química inorgânica médica: direcionamento de elementos ... · 8 relaxação ( r1) • do ponto...

1

Elementos essenciais:Suplemento mineral(ex: Fe, Cu, Zn, Se)

Química Inorgânica Médica:Direcionamento de elementos Controle de toxicidade

Diagnose:RMN (ex: Gd, Mn)R-X (ex: Ba, I)

Terapia dequelação

Inibidoresenzimáticos

Agentesterapêuticos(ex: Li, Pt, Au, Bi)

Radiofarmacêuticos:Diagnósticos (ex:99mTc)Terapêuticos (ex:186Re)

Íon metálico (ácido de Lewis)

Ligante(base de Lewis)

1) Número de oxidação2) Propriedades nucleares3) Transporte ou remoção de

ligantes; direcionamento4) Transporte ou remoção de

metais; direcionamento5) Estrutura: reconhecimento

12

5

4

3

2

Agentes de contraste

Química Inorgânica em MedicinaQFL5818

Imagens por ressonância magnética (nuclear)

• 1946: Bloch & Purcell: Descoberta da RM • 1952: Nobel (Bloch & Purcell)• 1971: Damadian: Relaxação de tecidos sadios e

tumorais difere• 1973: Lauterbur: primeiras imagens com RM• 1973: Hounsfield: tomografia computadorizada• 1975: Ernst: RM com modulação de fase/freqüência, e

transformada de Fourier (base das imagens por RM atuais)

• 1977: Mansfield: imagem eco-planar (permitiria a obtenção de imagens em velocidade de vídeo)

• 1991: Nobel (Ernst)• 2003: Nobel (Lauterbur & Mansfield)

J. P. Hornak, The Basics of MRI, http://www.cis.rit.edu/htbooks/mri/chap-1/a1-0.htm

3

Transparência de materiais biológicos

http://hyperphysics.phy-astr.gsu.edu/hbase/mod4.html

Agentes de Contraste para Imagens por Ressonância Magnética

Defeito na barreira hematoencefálica após ataque cardíaco

"Bluthirnschranke nach Infarkt nativ und KM" by Hellerhoff - Own work. Licensed under CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons -https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bluthirnschranke_nach_Infarkt_nativ_und_KM.png#/media/File:Bluthirnschranke_nach_Infarkt_nativ_und_KM.

png

Sem agente de contraste Com agente de contraste

4

Imagens por Ressonância Magnética

• Com agentes de contraste (AC’s): acréscimo de informações fisiológicas

• Agentes de contraste provocam grande alteração nas velocidades de relaxação dos prótons da H2O.

Hoje: ~35% das imagens por RM utilizam algum agente de contraste.

Aplicações típicas: estudo da perfusão de órgãos, avaliação da função renal e fisiologia da barreira hematoencefálica

Agentes de Contraste

Rev

ue

de

pri

mat

olo

gie

, D

OI

: 10

.400

0/p

rim

ato

log

ie.5

08

5

Efeito catalítico - 1 íon Gd3+ afeta milhões de prótons daágua por segundo

Peculiaridades da IRM• Ao contrário de outros métodos de imagem

(raio-X e radioisótopos), os AC’s não são visualizados diretamente, e sim os seus efeitos.– AC’s positivos: reduzem T1 (brilhantes em IRM)

• Exemplo: complexos de Gd3+, Mn2+ ou Fe3+

– AC’s negativos: reduzem T1 e T2 (escuros em IRM)• Exemplo: óxidos de ferro superparamagnéticos

Elétrons desemparelhados reduzem drasticamente T1 e T2: logo, complexos metálicos paramagnéticos são os AC’s (positivos) de

escolha para IRM

Íons mais empregadosGd3+ �� 7 elétronsMn2+ �� 5 elétronsFe3+ �� 5 elétrons

AC exógeno

AC endógeno/exógeno

AC endógeno

6

Ln3+ Elétrons desemp

Ce 1 (4f1)

Pr 2 (4f2)

Nd 3 (4f3)

Pm 4 (4f4)

Sm 5 (4f5)

