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Tumeurs Neuro- endocrines digestives : Quels sont les examens biologiques utiles au diagnostic ?
Nassima BOUNAB
Service d’ Hépato gastroentérologie
CHU Mustapha-Alger-
XXIV emes Journées Nationales de la Société Algérienne d’ Hépato- gastroenterolgie Symposium International de Cancérologie Digestive
Alger le 15 Décembre 2011
Tumeurs développées à partir des cellules du système
neuro- endocrine diffus
Système neuro- endocrine diffus
Cellules E Dispersées: TD , Poumon.
Glandes endocrines : Pancréas, Surrénale, hypophyse….
Phénotype commun
Cellule Neuro - endocrine
- Exprime des marqueurs endocrines et neuroendocrines
- Secrète des peptides ou amines spécifiques jouant un rôle clé dans de nombreuses fonctions digestives
Solcia et al. WHO international histological classification of tumours.Springer (Berlin) 2000
Origine embryologique des TNE Digestives
« foregut »
« midgut »
« hindgut »
TNE digestives : Localisation
Digestives (70% des TNE)> Bronchiques (10% TNE)
– Appendice : 20%
– Côlon et rectum : 30%
– Intestin grêle : 30%
– Pancréas : 8%
– Estomac : 5%
– Œsophage : 1%
Modlin et al. Cancer 1997;79:813
TNE Digestives
Manifestations cliniques liées
à l‘ hypersécrétion hormonale
tumorale
Tumeurs Fonctionnelles Tumeurs Non Fonctionnelles
Asymptomatiques , Sécrétantes ou non
• Sécrétion - unique / multiple - non liée ni à la taille de la tumeur primitive
ni à la malignité ( sauf pour sd carcinoïde)
TNE Digestives : Circonstances de Découverte
Syndrome fonctionnel
(50%)+++
HPMG tumorale Conservation de EG++
Enquête familiale
Marqueurs Histologiques des TNE Digestives
•Tumeurs bien différenciées ++++ •Diagnostic histologique des TNE : FACILE •Morphologie caractéristique de la prolifération cellulaire •Expression de protéines de structure et des produits de sécrétion hormonale
Marqueurs Histologique des TNE Digestives
Cas difficiles : TNE peu différenciées : Immuno histochimie +++++
Première ligne indispensable:
•Chromogranine A •Synaptophysine
Deuxième ligne:
•Marqueur neuro-endocrine (NCAM) •Marqueur de s/population spécialisée (chromogranine B)
+ Ki-67
•Peu utile •En fonction du syndrome fonctionnel
Marqueurs IH Généraux des TNE
Marqueurs Hormonaux spécifiques
F. Costa Neuroendocrinology 2008;88:235–242
Marqueurs Biologiques utiles au diagnostic?
Trois types de marqueurs TNE Digestives
• Les marqueurs généraux
• Les marqueurs spécifiques en fonction des symptômes cliniques
• Les marqueurs permettant le dépistage de syndrome de prédisposition héréditaire
- Chromogranine A (Cg A)
- Neuron Specific Enolase (NSE)
TNE : Marqueurs généraux
Degorce . Br J Cancer. 1999;79:65-71.
• Glycoprotéine soluble synthétisée et stockée dans les granules des cellules neuroendocrines ; libérée dans le sang
• Dosage : Radioimmunoassay (RIA) ou immunoradiometric Assay (IRMA) ou ELISA
Marqueurs généraux : chromogranine A sérique
• Sensibilité augmente :
- Tumeur volumineuse
- Tumeur fonctionnelle
- Tumeurs Bien différenciées +++
- Localisation de la Tumeur: Intestin antérieur (sauf insulinome) >
Intestin moyen > Intestin postérieur (rectum)
Baudin E . Med Sci 2001;17:438-47.
