quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques
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Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques
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L’antibiothérapie curative
Technique Quelle posologie prescrire ? Quelle voie d’administration choisir ? Quel rythme d’administration choisir ? Quelle durée de traitement ?
Stratégie Faut - il prescrire une antibiothérapie ? Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Quel antibiotique choisir ? Faut - il utiliser une monoantibiothérapie ou une
association? Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ?
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Quel antibiotique choisir ?
Choix dépendant de 3 critères Foyer infectieux:
diagnostic précis pharmacocinétique ATB utilisé
Germe Epidémiologie Spectre ATB
Terrain N-né, vieillard, femme enceinte, immunodépression Tares viscérales Allergies Interférences médicamenteuses
Traitement probabiliste: c’est le pari bactériologique Traitement documenté
Le prélèvement est il correct ? Le germe isolé est il responsable de la symptomatologie ?
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Monothérapie ou association?
Elargir le spectre: Infections à étiologies
multiples Neutropénie fébrile Pneumonie nosocomiale
Obtenir une synergie Neutropénie fébrile index thérapeutique faible défenses locales ou
générales inopérantes Endocardite à
streptocoque Diminuer l’émergence de
résistances Ostéite Tuberculose
Bactéries Bacilles à Gram négatif
P. aeruginosa; Acinetobacter sp, Enterobacter sp
Enterobactéries secrétrices de beta lactamases à spectre étendu (BLSE)
Cocci à Gram positif infection grave à
streptocoques ou enterocoques betalactamine + gentamicine
(sauf si haut niveau de R aux aminosides)
infection à S. aureus phase initiale du traitement
Antibiotiques Acide fusidique, fosfomycine,
rifampicine Fluoroquinolones
phase initiale du traitement
ATTENTION A LA PHARMACOCINETIQUE
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Quelle posologie prescrire ?
Pas de sous-dosage pour petite infection !!! mg/kg de poids Il faut parfois des posologies plus élevées que celles
du Vidal Résultante de plusieurs facteurs
sensibilité du germe : pneumocoque, méningocoque, pyocyanique
pharmacocinétique de l ’ATB : à adapter à réduction néphronique
nature du site infectieux : doses plus élevées dans EI
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Deux grandes familles d’antibiotiques
Deux grandes familles d’antibiotiques Concentration- dépendants
Pic élevé >>> CMI Aminosides Kétek Fluoroquinolones Imidazolés
Temps-dépendants Concentration le plus possible > CMI /24h Soit: 3-4 administrations / j Bêtalactamines sauf rocéphine, pyostacine, vanco Soit: demi vie longue: 1 à 2 / j Macrolides,rocéphine, teicoplanine
Cmax/CMI
ASC 24h/CMI
Cmax
T (% 24h) > CMI
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Aminosides pratique
Gentamicine 5 mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 20
Amiklin 15 (20) mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 40
Dosage sérique: 30 min après fin de perfusion Dosages en creux: uniquement si IR
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Les antistaphylocoque
Staph Méti-S Staph Méti-R
Glycopeptides Vancomycine Teicoplanine Dalbavancine (à venir)
Zyvoxid Autres molécules
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Staph méti-S
Produit de référence: oxacilline (bristopen)
Sont aussi efficaces Augmentin Tazo C3G IV Tiénam
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Staph méti-R
Beta-lactamines Toutes sont inefficaces
Glycopeptides Régulièrement efficaces mais…. Staph de sensibilité diminuée au GP (GISA)
qq % USA et Japon: Staph vanco-R
Zyvoxid Résistances décrites aux USA
Autres molécules Rifampicine, fucidine, fosfomycine, synercid
Environ 30% de résistance à chacune: pas en probabiliste Gentamicine, bactrim
Sensibilité croissante mais non prévisible: pas en probabiliste
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Glycopeptides :paramètres PK/PD d’efficacité
CMI
temps
concentrationstemps de contact à C > CMI (quelle valeur du rapport ?)