Eu 6 (4f6)

Gd 7 (4f7)

Tb 6 (4f8)

Dy 5 (4f9)

Ho 4 (4f10)

Er 3 (4f11)

Tm 2 (4f12)

Yb 1 (4f13)

Lu 0 (4f14)

Gd3+

Apesar do elevado paramagnetismo e da coordenação direta com várias moléculas de H2O, a administração do íon livre é impraticável devido à sua elevada toxicidade (a partir de doses ~10 – 20 µµµµmol.kg-1)

Normalmente são administrados sob a forma de complexos com aminopolicarboxilatos (log KML~ 20)

NNN-OOC

-OOC COO-COO-COO-

Gd3+

[Gd(dtpa)]2-

Magnevist® (Schering)

1º. AC aprovado para uso clínico(1988)+ de 20 milhões de pacientes

Um paciente recebe ~ 1 – 3 g de Gd por tratamento (!) (0.1 – 0.3 mmol/kg)

J B

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norg

Che

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19:

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131

7

Gd3+

N N

NN

COO-

COO--OOC

-OOC

Gd3+

N N

NNCOO--OOC

-OOC

OH

NNN

-OOC COO-COO-

NHNH

O

O

Gd3+

[Gd(dota)]-

DOTAREM (Guerbet)

[Gd(hpdo3a)]PROHANCE (Bracco)

[Gd(dtpabma)]2-

OMNISCAN (Nycomed)Aplicação especial: barreira hematoencefálica

NC = 9

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Che

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19:

127–

131

Gadoxetic acid (Eovist™)

Gadofosveset (Ablavar™)

8

Relaxação (r1)

• Do ponto de vista do planejamento de novos AC’s, dois fatores são importantes por aumentar suas relaxações:

q (número de H2O ligadas)ττττR (tempo de reorientação rotacional)

• Ambos: quanto maiores, melhor.• Magnevist, Dotarem, Omniscan, ProHance: r1 ~

3.7 – 4.6 mM-1s-1

q (número de águas ligadas)

• Quanto maior, melhor.– Moléculas de H2O ligadas estão em rápida troca

com as do ambiente, provocando um aumento global das relaxividades.

• Entretanto;a) quanto maior, menor a estabilidade termodinâmica

do complexo e, portanto, maior a toxicidade;b) quanto maior, maior a probabilidade de “supressão”

após interações com proteínas (Asp ou Glu)

9

τR (tempo de reorientação)

• Quanto mais “lento” o AC, melhor.• Estratégia: unir o AC a uma espécie mais

pesada:– ligação covalente com um substrato

macromolecular;– formação de adutos (não covalentes) com um

sistema de movimento vagaroso (ex.: HSA, lipossomos)

OPOO

O

O3

COO-I

CONH

I

I

NH

NH H

OH

OHCOO-

O

KA = 9x104 M-1

r1 = 37,2 mM-1s-1KA = 2x104 M-1

r1 = 44,0 mM-1s-1

KA = 4,5x103 M-1

r1 = 19,9 mM-1s-1KA = 3,2x104 M-1

r1 = 25,7 mM-1s-1

Gd3+ Sítio de

reconhecimento

Exemplos de sítios de reconhecimento para a interação com HSA (As relaxações se referem ao sistema complexo-espaçador-HSA)

10

Gd: onde estamos; para onde vamos?

• Pacientes com problemas renais crônicos + Gd = Fibrose Sistêmica Nefrogênica– Aparentemente, associada à

estabilidade do AC.

• Taxa de sucesso de AC baseados em Gd: 8% (taxa de sucesso de um fármaco para terapia: 0,02%)

• Desafios:– r > 100 mM-1s-1

– Outros Ln? (Eu3+)– Outros AC’s para portadores

de doenças renais crônicas (ex: óxidos Fe nanoparticulados; complexos bimetálicos Fe-Mn)

– Targeting específicos– AC’s multimodais (para T1 e

T2)– AC’s responsivos

(“inteligentes”): respondem a biomoléculas, metais, pH...

