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Química Medicinal
Prof. Dr. Andrei Leitão
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Quiralidade e atividade tóxica
• Dilevalol (R,R-enantiômero), apresentou hepatoxicidade
• Labelatol não possui tal propriedade
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Quiralidade e atividade tóxica
• Enantiômeros separados da fluoxetina (antidepressivo)
são mais tóxicos do que a mistura racêmica
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Metabolismo
Metabolizadores lentos:
Caucasianos: 3 %
Asiáticos: 15-20 %
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Estereoquímica e metabolismo
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Introdução de centro estereogênico
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Estereoquímica e metabolismo
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Estereoquímica e metabolismo
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Conversão de ibuprofeno =>
<= Reação de fosforilação
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Estereoquímica e metabolismo
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Introdução de centro estereogênico
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Metabolismo
• Metabolismo por CYP2C19
• Mefenitoína (anticonvulsivante) é usado como padrão
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Metabolismo
da ifosfamida
Pró-fármaco usado
como anticancerígeno
Cloroacetaldeído leva a
efeitos neurotóxicos
Enantiômero S leva ao
cloroacetaldeído pela
CYP2B6
O isômero R é
metabolizado mais
lentamente pela
CYP3A4 para levar ao
cloroacetaldeído
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Reações regiosseletivas e
estereosseletivas
O anticoagulante warfarina (S, R) possui diferentes rotas de
metabolismo
R-warfarina
S-warfarina
(S)-6-hidróxi-warfarina R,S-álcool R,R-álcool
Rota principal Rota secundária
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Reações enzimáticas no organismo
Ibuprofeno
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Metabolismo e efeito tóxico
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Estereoisômeros na
farmacocinétida e toxicologia
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Hexobarbital
Enantiômero S é metabolizado duas vezes mais rápido do
que R
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Farmacocinética
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(-) é absorvido 2 vezes mais do que (+) Tempo de meia-vida de R é 10-12 h
Tempo de meia-vida de S é 2-5 h
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Múltiplos efeitos
• Propranolol: β-bloqueador adrenérgico com atividade
anti-hipertensiva
• O enantiômero S exibe atividade bloqueadora
• R é mais metabolizado e interage mais com proteínas
plasmáticas
• Biodisponibilidade de S é reduzida quando administrado
puro em relação ao racemato
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Estereoisômeros
Estudo integrado
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Neuroléptico tricíclico clotepina
TesteEstereoisômero
Rac. S R
% inibição da
adenilato ciclasea 48 72 27
ED50
(mg kg-1)b 20 12 >30
LD50
(mg kg-1)c 200 515 68
a Concentração estudada: 1 μMb Inibição do vômito em cãesc Toxidez aguda em camundongos
Rac. = racemato