T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI (quel % ?)
t1>CMI t2>CMI t3>CMI 24 h
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Vancomycine
Doses Charge : 15 mg/kg en 1h suivie de Entretien: 30 mg/kg/j en SAP sur 24 h
Dosages A 24 h si dose de charge Taux attendu: ≥ 20 µg/ml (40 pour méninges)
Antistaphylocoque MEDIOCRE 10 fois moins active que l’oxacilline sur un staphylocoque méti-S Diffuse lentement (24 h) Lentement bactéricide (24 h)
Si association à autre chose que la genta Attendre 24h de vanco avant de débuter l’autre
Rifampicine, fosfomycine, fucidine, quinolones
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Targocid
Doses Charge: 6 mg/kg/12h (5 injections
minimum puis dosage) Entretien:
6 mg/kg/j
Dosage Après 5 injections
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Glycopeptides posologies adaptées au PK/PD
CMI Vanco et Teico à 0.5 et 1 mg/l objectifs: 2,5-5 mg/L pour V, et 5-10 mg/L pour T posologie «standard» pour V et T
CMI Vanco et Teico à 2 et 4 mg/l objectifs: 10-20 mg/L pour V, et 20-40 mg/L pour T posologie «standard» pour V, posologie élevée pour T
CMI Vanco et Teico à 8 et 16 mg/l objectifs: 40 mg/L pour V, et 80 mg/L pour T posologie très élevée pour V (sans garantie pour les conc.
tissulaires), posologie impossible pour T
Objectif: concentrations «résiduelles» 5-10 x CMI
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Zyvoxid
Biodisponibilité orale = 100% Posologie:
Adulte: 600 mg 2 /12h Enfant: 10 mg/kg/12h
Bacteriostatique Liaison protéines plasmatiques : 30% Diffusion pulmonaire : Concentration ELF / plasma = 4,5
Excrétion urinaire: 30% forme non métabolisée Antibiotique temps dépendant
Objectif: 40% temps > CMI Cmax (equilibre): 600 mg PO; 21.2 µg/mL T1/2 = 5 - 7 h
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Associations?
Vanco + Genta synergique si genta S
Vanco + rifam et vanco + fosfo indifférent ou synergique si S
Vanco + Linezolide Indifférent ou antagoniste
Vanco + bactrim indifférent ou synergique
Vanco + synercid indifférent ou synergique
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Les KT et les verrous
Temps comparé de positivation des HC Automates d’hémocultures notent l’heure de
positivation des flacons en lecture optique Si HC sur KT positive > 2 heures avant HC
périph Infection sur KT
Sensibilité = 91% Spécificité = 94%
Selon le type de KT Courte durée: Se = 81% - Sp = 92% Longue durée: Se = 93% - Sp = 75%
Raad, AIM 2004
Blot, Lancet 1999
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Les KT et les verrous
Infectionde KT
Probable
KT +P +
Délai > 2 h
Infectionde KT
Peu probable
KT +P +
Delai < 2 h
Infectionde KT
Probable
KT+P-
Infectionde KT
Peu probable
KT-P-
KT+P-
Refaire 2 Hc[1 KT, 1 P]
Infectionde KT
Peu probable
KT-P+
Pas d'infectionde KT
KT -P -
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Les KT et les verrous
Ablation + antibiothérapie IV: Gold standard Sepsis sévère/Tunnelite/Endocardite/S. aureus, P. aeruginosa, fungi Durée: SA, PA: HC-: 7 j - HC +: 10 à 14