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19:

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131

Complexos de radionuclídeos


11

Radioisótopos

• Permitem doses muito menores• Amplamente utilizados no diagnóstico de

complicações cardíacas, tumores, infecções, problemas renais ou hepáticos, e doenças neurológicas– No caso de tumores: imagem guiam a biópsia

• Tecnologia no desenvolvimento de novos equipamentos também contribuiu para a popularização desse método diagnóstico

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131

12

Tecnécio 99m• “Cavalo de batalha da Medicina Diagnóstica”

– 27 fármacos com 99mTc aprovados pelo FDA– Cardiolite® e Myoview®: USD 675 mi/2007 (num

mercado onde a média de vendas anual é ~6× menor)– Dezenas de milhares de diagnoses/ano: radioisótopo

mais usado• Tc apresenta 9 estados de oxidação (-1 a +7) e NC de 4 a

9: ampla variedade de complexos possíveis

• Emissão: 89% γ: baixa exposição à radiação para o paciente

Metaestável: produto de decaimento que ainda está excitado, e perdura mais do que o normal

Tecnécio 99m

(estável)

99

s)(200000ano

99

(6,02h)

99m

(66h)

99 RuTcTcMo →→→−− βγβ

Gerador IPEN-TEC

Coluna cromatográfica com 99MoO42-

sobre alumina

Eluição com NaCl

Obtenção de NaTcO4(pertectenato de sódio)

Radiofármaco per se

Marcação de ligantes(especificidade)

Hospitais recebem 99Mo e “ordenham” o 99mTc: Geradores de Tc

13

Gerador de tecnécio 99m

• Um gerador:– é carregado com

alguns microgramas de 99Mo,...

– ... produz 99mTc por 1 semana...

– ... em quantidade para ~10 mil diagnósticos.

– Brasil consome 1 mg 99mTc/semana (*)

(*)

htt

p:/

/ww

w2.

uo

l.co

m.b

r/sc

iam

/art

igo

s/m

olib

den

io-9

9_cr

ise_

e_o

po

rtu

nid

ade.

htm

l

NaCl

Coluna c/ 99Mo

Pertectenato

Bro

okh

aven

Nat

ion

alL

abo

rato

ry

Radiofármacos de Tc

N

NN

NO

H

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

Tc

O

O

Ceretec®

O complexo lipofílico é convertido a um metabólito hidrofílico, quefica retido no cérebro. Utilizado para acompanhar o fluxo sangüíneoem casos de apoplexia e/ou acidente cardiovascular.

14

Radiofármacos de Tc

CN

O

CN

O

C

N

O

C

N

O

CN

O

C N

O

Tc

+

Cardiolite®

• Princípio de funcionamento: Complexo catiônico lipofílico penetra por canais de K+

• No fígado, os grupos OCH3são convertidos a OH• Maior hidrofilicidade do metabólito impede a entrada no miocárdio.

Escassez de Tc• 2 reatores (Canadá e

Holanda), responsáveis por ~75% da produção mundial de 99Mo, estão praticamente obsoletos (40 anos de idade)

• “Apagões” na oferta devido a manutenções

• Alternativa 1: Reator MultipropósitoBrasileiro (Iperó, 2017)

• Alternativa 2: Outros radionuclídeos (67Ga, 68Ga)

15

(Metalorradioterápicos)

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19:

127–

131

Terapia/Medicina Paliativa

Terapia de Quelação


16

Terapia de quelação

• A administração de drogas quelantes tem por objetivo facilitar a excreção de íons metálicos do sistema (ex.: radioisótopos, metais pesados, ferro)

• No caso do ferro, as sobrecargas se originam basicamente de doenças como hemocromatose, mas também podem ser induzidas (ex.: pacientes transfundidos).