Marqueurs généraux : chromogranine A sérique
• Marqueur le + sensible TNE quel que soit la tumeur primitive ;
• Non spécifique
• Sensibilité = 86% (10 – 100%) • Spécificité = 68% ( 68 – 100%)
Seul marqueur à doser systématiquement
Baudin Annales oncologie 2001
Marqueurs généraux : sensibilité CgA selon la localisation Tumeur
Marqueurs généraux : chromogranine A
• Faux positifs : +++ I. Rénale +++ Hypergastrinemie : - IPP ++++ : ARRET DES IPP PENDANT AU MOINS 7 JOURS+++ - GFA : Infection Hp , Maladie de Biemer
• Faux négatifs : Rare - Technique de dosage (radio-immunologique +++)
- Phénomènes de protéolyse - Faible taille - Prise concomitante d’analogues de la somatostatine
Vezzosi et al, JFHOD 2009 CO 105
Marqueurs généraux : NSE
• Enzyme cytoplasmique impliquée dans la protéolyse
• Moins sensible et spécifique / Chromogranine A
• Utilité pour TE peu différenciées et non sécrétantes (rectum +++) avec
taux sérique de Chromogranine normale
Baudin E . Med Sci 2001;17:438-47.
Marqueurs généraux : sensibilité CgA et NSE TNE pancréatiques
Baudin et al. Ann Oncol 2001;12 suppl 2:S79-82
Fonctionnelles Non fonctionnelles
CgA
NSE
72%
45% 52%
35%
CgA NSE a-SU
47%
39%
Nobels et al. J Clin Endocrinol Metab 1997
Marqueurs généraux : Sensibilité CgA, NSE, alpha SU
TNE grêle 80%
Marqueurs généraux :
sensibilité CgA selon l’extension tumorale
37
78
Extension :
- Loco-régionale
- Métastatique
Sensibilité
CgA (%)
Bajetta et al. Cancer 1999
Marqueurs spécifiques
• TNE pancréatiques fonctionnelles - insuline - gastrine - VIP - glucagon - somatostatine
• TNE intestin grêle fonctionnelle : Carcinoïde 5HIAA urinaires
Dosage selon le syndrome hormonal clinique
TE pancréatique fonctionnelle : insulinome
Pro-insuline = Forme inactive de stockage
Insuline Active Peptide C
Sécrétion inappropriée d’insuline
TE pancréatique fonctionnelle : insulinome
• Clinique: Triade de Whipple Hypoglycémie (< 0,4-0,5 g/l) avec signes adrénergiques et/ou neuroglycopéniques - à jeun - à L’effort - régressant après re-sucrage En dehors de toute prise médicamenteuse
• Biologie: - Hypoglycémie - Hyperinsulinémie - Proinsuline
• Test Dynamique : Epreuve de jeûne
TE pancréatique fonctionnelle : insulinome
Epreuve de jeûne
- En hospitalisation pendant 72 h avec perfusion de sérum physiologique + SG10% branchée en Y
- surveillance clinique +++ - Dextro / 6 h et en cas de « symptômes d’hypoglycémie » - interruption du test si glycémie < 0,40 g/l et / ou troubles neuropsychiques
aigus - Confirmation par : Glycémie veineuse Dosage insulinémie, Dosage de la pro-insuline et du peptide C
TE pancréatique fonctionnelle : insulinome
- Epreuve de jeune positive 30 % à 12 h 70 % à 24 h 90 % à 48 h 100 % à 72 h
Sécrétion d’insuline (et de pro-insuline) inadaptée à l’hypoglycémie Concentration de Peptide C élevée
≠ hypoglycémie factice : peptide C normal
TE pancréatique fonctionnelle : Gastrinome
• Clinique : Syndrome de Zollinger Ellison • Biologie: Hypergastrinemie basale ↑ DAB ( DAB ≥ 10 mmol /h et CAB ≥ 100 mmol/l )
• Faux positifs ++ Secondaires à une hypo ou achlorydrie ( = peu ou pas d’acide) - IPP (arrêt 7 à 10 jours) - Gastrite fundique atrophique (type Biermer) - Insuffisance rénale - Sténose duodénale
SI doute diagnostique : Test à la sécrétine
TE pancréatique fonctionnelle : gastrinome
Non systématique …… si diagnostic évident - arrêt des IPP 7 jours avant - relai par Ranitidine 300 mg / 6h arrêtée 2 jours avant - relai par anti-acides ET reprise des IPP au moindre problème - à jeun depuis 12 h - mise en place d’une sonde gastrique
