Quản lý đau trong các bệnh lý cơ xương khớpVà vai trò của Arcoxia

BS. Bùi Thúc QuangBS. Bùi Thúc Quang

Bệnh viện Lão khoa TWBệnh viện Lão khoa TW

Và vai trò của Arcoxia

CUỘC SỐNG LÀ VẬN ĐỘNG – VẬN ĐỘNG LÀ CUỘC SỐNGLife is movement, movement is life

ĐAU HẠN CHẾ VẬN ĐỘNG

Các bệnh viêm khớp là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế (Arthritis is a Leading Cause of Disability)

Limb/Extremity Stiffness

Deafness or Hearing

Lung or Respiratory

Heart Trouble, Hardening of the Arteries

Back or Spine

Arthritis

4.2%

4.4%

4.7%

7.8%16.5%

17.5%

41,200,000 disabilities

Census data for 1999. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001; 50:120-125.

% All Disabilities

Stroke

Blindness or Vision

Diabetes

Mental or Emotional

Limb/Extremity Stiffness

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

2.8%

3.3%

3.4%

3.7%

4.2%

About 39 million physician visits/ yr1

More than 500,000 hospitalizations/ yr/ yr11

1 CDC, Arthritis Foundation. National Arthritis Action Plan: A Public Health Strategy. 1999.

41,200,000 disabilities

TRỊ LIỆU HIỆU QUẢ CHO CÁC BỆNH LÝ VIÊM KHỚP ĐIỂN HÌNH

1. Viêm khớp Gout (Gouty Arthritis)

2. Thoái hóa khớp (Osteoarthritis)(Osteoarthritis)

3. Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis)

Các giai đoạn tiến triển của bệnh Gout và các biện pháp điều trị

Thay đổi lối sống : Giảm cân nặng Tập vận động Hạn chế Protid Hạn chế rượu, bia

Thuốc kháng viêm mạnh, ngắn ngày NSAIDs : Arcoxia Colchicine

Corticosteroid

1. Giảm và duy trì a.uric máu : -Alloprurinol

Dưới 6mg % nếu chưa có tophy -

Febuxostat Dưới 4mg % nếu đã có tophy

2. Điều trị các bệnh kèm theo: RL lipid máu,

ĐTĐ, THA, béo phì, bệnh mạch vành… 3. Thuốc kháng viêm kéo dài

Tăng A.Uric không triệu chứng

Không có triệu chứng lâm sàng

Bùng phát cơn gout cấp

Viêm khớp cấp hoặc viêm túi

Bệnh gout không triệu chứng

Kéo dài khoảng

Gout tiến triển

-Rút ngắn thời gian giữa 2 cơn bùng phát cấp

-Viêm màng hoạt dịch mạnchứng lâm sàng gout, đo nồng độ urat huyết thanh

Bắt đầu âm thầm lắng đọng tinh thể ở mô

Tăng A.Uric liên tục, mạn tính

Có thể ngăn ngừa được bằng các liệu pháp làm giảm urat

hoặc viêm túi hoạt dịch

Kéo dài khoảng thời gian giữa 2 đợt bùng phát cấp

-Viêm màng hoạt dịch mạn

-Hạt tophi (+)

-Phá hủy khớp

Điều trị thoái hóa khớp

OARSI 2010

Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn hệ thống điển hình: viêm khớp mạn tính kết hợp với biểu hiện toàn thân

Viêm khớp dạng thấp

Mệt mỏi4

Đột quị

Nhồi máu cơ tim

Bệnh tim mạch(tăng nguy cơ 4 lân)57

1Smolen J, et al. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488. 2Grassi W, et al. Eur J Radiol 1998; 27 (Suppl. 1):S18–24. 3Firestein G. Nature 2003; 423:356–361. 4Smolen J, et al. Lancet 2007; 370:18611874.

5Turesson C, et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:952–955. 6del Rincón I, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745. 7Hochberg M, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:469–480. 8Peeters H, et al. Ann Rheum Dis 1996; 55:162168.

9Smitten A, et al. Arthritis Res Ther 2008; 10:R45. 10Di Munno O & Delle Sedie A. J Endocrinol Invest 2008; 31 (Suppl. 7):43–47.