Maintien + antibiothérapie IV Rubin, CID 1999: Seul prédicteur de succes: S. epidermidis: (p=0,035) Dugdale, AJM 1990: 18% guéris sans ablation du cathéter Raad, ICHE, 1992: SCN: Risque récurrence: 2,9 si KT non enlevé Thorne, AIDS, 1998: succes: ATB + ablation: 90% / sans ablation: 95%
Maintien + verrou Messing, J Parent Ent Nutr 1988, 25/27 succes mais récurrences Johnson, PIDJ 1994: 8/10 succès Krzywda, ICHE 1995: 92% de succes Benoit, CID 1995: Bactériémies guéries mais rechute des candidémies
Maintien + verrou + antibiothérapie IV Longuet, CID, 2001: 5/16 (31%) succès
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Exemple de verrous
Littérature Proposition Cocci Gram +
Vancomycine: 0,1 à 83 mg/ml [10 mg/ml] BGN
Amiklin : 1,5 à 40 mg/ml [10 mg/ml] Autres possibilités
Gentaline: 2 à 13 mg/ml Teicoplanine: 66 à 133 mg/ml Ampho B: 2,5 mg/ml
Quantité: 2 à 5 ml [3-5 ml] Rythme: 8/24 h/j [24h] Durée: 5-27 j [15j]
Brion, MMI, 1998
Berrington, JAC, 2001
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Bactériémies sur PAC ou KT tunnélisé
S i é c h e c(H C + , d é té r io r a t io n
c lin iq u e )O T E R le K T
A T B 7 jo ur s + V e r r o u 1 0 à 1 4 jo ur s
K T m a in te n u
S ta p h C o a g n eg
O te r le K TA T B 1 4 jo u r s
s i E T O -
L a is s e r K TA T B + v e r r o u
1 4 jo u r s
S i é c h e c(H C + , d é té r io r a t io n
c lin iq u e )O T E R le K T
S .a u reu s
O te r le K TA T B 1 0 à 1 4 jo u r s
L a is s e r K TA T B + v e r r o u
1 4 jo u r s
S i é c h e c(H C + , d é té r io r a t io n
c lin iq u e )O T E R le K T
B G N
O te r le K TA T B 1 4 jo u r s
a p r è s d e r n iè r e H C +
C a n d id a
N o n co m p liq u éeIDSA, CID, 2001
![Page 22: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/22.jpg)
Faut - il prescrire une antibiothérapie ?
Y a il une infection ? La fièvre ne signe pas l’infection
L’infection est elle bactérienne ? Savoir ne pas prescrire d ’antibiotique
Infection des VA rhinopharyngites angine : intérêt des tests diagnostics rapides bronchite
Escarres Ulcères chroniques Infection urinaire sur sonde Syndrome viral
![Page 23: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/23.jpg)
Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ?
Non, pas le temps Purpura fulminans
Oui, mais vite ! Sepsis sévère
Oui, toujours Endocardite d’osler
Oui mais de bonne qualité Biopsie osseuse pour les infections ostéo-articulaire Se méfier des écouvillons (flore cutanée) drains et
redons
![Page 24: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/24.jpg)
Un TT médical est il suffisant ?
Faut il mettre le patient en réa ? Le recours à la chirurgie est - il
nécessaire ? Infections abdominales, des tissus mous Corps étranger, drainage
![Page 25: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/25.jpg)
Réévaluation de l’antibiothérapie prescrite
A 48-72 heures première idée sur l’efficacité retour des examens bactériologiques et
antibiogrammes désescalade (spectre, association- monothérapie,
coût) Tous les jours, poser les 2 questions
cette antibiothérapie est - elle efficace ?
si non, changement cette antibiothérapie est - elle encore utile ?