Mesurer : - Débit acide , - Concentration acide Avant et après injection de sécrétine - Gastrinémie
Elévation paradoxale de la Gastrinémie et du débit acide
Test Positif
Test à la sécrétine
TE pancréatiques fonctionnelles
Diagnostic Signes cliniques Biologie
VIPome
Glucagonome
Somatostatinome
Verner Morrisson
Erythème nécrolytique
migrateur, diabète, cachexie
Lithiase vésiculaire,
stéatorrhée
Hyper VIP émie
Hyper glucagonémie
Hyper somatostatinémie
Ruszniewski et al. Spectre clinique des tumeurs neuro-endocrines. Revue du praticien 2002;52:19
- flushes, diarrhée motrice, insuffisance cardiaque droite,
- plus rarement : bronchospasme, instabilité tensionnelle,
- survenue tardive, contemporaine des métastases hépatiques
LE SYNDROME CARCINOIDIEN
TE intestin grêle secrétant de la sérotonine Carcinoïde
TE intestin grêle secrétant de la sérotonine Carcinoïde
• Dosage de son métabolite urinaire: 5 HIAA (acide 5- hydroxyindole acétique) 3 jours de suite
• Recueil des urines dans flacon opaque avec 20 ml d’HCL • Après 3 jours de régime pauvre en tryptophane (chocolat, banane,
avocat, fruits secs…) Se 70%, Spe 90% ( 3N )
Pas de dosage de la sérotonine plasmatique ou urinaire ( trop peu spécifique)
Faux Positifs ++++ ( Aliments + Durée d’acheminement des prélèvements)
• 15 à 40 % des TED
• Mais : sécrétion hormonale possible (PP, CgA, NSE...)
• Découverte fortuite : imagerie (métastases hépatiques, tumeur pancréatique) endoscopique ( polype rectal, ...) , pièce opératoire d’appendicectomie;
Tumeurs non fonctionnelles
Dosage Chromogranine A sérique NSE sérique ( Cg A normale )
EC-Lomes Fundiques
Type I : EC Lomes + GFA (Biermer+++)
Type III: TNE Gastrique Sporadique
Type II: EC Lomes + ZES et NEM 1
Photo: Dr Goldfain Cas particulier : TNE Gastriques
Hypergastrinemie
Achlorydrie Biermer
Gastrinome
Type I Type II
TNE Gastriques
• Dosage de la Gastrinemie ++
• Biopsies multiples Fundiques + Antrales à la recherche d’une GFA : Infection Hp ou Maladie de Biermer
Si pas de GFA : Rechercher un Sd Zollinger Ellison +NEM Type 1
Marqueurs de Prédisposition héréditaire
• NEM1: autosomique dominante (gène suppresseur 11q13)
• VHL: autosomique dominante (gène suppresseur 3p25-26)
• NF1: autosomique dominante (gène suppresseur 17q11.2)
Calender et al. Génétique des tumeurs neuro-endocrines. Revue du praticien 2002;52:12-17
Rechercher la mutation constitutionnelle
Somatostatinome (ampoule de vater)
BILAN BIOLOGIQUE DE L’ATTEINTE DUODENOPANCREATIQUE EN CAS DE NEM I
– Systématique :
- calcémie, phosphorémie, PTH - chromogranine A - gastrine, insuline, peptide C, glucagon
– Selon la symptomatologie :
- test à la sécrétine - épreuve de jeune - VIP - somatostatine - polypeptide pancréatique
Test génétique : mutation du gène de la Menine ( Chromosome11)
Conclusion
• Le bilan biologique des TNE Digestives doit être adapter en
fonction du siège et du stade tumoral;
• Parfois complexe : Multiplicité des sites potentiels
• Possibilité intégration des TNE dans le cadre d’un Syndrome génétique
STANDARDISATION DES PRATIQUES ++++
Thesaurus de bonnes pratiques en cancérologie : TE duodéno-pancréatiques
REFERENCE
•Chromogranine A sérique (NSE ?)
• si TE fonctionnelle :
- dosage du peptide
- ± test dynamique (sécrétine, épreuve de jeûne…)
•Recherche NEM 1 : oui, bilan fonction du risque
ALTERNATIVE
• « Batterie d’hormones »
www.tncd.org
REFERENCE
• 5-HIAA urinaires des 24h x 3 jours consécutifs
( Régime approprié)
• Chromogranine A (NSE ?)
• Recherche NEM 1: non
Thesaurus de bonnes pratiques en cancérologie : TE du Grêle ou Colon Droit : Type « carcinoïde »
www.tncd.org