Thiếu máu (lên đến 60% bệnh nhân8

Bệnh lý ác tính(gấp 2 lần nguy cơ bị

lymphoma)9

(tăng nguy cơ 4 lân)

Loãng xương10

• Đau và sưng khớp1

• Viêm màng hoạt dịch, dây chằng2

• Hủy xương tại chỗ3

• Phá hủy sụn (hẹp khe khớp)1

• Bào mòn xương1,3

• Biến dạng khớp, cứng khớp• Co dút gân và dây chằng• Giới hạn vận động khớp4

• Cứng khớp buổi sáng4

Sự thay đổi trong trị liệu VKDT theo thời gian

Aspirin tNSAIDs COXibsCelecoxib1998

Ibuprofen1969

Diclofenac1973

Indomethacin1963

Meloxicam2000Paracetamol

(không phải là NSAID)

HƠN 100 NĂM – HÀNH TRÌNH PHÁT TRIỂN KHÁNG VIÊM

1897

1959

1995

2002

2016

1973

Naproxen1976

(không phải là NSAID)1953

Tài liệu tham khảo: (1) Hawkey, Gut 2005; (2) Walter, Drug Discovery, 2005; (3) Hart, BMJ, 1963; 4)Novartis.com; (5) FDA.gov; (6) Merck.com

Mối quan tâm trong điều trị bằng NSAIDs

1. Hiệu quả

2. An toàn

3. Tuân trị

4. Chi phí

Hiệu quả mong muốn của NSAIDsHiệu quả mong muốn của NSAIDs

1. Giảm đau nhanh

2. Tác dụng kéo dài

3. Cải thiện chức năng vận động

Đặc tính nào là quan trọng

IMS Analysis/Asia 2003, 260 Doctors

CÁC GIẢI PHÁP ĐÃ THỰC HIỆN

1. Thuốc mới : Nhóm COXIBs

2. Thay đổi dạng bào chế :

– Dạng vi hạt

– Viên phóng thích chậm

– Viên bao film tan trong ruột ..

3. Kết hợp thuốc 3. Kết hợp thuốc

– Diclofenac + Misoprostol = ARTHOTEC

– NSAID + Omeprazole (PPI)

4. Thay đổi hóa học phân tử để tạo ra một thực thể hóa học mới

Piroxicam + ß-Cyclodextrin

Thuốc ức chế chọn lọc COXThuốc ức chế chọn lọc COX--22

Kurumbail et al : Structural basis for selective inhibition of Cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents. Nature 1996, 384,644-648

1. Giảm nguy cơ các biến chứng tiêu hóa trên trên lâm sàng

2. Giảm tai biến tiêu hóa dưới

3. Trên các BN có nguy cơ cao, bệnh nhân cần dùng aspirin (liều nhỏ): thuốc ức chế chọn lọc COX-2 + PPI là lựa chọn tối ưu

Thời gian phát huy tác dụng

Median time to confirmed perceptible pain relief

Etoricoxib 60mg

P< 0,001

Kerstin Malmstrom, Clin Ther 2004

>4 hours

0 10 20 30 40 50 60 70

Placebo

Ibuprofen 400mg

Etoricoxib 120mg

24p

Tmax, giờ t1/2, giờ

Etoricoxib 1 22

Celecoxib 2–3 8–12Diclofenac sodium (phóng thích được thay đổi) 2–4 1–2.3Diclofenac sodium (phóng thích chậm) 5.3–6.05 2.3–6.75

ETORICOXIB - THỜI GIAN BÁN THẢI DÀI NHẤT TRONG CÁC NSAIDs

Diclofenac sodium (phóng thích chậm) 5.3–6.05 2.3–6.75Diclofenac potassium (phóng thích nhanh) 0.33–1 1–2Ibuprofen 1–2 1.8–2

Meloxicam 4.9–6 15–20Naproxen 2–4 12–17Naproxen (phóng thích chậm) 4–6 12–17Naproxen sodium 1–2 12–17Naproxen sodium (phóng thích chậm) 5 15Indomethacin 0.5–2 3–11Indomethacin (phóng thích được thay đổi) 6.2 3–11Nimesulide 2–3 2–5

ETORICOXIB CÓ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU KÉO DÀI VƯỢT TRỘI HƠN 24 GIỜ

ETORICOXIB 120mg

NAPROCEN 500 / 550 mg

CELECOXIB 400 mg

THỜI GIAN TÁC DỤNG GIẢM ĐAU: ETORICOXIB: > 24 giờ, CELECOXIB 400 mg: ~ 8 giờ, NAPROCEN 500 mg: ~ 9 giờ Giả dược (Placebo): ~ 1.8 giờ

CELECOXIB 400 mg

IBUPROFEN 400 mg

PARACETAMOL /

CODEINE 1000 /60 mg

PARACETAMOL 1000 mg

PLACEBO

2440 8 12 16 20

Tổng hợp từ 7 bài nghiên cứu ở thư viện Cochrance về thời gian trung bình để bệnh nhân sử dụng liều thuốc giảm đau tiếp theo sau liều đầu tiên trong điều trị giảm đau sau phẫu thuật.