Terapia de quelação (Pb, Cd, Hg)

SH

SH

OH

N

ONaN

ONa

O

O

O

O

O

OOH

OH

O

O

SH

SH

2,3-dimercapto-1-propanol(BAL = British Anti-Lewisite) Ca

CaNa2edtaÁcido dimercapto-succínico (DMSA)(Ácido 2,3-bis-sulfanilbutanodióico)

OHOH

O

O

SH

SH

OH

O

NH

SH

CH3

O

CH2

CH CH2

SH

SH SO3Na

Ácido dimercapto-succínico (DMSA)(Ácido 2,3-bis-sulfanilbutanodióico)

N-acetil-penicilamina (NAP)

2,3-dimercapto-1-propanossulfato de sódio (DMPS)(Unitiol; Dimaval(R))

Uso de princípios de Química de Coordenação para a escolha de ligantes:1) Átomo doador (“ácidos e bases duros e moles”)2) Efeito quelato

17

Química inorgânica do Fe

0 1 2 3 4 5 6

-2.8

-2.4

-2.0

-1.6

-1.2

-0.8

-0.4

0.0

Meio alcalino

NE

0 (V

)

Nox

Meio ácido

Nox Fe Exemplo

-2 d10 [Fe(CO)4]2-

-1 d9 [Fe2(CO)8]-

0 d8 [Fe(CO)5]

1 d7 [Fe(H2O)5NO]2+

2 d6 [Fe(H2O)6]2+

3 d5 [Fe(CN)6]3-

4 d4 [Fe(diars)2Cl2]2+

5 d3 FeO43-

6 d2 FeO42-

7 d1 ?

8 d0Fe em pH muito

alcalino

Fe3+ - ácido duro (OH-, NH3…)Fe2+ - ácido intermediário (N imidazólico)

Efeito dos ligantes em E0 (Fe3+/Fe2+; V):nenhum +0,11phen +1,15citrato +0,1adp +0,1edta +0,12ferritina -0,19cyt c +0,26transferrina -0,40desferal -0,45

Ferro em meio aquoso (I)Características

Fe2+

Fe3+e- e-

E0O2, pH 7,0 = + 0,820 V

E0NAD+, pH 7,0 = - 0,320 V

E0Fe(III), pH 7,0 ~ + 0,11 V

Forma assimilável em condições fisiológicas

•transporte transmembrana•síntese do heme•estoque em ferritina

Forma estável e insolúvel em condições

fisiológicas [O2], pH, T

Fe2+ é lábil �� ktroca ~ 107 s-1

Fe3+ é inerte �� ktroca ~ 103 s-1

Labilidade é crucial para rápida complexação

18

Ferro em meio aquoso (II)Espécies Reativas de Oxigênio

)2HOFeOHFe(

FeOHOHOHFe

)OOH2H(2O

OFeOFe

-

2

2

22

3

3

22

2

222

SOD-

2

-

2

3

2

2

+•++

+−•+

+•

•++

++→+

++→+

+ →+

+→+

hidroxila radicalOH

peróxidoOH

superóxidoO

22

-

2

•

•

OH....:.

Reação deHaber-Weiss

Reação deFenton

lenta

E0 = 2,31 Vk ~ 107 – 1010 M-1s-1

Ferro em meio aquoso (III)Hidrólise

Reações de hidrólise do Fe3+, 25ºC *

Reação pKa

Em pH < 1,0: [Fe(H2O)6]2+ e [Fe(H2O)6]

3+

Fe3+ + H2O �� Fe(OH)2+ +H+ 2,2

2 Fe3+ + 2 H2O �� Fe2(OH)24+ + 2 H+ 2,9

Fe (OH)2+ + H2O �� Fe(OH)2+ +H+ 3,5

Fe(OH)2+ + H2O �� Fe(OH)3↓↓↓↓ +H+ 6

Fe(OH)3 + H2O �� Fe(OH)4- +H+ 10

* Moléculas de H2O adicionais ligadas ao Fe não são mostradas

KPS Fe(OH)3 ~ 10-38 �� aumenta a auto-oxidação do Fe(II) por ação de massas

Ou seja, o meio fisiológico deve oferecer proteção contra precipitação (complexação) e/ou um eficiente sistema redutor (enzimático)

19

Ferro em meio aquoso (IV) Espécies Polinucleares de Fe

Pontes µµµµ-hidroxo

“Rusticle”: mistura de óxidos, carbonatose hidróxidos de Fe e de uma comunidade

que envolve fungos e bactérias (entre elas, Halomonas titanicae)

Fatos férreos de importância biológica:

• Fe3+ é mais comum, e precipita em meioaquoso.