si non, arrêt
![Page 26: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/26.jpg)
Paramètres pharmacodynamiques
ASC
C max
Cmin
CMI
T > CMI (h)
temps
concentrationsCmax/CMI
ASC 24h/CMI
temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]
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Bêtalactamines
Paramètre corrélé à l'efficacité temps de contact/24h à C > 4 ou 5 CMI = temps au dessus de la CMI = 40- 60% D’ou une administration
/8 ou 6h Voire en perfusion continue
0
20
40
100
60
80
20 40 60 80 100 (%)
pénicillines céphalosporines
(%)
Exemple: infection à pneumocoque Modèle animal Mortalité après 4 j de traitement
Craig, CID, 1998,26,1-12
Temps au dessus de la CMI
![Page 28: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/28.jpg)
Fluoroquinolones
Paramètre corrélé à l'efficacité ASC 24 h / CMI > 100
Paramètre corrélé a la prévention de l'émergence de mutants résistants Cmax/CMI = 8 - 10
Modèles animaux pneumonie, péritonite, sepsis, infection de la cuisse bactéries à Gram positif et négatif
ASC 24h/CMI < 30 mortalité > 50% ASC 24h/CMI > 100 survie = 100%
Survie de 100% quand les concentrations sériques sont supérieures en permanence sur 24 heures à 4 fois la CMI
Craig, CID, 1998,26,1-12
![Page 29: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/29.jpg)
FluoroquinolonesRelation ASC 24h/CMI et efficacité
0- 62,5- 125- 250- >5000
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0-62,5 62,5-125 125-250 250-500 >500
Clinique
Bactériologique
Forrest,AAC, 1993,37,1073-81ASC/CMI à 24h
Guérison (%)
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Enterobacteriaceae et -lactamines (1)
type sauvage bas niveau haut niveau Case1 Pase+CaseIRT
Pase Pase (E. coli) (E. coli)
Amino-P S R R R R RAminoP + BLI S S S/R R R RCarboxy-P S R R S R RUréido-P S I/R S/R S S/R RCIG S I I/R R R SCIIG S S S/R2 S3 R SCIIIG S S S S S SCarbapénème S S S S S S
E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella
1 : seulement pour E. coli; 2 : cefoxitine S; 3 : cefoxitine R
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Enterobacteriaceae et -lactamines (2)
type sauvage type sauvage BLSEbas niveau Pase haut niveau Pase
Amino-P R R RAminoP + BLI S S/R ICarboxy-P R R RUreido-P I R RCIG S R RCIIG S I/R R / S (FOX)
CIIIG S S R / S (CTT)
Carbapénème S S S
K. pneumoniae, K. oxytoca, Citrobacter koseri, Escherichia hermannii
1)Si production à bas niveau de la pénicillinase, les souches peuvent apparaître "S", la réponse doit être I
2) Pour K. oxytoca : synergie possible entre AMC et AZT /CTX
jamais de synergie entre AMC et CAZ CAZ > CTX = hyperproduction de l’enzyme
chromosomique
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Enterobacteriaceae et -lactamines (3)
type sauvage Haut niveau Haut niveau ESBLbas niveau Case Pase Case
Amino-P R R R RAminoP + BLI R R R RCarboxy-P S R R RUreido-P S R R RCIG R R R R
CIIG S/R* S/R R RCIIIG S S R RLatamoxef SCarbapénème SCefepime ICefpirome I
Enterobacter cloacae*, Enterobacter aerogenes* , Citrobacter freundii*, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Serratia marcescens
Si une souche de ce groupe est S à CTX, CRO, CAZ, AZT et I ou R à l’une ou l’autre des molécules testées, alors la réponse doit être I pour toutes.
![Page 33: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/33.jpg)
P. aeruginosa et -lactamines
Phénotype TIC PIP CFP CFS CAZ ATM FEP IPM
• Pase R R R R S S S S
• Case déréprimée
faible expression R R R R R R S/I S
haut niveau R R R R R R R S
• Imperméabilité R V V V S S S S
• Porine D2 S S S S S S S R
TIC= carboxypénicilline; PIP = pipéracilline; CFP = céfopérazone; CFS = cefsulodine; CAZ = ceftazidime;ATM = aztréonam; IPM = imipénème; FEP = céfépimeR = résistant; S = sensible; V = variable
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Base de la multirésistance
Efflux à large spectre : Masuda AAC 2000
Enzymes à large spectre : céphalosporinases déréprimées β-lactamases à spectre élargi
Imperméabilité à large spectreporine majoritaire : 103-104 moins permissive qu’E.coli
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Caractéristiques pharmacodynamiques des aminosides
bactéricidie “dose-dépendante” : Cmax / CMI ASC 24h / CMI