Cơn Gout cấpCơn Gout cấp: Etoricoxib so với Indomethacin Etoricoxib so với Indomethacin

Etoricoxib 120mg giảm đau tương đương indomethacin 150mg Etoricoxib 120mg giảm đau tương đương indomethacin 150mg

56

8286 84

90

6055

8378

89 90

Nghiên cứu 1 Nghiên cứu 2100

60

80

% B

N h

ết

đa

u h

oặc

cò

n đ

au

nh

ẹ (

a) 100

60

80

17

aPatient assessment; b50 mg 3 times daily.Adapted from Schumacher HR Jr, et al. BMJ. 2002;324(7352):1488–1492.

0 0

17

28

5056

Ngày NC

0 0

23

32

55

Ngày NC

Indomethacin 150 mgb

(study 1: n=75; study 2: n=83 )Etoricoxib 120 mg(study 1: n=74; study 2: n=101)

R

20

40

60

4 h 2 5 80

% B

N h

ết

đa

u h

oặc

cò

n đ

au

nh

ẹ (

a)

R

20

40

4 h 2 5 80

ĐIỀU TRỊ THOÁI HÓA KHỚPArcoxia vs Diclofenac (tt)

Etoricoxib 60 mg(n=187)

23 31 30 214

Số BN đáp ứng tốt và rất tốt với Số BN đáp ứng tốt và rất tốt với liều đầuliều đầu Etoricoxib 60mg vượt trội Etoricoxib 60mg vượt trội so với diclofenac liều khởi đầu 50mg so với diclofenac liều khởi đầu 50mg (P=0.007),

c

18

% Bệnh nhân

Diclofenac 50 mgd

(n=199)

Khôngđáp ứng

Đáp ứng kém Trung bình Tốt Rất tốt

15 24 42 18 1

a Patients’ global response to therapy (PGART); 0- to 4-point Likert scale (0 = excellent to 4 = none);b4 hours ± 15 minutes after the first dose (morning);cP=0.007 for etoricoxib 60 mg vs diclofenac 50 mg for good or excellent responses.Adapted from Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19(8):725–736.

c

AN TOÀN

1. Trên tiêu hóa

2. Trên tim mạch

Tỷ lệ các bệnh lý thường gặp trên các bệnh nhân VKDT và Thoái hóa khớp

50 8

6

23

28

Suy tim

Tai biến mạch não

Bệnh mạch vành

Bệnh tim mạch

12

21

11

36

50

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Loét tiêu hóa

Hút thuốc

Tiểu đường

Tăng cholesterol

Tăng huyet ap

NHANES III (Third National Health & Nutrition Examination Survey)

19%

Bệnh lý đường tiêu hóa do thuốc kháng viêm không steroid

(NSAID – induced gastrointestinal disease)

1. Thường gặp và quan trọng nhất, chiếm > 10% người sử dụng

2. Đặc điểm quan trọng của tổn thương là âm thầm, không triệu chứng kể cả tổn thương nặng và nguy hiểm

Nguy cơ trên hệ tiêu hóa

Loét tiêu hóa1 Biến chứng tiêu hóa nghiêm trọng2

Không có triệu chứng Có triệu chứng

58% 42%19%

81%

*Upper or lower GI bleeding, clinically symptomatic gastritis, ulcers, gastric outlet obstructions, and symptoms warranting hospital admission (abdominal pain and/or dyspepsia, nausea, vomiting, diarrhea).

1Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527-532; 2Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.

Số bệnh nhân nhập viện do loét tiêu hóa có biến chứng

Nh

ập

viê

n/1

000

bện

h n

hân

-nă

m

15

20

25

Non-users (men)

Non-users (women)

Current users (men)

Current users (women)

Pérez Gutthann S, et al. Epidemiology. 1997;8:18-24.