• Isso é evitado pela quelação.

• Entretanto, quelação“errada” pode espalharformas até entãoinertes de ferro econtributir para a geração de ROS.

N

O

OH

NH2

(CH2)5

NNH

(CH2)5

N

OH

OHO

O O

NH

(CH2)5

NH

(CH2)5

N

O

OH

O

N

NN

OH

OH

O

OH

NN OH

OO

OH

O

OH OH

O

Fe FeON

O O

O

O

O

Asp

His

TyrTyrFe atom must have its 6

coordination positions blockedin order to prevent the formationof ROS.

Fe binding site in transferrinDeferiprone

Desferrioxamin

EDTA

Deferasirox

Fe-edta é redox-ativo

20

Exposição ao ferroRotas menos

freqüentes(metalofármacos):

• Suplementos(complexos com aminoácidos ouaçúcares)

• Anti-hipertensivo(nitroprussiato)

• Nanomateriaismagnéticos

Fe3+

C

C

NC

C

C

N

N

ON

N

N

•Separação magnética•Agentes de contraste•Hipertermia

Fe2+; heme: ��Fitatos, fosfatos: ��

Homeostase do ferro

HemoglobinFerritinMioglobinHeme enzymesTransferrinOther

• Perdas:– Escamação de mucosa intestinal e

células epiteliais– Urina, bile– Menstruação– Sangramentos acidentais– Reposição: 18 mg/dia

Não existe um mecanismo dedicado de eliminação de excesso de ferro.

Nos organismos:

Andrews, N. C. (2000) Nature Reviews Genetics 1(3): 208-217.

Totais: �� ~ 3 g�� ~ 2 g

21

Caminhos de ferro


DMT1 = Divalent Metal Transporter 1

Transferrina

Mudanças conformacionais induzidas pelacomplexação de Fe: estrutura “aberta” da apo-Tfconverte-se numa “fechada” quando o domínio noqual ocorreu a ligação do metal passa por umarotação e prende o átomo metálico dentro doesqueleto peptídico, dificultando a hidrólise e/ouliberação espúria do mesmo.

holoTf apo-Tf

Sítios de ligação: Semelhantes nos dois domínios.Característica distintiva das transferrinas: anecessidade de um íon sinergístico (normalmenteCO3

2-) para permitir a ligação do metal.- Completa o ambiente de coordenação octaédrico, erico em oxigênio- Pode ter um papel na etapa da liberação do metal nomeio intracelular.

22

DMT1 = Divalent Metal Transporter 1;

TFR = Receptor de transferrina (reconhece apenas a forma “fechada” da Fe2Tf, e não a “aberta” da apo-Tf)

Meia-vida da Tf: ~8 dias. Nesse ínterim, efetua de 100 a 200 ciclos de transporte de Fe.Cada ciclo dura ~15 minutos.

Ciclo da transferrina


130 Å espessura: 30 Å

Ferritina

Capacidade de estoque de Fe3+:

•4500 átomos (baço)•2000 a 3000 (fígado)•1000 a 2000 (cérebro)

23

Homeostase do ferro

HemoglobinFerritinMioglobinHeme enzymesTransferrinOther

Nos organismos:


Totais: �� ~ 3 g�� ~ 2 g

Homeostase do ferroNa célula:

Anderson, GJ. Am J Hematol (2007) 82:1128-1131; Ganz T. Curr Opin Hematol 2004;11:251–254; Hugman A. Clin Lab Haematol 2006;28:75–83

Hepcidina ↑↑↑↑Fe ↑↑↑↑ hepcidina ↓↓↓↓FPN

Hershko et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. (1998) 850:191–201; Breuer et al. J. Biol. Chem. (1995) 270:24209–24215

Labile Iron Pool (LIP):• ~ 0.3 µµµµM• altamente reativa• tempo de tráfego ~ 1 – 2 h