effet rapide présence d’un effet post-antibiotique présence d’une résistance adaptative
Prédictifs de l’efficacité
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PK-PD des aminosides
Corrélations Cmax/CMI : - in vitro : réduction cfu
- in vivo : réduction mortalité Objectif : Cmax/CMI 6 à 10 Soit en pratique : pic plasmatique idéal
: – > 24 à 40 mg/l pour tobra, genta et nétro– > 48 à 80 mg/l pour amik et isépa
![Page 37: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/37.jpg)
Aminosides et effet post-antibiotique
Persistance d’un effet inhibiteur dans les heures suivant une exposition brève > CMI
Durée : 2 à 7 heures pour le couple PA-AG
Effet dose-dépendant
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Aminosides etrésistance adaptative
Constatée chez les bactéries ayant survécu à un pic d’aminoside
“Unstable, time-dependant refractoriness to AG-mediated killing by subsequent drug doses”
Amikacin / endocarditic rabbit : effet maximal 6 à 18 heures après le pic
![Page 39: Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022081513/551d9dc8497959293b8e3abc/html5/thumbnails/39.jpg)
P.aeruginosa et les β-lactamines
Phénotype sauvage : céphalosporinase inductible +++ imperméabilité efflux actif
Résistance naturelle : aminopénicilline +/- IB C1G, C2G, C3G sauf céfépime, cefpirome, ceftazidime
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Pseudomonas aeruginosa et résistance acquise aux β-lactamines Enzymatique
pénicillinase plasmidique β-lactamase à spectre élargi (BLSE) dérépression de la céphalosporinase chromosomique (par Apéni,
C1G, C2G) carbapénèmase
Efflux actif Diminution de la perméabilité :
Déficit en porine D2 : résistance isolée à l’imipénème (méropénème non concerné)
autre type de modification : sensibilité isolée à l’imipénème
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L’antibiothérapie simplifiée
En 7 planches
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-lactamines (1) Péni G/V
Syphilis, érysipèle, angine Amox et autres péni A
Poumon – méninges (méningo S– listeria – Pneumo S) Bristopen et autres péni M
Peau (Staph de ville) Augmentin
Pneumonies – abdominal de ville - sinusites Ticarpen/piperacilline
Pas en probabiliste: Pyo de ville Claventin Tazocilline
Abdominal nosocomial – pyo nosocomial
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b-lactamines (2)
C1G Antibioprophylaxie
C2G Idem + orl + bpco
C3G orales Relais PO pour les pyélonéphrites
C3G IV Rocéphine – claforan: méninges – urine – poumon Fortum: pyo nosocomial Axepim: nosocomial
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b-lactamines (3)
Carbapénèmes Invanz (ertapénem):
Abdominal communautaire - BLSE Tienam - Merem
Nosocomial
Monobactams Azactam
Pyo multi-R
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MLS
Macrolides Pneumonies "atypiques" (legionelle, chlam, mycop..) Pneumonie en association avec -lactamine MST (si allergie autres)
Dalacine Alternative sur peau (staph de ville) ou abdominal
Pyostacine/Synercid Peau – orl – poumon (peu validé) SARM
Ketek Idem macrolides (tres supérieur sur pneumocoque,
moderement actif sur haemophilus)
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Quinolones
Oflo: Prostatites Uréthrites/salpingites
Ciflox: Nosocomial Peste - charbon
Tavanic Pneumonies atypiques Pneumonie en association avec -lactamine Mieux que oflo sur pneumocoque/légionelle (mais risque
pneumo R) Isilox
Id tavanic (meilleur sur pneumocoque)
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Autres (1)
Aminosides En association sur infections sévères (endoc, IN, choc,
neutropénie) Monodose. Contrôle pic 30’ après fin de 1ère inj.
Glycopeptides Inf à staph méti-R ou à PRP Si ATCD SARM – Hospit récente – matériel étranger Vanco: charge 15 mg/kg en 60-90 mn puis 30-40 mg/kg/j en SAP Contrôle taux sériques
Autres anti staph Fosfo – fucidine – rifam – synercid
Uniquement sur antibiogramme et en association Zyvoxid
Place a déterminer
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Autres (2)
Cyclines 1 ère gen
MST – Bt 2ème gen
Tigécycline: SARM – BLSE Flagyl –tiberal
Anaérobies (inutile en probabiliste si aug/clav/tazo/tiénam) CPM
Phenicoles Méningite si R
Bactrim SARM (si S)
Colistine: Indications exceptionnelles En aerosols: pneumonies à pyo multiR