Nhóm tuổi (năm)

Nh

ập

viê

n/1

000

bện

h n

hân

0

5

10

Etoricoxib vs NSAIDs không chọn lọc:Xuất huyết, loét, thủng đường tiêu hóa (GI PUBs)

Cu

mu

lati

ve I

ncid

en

ce

0.04

0.06Etoricoxib ≥60 mg (n=3,142)Nonselective NSAIDs combinedb (n=1,828)

Tỉ lệ tai biến tiêu hóa đã chẩn đoán xác định thấp hơn hẳn ở nhóm Etoricoxib a

Chương trình nghiên cứu phát triển thuốcChương trình nghiên cứu phát triển thuốc

•PUBs = perforations, ulcers, bleeds.

•aCombined analysis of 10 clinical trials in OA, RA, and chronic low back pain; bNaproxen 1,000 mg/day, ibuprofen 2,400 mg/day, 0r diclofenac 150 mg/day.

•Adapted from Hunt RH, et al. Am J Gastroenterol. 2003;98(8):1725–1733; Curtis SP, et al. Poster presented at: EULAR, 2002; 12–15 June 2002; Stockholm, Sweden.

Cu

mu

lati

ve I

ncid

en

ce

Days, Active Treatment Period

0 90 180 270 360 540450

0.02

0.04

0.00

P<0.001

~55%Risk

reduction

MEDAL – CHƯƠNG TRÌNH LÂM SÀNG LỚN & DÀI NHẤTSO SÁNH ETORICOXIB VS. tNSAID (Diclofenac)

● Nghiên cứu đầu tiên về các bệnh viêm khớp được thiết kế chuyên biệt nhằm đánh giá các biến cố tim mạch do huyết khối như một tiêu chí đánh giá căn bản.

● Chương trình nghiên cứu dài hạn (lên đến 42 tháng) bao gồm các thử nghiệm lâm sàng đối chứng với hoạt chất trên bệnh nhân có chỉ định dùng thuốc kháng viêm NSAIDs / COXibs.1

● Hướng tới bệnh nhân của “thế giới thực”1,2 (chi tiết ở trang 22 - 23)● Hướng tới bệnh nhân của “thế giới thực” (chi tiết ở trang 22 - 23)

- BN có các yếu tố nguy cơ tim mạch đã xác định, bao gồm BN có bệnh tim mạch từ trước.

- Cho phép dùng aspirin liều thấp trong bảo vệ tim mạch theo các khuyến cáo hiện tại.3

- Thực hiện tại 46 quốc gia / lãnh thổ, kết nạp 34.701 bệnh nhân.

1Cannon, Am Heart J, 2006;152(2):237–245;

2Cannon, Lancet, 2006;368:1771–1781

3Smith, J Am Coll Cardiol, 2001;38(5):1581–158.

Tỷ lệ biến cố tim mạch (do huyết khối)Tỷ lệ biến cố tim mạch (do huyết khối)

Ng

uy

cơ

cộ

ng

dồ

n

7

6

5

4

3

2

Etoricoxib 60 và 90 mg kể chung (345 biến cố)Diclofenac 150 mg (345 biến cố)

Etoricoxib so với DiclofenacTỷ lệ nguy cơ=0,96 (khoảng tin cậy 95%: 0,83 – 1,11)

Kể cả các biến cố xảy ra trong vòng 14 ngày sau khi ngưng điều trịTheo Cannon 2006 Lancet Slide IX.25

Số bệnh nhânEtoricoxib 17.412 13.695 10.956 8.403 6.513 4.071 823Diclofenac 17.289 13.189 10.382 8.034 6.311 3.884 823

Ng

uy

cơ

cộ

ng

dồ

n

Tháng

0 6 4224

0

12 18 30 36

2

1

Kết luận của tác giả:Tỷ lệ các biến cố tim mạch do huyết khối ở bệnh nhân viêm khớp dùng Etoricoxibtương tự như ở bệnh nhân dùng Diclofenac khi sử dụng các thuốc này lâu dài.

Ảnh hưởng trên tim mạch là tính chất của nhóm ức chế COX-2 hay của mỗi NSAIDs?