Há fortes evidências indicando um papel da hepcidina na patogênese de disfunções por sobrecarga de

ferro

24

Metabolismo do ferro: disomeostase

Disability-adjusted life year for iron-deficiency anemia per 100,000 inhabitants

in 2004 (WHO)

Metabolismo do ferro: disomeostase

Sobrecarga de Fe primária e secundária

Primária (hereditária)

� Resulta de um defeito primário na regulação do balanço de ferro, p. ex. hemocromatose hereditária

Secundária (adquirida)

� Causada por outra condição ou seu tratamento

� Eritropoiese ineficiente e anemias que requerem repetidastransfusões de sangue (p. ex., talassemia, anemia falciforme, síndromes mielodisplásticas)

� Ingestão tóxicaFeder JN et al. Nat Genet 1996;13:399–408; Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252

25

Hemocromatosehereditária

• Mutações na proteína reguladora HFE, que no estado normal liga-se com elevada afinidade ao receptor de transferrina, modulando a absorção do metal.

• Uma das disfunções genéticas mais comuns

• Acúmulo no fígado; diabetes, pigmentação, problemas cardíacos, cirrose, artrite, câncer hepático, dores abdominais crônicas, fadiga, risco de infecção bacteriana.

• 5:1 (homens:mulheres). Afeta população européia-ocidental (caucasiana). Primeiros sintomas entre 30-50 anos.

Talassemia

• Anemia de Cooley, Anemia Mediterrânea

• Disfunção hereditária provocada pela produção escassa de globinas.– Diferença com anemia

falciforme: globinas não-funcionais

• Globina alfa e beta �talassemia alfa e beta (maior, menor, intermediária)

RBC normal

αααα - talassemia

ββββ - talassemia

26

Transfusões causam sobrecarga de ferro

• 1 unidade de sangue contém 200 mg Fe

• Um talassêmico de 60 kg recebendo 45 unidades de sangue por ano tem uma absorção transfusional de 9 g Fe/ano– 0,4 mg Fe/kg/dia

• Além disso, até 4 mg/dia podem ser abosrvidos pelo intestino– Até 1,5 g Fe/ano

• Sobrecarga pode ocorrer depois de 10–20 transfusões

200–250 mg Fe:Sangue total: 0,47 mg Fe/mL Eritrócitos “puros”: 1,16 mg Fe/mL

Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252

Sobrecarga de Fe é uma conseqüênciainevitável de múltiplas transfusões de

sangue

Acesso de ferro às células

Ozment, CP. Biochimica Et Biophysica Acta-General Subjects (2009) 1790:694-701; Porter JB. Am J Hematol 2007;82:1136–1139

Fe-transferrinaAbsorção

controlada

NTBI

Absorção não-controlada

Dano a organelas

Geração de radicais livres

Fe funcional

Fe lábil

Armazenamento de Fe

27

Toxicidade de Fe no nível celular

Mitochondrion

DNA

ProteinLysosomes

1. 33 g of ROI (reactive O intermediates) produced per day*

endoplasmic reticulum

OH.

ROS

2. LPI present in systemic iron overload leads to accumulation of labile cell iron (LCI)

LCI

LPI

ROI are normally converted towater by resident enzymes SOD and GPX

*Up to 3 kg ROI/day in inflammation!

4. OH· radicals are highly reactive and can modify DNA, proteins and lipid components

of cells

3. ROI react with LPI producing noxious ROS, e.g. OH· radicals

O2

Fe

Fe Fe

H2O2 Lipidperoxidation

Oxidations: CO, met, tyr Base

oxidation

O2

*Courtesy of Professor Ioav Cabantchik, Hebrew University of Jerusalem, Israel

Sideróforos: moléculas que evoluíram para resolver o problema da biodisponibilidade

“Ácidos e bases duros e macios” Efeito Quelato

Reação de Cd2+ com amônia

(monodentado) ou

etilenodiamina (en, bidentado)

Número de ligantes log β

2 NH3

(1 en)

4.95

(5.84)

4 NH3

(2 en)

7.44

(10.62)

