem de não inferioridade
EquivalênciaEquivalência InferioridadeInferioridadeSuperioridadeSuperioridade
A - Novo superior ao padrão E e F – Descatam inferioridade, sem confirmar superioridade B - Novo inferior ao padrão G e H – Descartam superioridade, sem confirmar inferioridade C e D - Equivalência I – Impossibilidade qualquer inferência clínica
A BC
DDE GF
H
I
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Ensaios Clínicos
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Farmacovigilância
• Efeito Adverso: uma ocorrência médica não desejada em pacientes sob o uso de produto farmacêutico (independente da relação causal);
• Relato espontâneo: comunicação não solicitada de efeito adverso em um indivíduo que está em uso ou usou o medicamento.
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Muito frequente: 10%
Frequente: 1 – 10%
Não frequente:0,1 - 1%
Raro: 0,01 - 0,1%
Muito raro: < 0,01%
Identificação em ensaios clínicos
Identificação em ensaios clínicos
Ensaios Clínicos & identificação farmacovigilância
Ensaio clínico & identificação farmacovigilância
Identificação farmacovigilância
Importância da Farmacovigilância
Efeitos adversos: classificação baseada na frequência de ocorrência
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1. Reporta: paciente, familia, profissional de saúde;
2. ID Paciente: sexo, data nasc., idade, iniciais;
3. Droga suspeita: fabricante e nome genérico;
4. Efeito Adverso: sintomas, achados físicos, intensidade, início, evolução, relação causalidade (na perspectiva de quem reporta), hisória médica;
5. Data do relato.
Informação deve ser reportada para as Autoridades de Marketing dos Fabricantes (que serão consolidadas e encaminhadas as autoridades de saúde):
Farmacovigilância: o processo
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Resumo
• Produtos biotecnológicos são o resultado de uma mistura complexa, heterogênea e sensível de proteínas – não são genéricos;
• Qualquer modificação nesta mistura pode afetar a segurança e a eficácia;
• Seu processo de produção requer conhecimento, experência e estrita aderência ao GMPs. O produto é o processo;
• Eficácia e segurança apenas podem ser aplicadas aos produtos derivados do processo originalmente descrito, avaliações adicionais são necessárias para novos produtos.
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Proteinas de Referência & Biossimilares
• Patientes devem ser protegidos
• Qualidade em pesquisa e produção devem ser comunicados
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Minuto de Reflexão !