Một nghiên cứu historic cohort từ 01/01/1997 đến Một nghiên cứu historic cohort từ 01/01/1997 đến 31/12/200531/12/2005Tiến hành toàn bộ trên bệnh nhân người Đan Mạch Tiến hành toàn bộ trên bệnh nhân người Đan Mạch (n=4,614,807)(n=4,614,807)(n=4,614,807)(n=4,614,807)Trong đó có 1,028,437 người khỏe mạnh (trung bình Trong đó có 1,028,437 người khỏe mạnh (trung bình 39 tuổi) đã từng được kê toa ít nhất 1 thuốc NSAIDs 39 tuổi) đã từng được kê toa ít nhất 1 thuốc NSAIDs

66 July 2010July 2010

Tác dụng trên tim mạch của NSAIDs

Bản ghi nhớ của FDA về NSAIDs và nguy cơ tim mạch, 2005

• http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/NSAIDdecisionMemo.pdf

Kết luận của FDA về nguy cơ trên tim mạch của NSAIDs, 2005:- Cả 3 loại NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 (Celecoxib, Rofecoxib, Valecoxib) đều liên quan đến việc làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch trầm trọng so với Placebo. Những dữ liệu hiện nay không cho phép phân hạng các thuốc này theo thứ tự nguy cơ trên tim mạch.- Những dữ liệu từ những nghiên cứu lớn, có đối chứng và kéo dài, bao gồm cả những nghiên cứu so sánh NSAIDs ức chế chọn lọc với không chọn lọc COX-2, đã không chứng minh được 1 cách rõ ràng rằng NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nghiêm trọng nhiều hơn so với COX-1

Class Effect of All NSAIDs

-Khi nào chưa có thêm những nghiên cứu kéo dài, có đối chứng, thì với những dữ liệu hiện có cho thấy rằng, cả NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 lẫn NSAIDs không chọn lọc đều thuộc cùng 1 nhóm có khả năng làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch nghiêm trọng.- Sử dụng NSAIDs trong thời gian ngắn để giảm đau, đặc biệt là với liều thấp, có vẻ như không làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch ngoại ý (ngoại trừ Valecoxib trên bệnh nhân phải nhập viện ngay sau khi mổ bắc cầu động mạch vành).

Các bệnh nhân viêm khớp thường mắc kèm các bệnh timmạch 1

Đau là yếu tố tiên lượng nguy cơ tim mạch quan trọng 2, 3

Các thử nghiệm kiểm sóat ngẫu nhiên và quan sát đều chothấy nguy cơ tim mạch của etoricoxib tương đương với cácthuốc kháng viêm không steroid cổ điển 4, 6

TÁC DỤNG TRÊN TIM MẠCH

thuốc kháng viêm không steroid cổ điển 4, 6

Các số liệu mới đây cho thấy tác dụng phụ tim mạch củacác thuốc kháng viêm chọn lọc và không chọn lọc có thểkhông phụ thuộc vào việc ức chế men COX 2 7. 8

Các giải pháp để giảm nguy cơ tim mạch

1. Tránh dùng nếu có thể

2. Dùng liều thấp, ngắn ngày

3. Chú ý : các chống chỉ định

các tương tác thuốc

4. Có thể kết hợp với aspirin liều nhỏ (phải 4. Có thể kết hợp với aspirin liều nhỏ (phải chấp nhận việc tăng nguy cơ tiêu hóa)

Thuốc ức chế chọn lọc COX2 (Etoricoxib) là một giải pháp vì :– Không cạnh tranh với aspirin với vị trí gắn kết ở COX-1 – Không cản trở tác động ức chế tiểu cầu của aspirin– Tuy có gia tăng nguy cơ tiêu hóa, nhưng vẫn còn thấp hơn so với

các NSAID cổ điển

KẾT LUẬN

1. Các bệnh lý Cơ Xương Khớp đang gia tăng rất nhanh, đặc biệt trên người cao tuổi và liên quan đến hầu hết các bệnh mạn tính khác, ảnh hưởng lớn tới chất lượng sống của người bệnh, gia đình của họ và ngân sách quốc gia

2. Kiểm soát Đau và duy trì chức năng vận động trong điều trị các bệnh lý Cơ Xương Khớp là đòi hỏi cấp thiết.

3. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc (kể cả thuốc giảm triệu chứng 3. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc (kể cả thuốc giảm triệu chứng và thuốc điều trị) cho nhóm bệnh lý đa dạng và phức tạp này rất khó khăn và tiềm ẩn nhiều rủi ro

4. Quá trình điều trị này cần được kiểm soát, theo dõi và quản lý một cách có hệ thống với sự tham gia nhiều chuyên khoa liên quan

5. Rất cần những trị liệu hiệu quả và an tòan

XIN CHÂN THÀNH XIN CHÂN THÀNH CCẢẢM M ƠƠN!N!