“maior estabilidade de complexos quelatocomparada com seus análogos não-quelatos”

“ácido duro forma complexos mais estáveis com bases duras, e ácidos macios formam complexos

mais estáveis com bases macias”

28

Albrecht-Gary A. M.; Crumbliss A. L. Metal Ions in Biological Systems 1998, 35, 239

NO

R R'

OHFe3+(aq) N

O

R R'

OFe

H+

Fe3+(aq) 2H+

HO OH O OFe

HO

R

OHFe3+(aq) 2H+

O

O

R

O

O

Fe

R R

+ +

1

+ +

2

+ +

Ambientes de coordenação comuns em sideróforos

Hidroxamato

Catecolato

αααα-hidroxicarboxilato

Enterobactina

49

63

3

10]][ent[Fe

][Fe(ent)==

−+

−

fK

tris-catecolato

Literalmente, dissolve pedras!

NH

O

OH

OH

NH

O

OH

OH

NH O

OH

OH

O

O O

O

O

O

29

Marine siderophores

Sideróforos marinhos baseados em citrato

Sideróforos marinhos anfifílicos. (a) marinobactinas; (b)aquaquelinas; (c) anfibactinas

Iron is poorly available in seawater.

Speciation calculations in seawater (NaCl 0.7 M, pH 8.1, 25ºC)predict that virtually all iron is oxidized (+3) with KPS ~10-11.

Eixo Ferro/Infecção

• Somália: refugiados com anemia ferropriva recebendo suplementação apresentaram 5x mais infecções (inclusive reativação de malária pré-existente) em relação a grupo placebo.

• Triagem de suplementação infantil na Ilha Pemba (TAN): sérios efeitos colaterais (incluindo mortes)

• HH aumenta a vulnerabilidade a Vibrio.

Drakesmith & Prentice, Science 2012(338):768-772

30

Host-pathogen battle for iron

Some pathogensevolvedmechanisms to acquireiron frommacrophages (eg, Leishmania)

Drakesmith & Prentice, Science 2012(338):768-772

Batalha pelo ferro entre o hospedeiro e o parasita:

a) A enterobactinaremove ferro da transferrina;

b) Siderocalinaintercepta o complexoFe(enterobactina)

c) Bactérias produzemoutros sideróforos, comop. ex. salmoquelina.

salmochelin

enterobactin

siderocalin

transferrin

31

Tratamento de sobrecarga de ferro

• Flebotomia• Terapia de quelação

– Desferrioxamina (DFO)– Deferiprona (L1)– Deferasirox

Intravenoso8h/dia por toda

a vida~US$ 25/dia

Ativos via oral

N

O

OH

CH3

CH3N

NN

OH

OH

O

OH

NNH

CH3 N NH

N

O

OH

O

O

OH

O

NH2

O

OH

CH3 SO3H.Deferasirox

DeferipronaDFO mesilato

Requisitos do quelante

N

O

OH

NH2

(CH2)5

NNH

(CH2)5

N

OH

OHO

O O

NH

(CH2)5

NH

(CH2)5

N

O

OH

O

N

NN

OH

OH

O

OH

NN OH

OO

OH

O

OH OH

O

Fe FeON

O O

O

O

O

Asp

His

TyrTyrO átomo de Fe deve ter as

6 posições de coordenação bloqueadas para evitar a formação de radicais livres.

Sítio de ligação do Fe na TfDeferiprona

Desferrioxamina

EDTA

DeferasiroxFe(edta) é redox-ativo.

Outro requisito

desejável: absorção via

oral

32

Constantes de estabilidade (pK)

DTPA DFO EDTA L1(deferiprona)

Fe3+ 28.6 30.6 25.1 35.0

Cu2+ 21.0 14.0 18.4 19.6

Co3+ 19.0 11.0 16.1 11.7

Zn2+ 18.4 11.1 16.6 13.5

Kontoghiorges, Toxicol. Lett. 1985:80,1-18

Estabilidade×

Seletividade

química inorgânica médica: direcionamento de elementos ... · 8 relaxação ( r1) • do ponto...

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