r. pepe. o numi, o numi, perché volete castigarmi?...si, non cè dubbio, o numi, o numi, perché...
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R. PEPER. PEPE
“ “ O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non c’è dubbio,O numi, o numi, perché volete castigarmi?...Si, non c’è dubbio, è lei, di nuovo lei, l’invincibile, orrenda malattia…l’emicrania, è lei, di nuovo lei, l’invincibile, orrenda malattia…l’emicrania, che mi tormenta metà del capo…non c’è modo di sfuggirle, che mi tormenta metà del capo…non c’è modo di sfuggirle, non c’è salvezza, proverò a non muovere la testa…”non c’è salvezza, proverò a non muovere la testa…”“……“…….continuando a digrignare i denti il procuratore diede .continuando a digrignare i denti il procuratore diede un’occhiata all’arrestato, poi spostò lo sguardo sul sole cheun’occhiata all’arrestato, poi spostò lo sguardo sul sole chesi muoveva inesorabile verso l’alto e all’improvviso, in una si muoveva inesorabile verso l’alto e all’improvviso, in una sorta di nauseabonda sofferenza, pensò che la cosa piùsorta di nauseabonda sofferenza, pensò che la cosa piùsemplice da fare era……lasciare il colonnato ed entrare nelsemplice da fare era……lasciare il colonnato ed entrare nelpalazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dell’acqua fredda,palazzo, abbandonarsi sul giaciglio, chiedere dell’acqua fredda,chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col chiamare con voce lamentosa il cane Banga, lagnarsi col cane dell’emicrania…..”cane dell’emicrania…..”“…“…e il pensiero del veleno balenò all’improvviso seducente e il pensiero del veleno balenò all’improvviso seducente nella testa malata del procuratore…..nella testa malata del procuratore….. a me il veleno, il veleno….”a me il veleno, il veleno….”
Michail Bulgakov: Il Maestro e MargheritaMichail Bulgakov: Il Maestro e Margherita
1316 16
12 1316
7,3
24,3
8,4
20,8
0
5
10
15
20
25
30
pre
vale
nza
x 10
0
Breslau 1991 D'Alessandro 1988Edmeads 1993 Henry 1992Merikangas 1990 Rasmussen 1991Lavados 1997 Montiel 1997Sakai 1997 Muniz 1995
EMICRANIA: PREVALENZA EMICRANIA: PREVALENZA
EMICRANIA: PREVALENZA EMICRANIA: PREVALENZA
18% femmine 6% maschi
4% prima della pubertà dopo la pubertà più nelle femmine dopo 40 anni
Prevalenza bassa negli asiatico-americaniIntermedia negli afro–americaniAlta dei bianchi
Silberstein, Lancet 2004
AGE (YEARS)
%
MIGRAINE
FREQUECY
Lipton RB, Headache 2001
circa 6.000.000 personecirca 6.000.000 persone((10 % della popolazione italiana,10 % della popolazione italiana,
¾ donne)¾ donne)
16 % dallo specialista16 % dallo specialista
Farmaci da banco = 1.000.000 E /annoFarmaci da banco = 1.000.000 E /anno
Ictus, emicrania: studioIctus, emicrania: studiocaso/controllo in giovani donnecaso/controllo in giovani donne
MA+ MAMA+ MA
OR 6.2OR 6.2 OR 3.0OR 3.0
EP EP
STROKE STROKE ISCHEMICOISCHEMICO
Emicrania fattore di rischio indipendente perEmicrania fattore di rischio indipendente per stroke ischemico nelle giovani donne icrementatostroke ischemico nelle giovani donne icrementato
dall’uso di EP e fumodall’uso di EP e fumoTzourio, BMJ 1995
+OR 6.2OR 6.2
OR 13.9OR 13.9 OR 10.2OR 10.2
FumoFumo
Ictus, emicrania: studioIctus, emicrania: studiocaso/controllo in giovani donnecaso/controllo in giovani donne
Chang, BMJ 1999Chang, BMJ 1999
• Una storia personale di emicrania associa con un incremento Una storia personale di emicrania associa con un incremento del rischio di stroke ischemicodel rischio di stroke ischemico
• La coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicraniaLa coesistenza di fdr (EP, fumo, ipertensione) ed emicrania aumenta il rischio di ictusaumenta il rischio di ictus
• La familiarità aumenta in modo significativo il rischio di strokeLa familiarità aumenta in modo significativo il rischio di stroke
• Più del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo unPiù del 40% degli stroke in donne emicraniche insorge dopo un attacco emicranicoattacco emicranico
Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca Prevalenza di lesioni cerebrali infartuali e della sostanza bianca Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dell’art. cerebrale Stroke a localizzazione occipitale o nel territorio dell’art. cerebrale post. post.
• Aumentato rischio di lesioni ischemiche subcliniche in territorio posteriore, icrementato con la frequenza degli attacchi emicranici
• Solo le donne MA e MA+ hanno un aumento del rischio di avere importanti lesioni a livello della sostanza bianca profonda
• Nessuna associazione tra emicrania e lesioni periventricolari
• I tradizionali fattori di rischio vascolare associati allo stroke ischemico o a lesioni della sostanza bianca non modificano il rischio
Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche:Emicrania e lesioni cerebrali subcliniche:prevalenzaprevalenza
Kruit, JAMA 2004Kruit, JAMA 2004
Paradoxical embolization: a potential cause ofParadoxical embolization: a potential cause ofcerebral damage in Alzheimer’s disease?cerebral damage in Alzheimer’s disease?
There are considerable overlaps between vascular dementia and Alzheimer's disease (AD), with a suggestion that cerebrovascular disease contributes to the neurodegenerative pathology of AD
In AD, there was evidence of an association between In AD, there was evidence of an association between 'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and 'significant' venous-arterial circulation shunt (v-a CS) and the severity of the severity of white matter hyperintensities on magneticwhite matter hyperintensities on magneticresonance imagingresonance imaging CONCLUSION: CONCLUSION: Paradoxical embolization through aParadoxical embolization through av-aCS may be a potentially preventable or treatablev-aCS may be a potentially preventable or treatablecause of cerebrovascular disease in Alzheimer’s disease.cause of cerebrovascular disease in Alzheimer’s disease.
Purandare, Neurol Res 2006
Ipotesi patogeneticheIpotesi patogenetiche
• Ripetuta e prolungata ipoperfusioneRipetuta e prolungata ipoperfusione• Riduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazioneRiduzione del flusso ematico e oligoemia associata ad attivazione della coagulazionedella coagulazione• Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello Vasocostrizione mediata o indotta da sostanze attive a livello endoteliale (endotelina 1)endoteliale (endotelina 1)• Disidratazione in corso di attacco emicranicoDisidratazione in corso di attacco emicranico
• Eccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidiEccessiva attivazione neuronale, rilascio di citochine e neuropeptidi• Apoptosi (emicrania emiplegica )Apoptosi (emicrania emiplegica )
• Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale Forame ovale pervio o prolasso della valvola mitrale
Trombosi ischemia
Danno tessutale direttoDanno tessutale diretto
Embolia ischemiaEmbolia ischemia
Meccanismi patogeneticiMeccanismi patogenetici
Emicrania:Emicrania: familiare, componente geneticafamiliare, componente genetica
Mutaz. gene ATP1A2 Mutaz. gene CACNA1A pompa Na–K canali del Ca
Alterazione rilascio serotoninaBlocco meccanismi self-aborting
Aura:Aura: disfunzione neuronale (ischemia rara)disfunzione neuronale (ischemia rara) stimoli corticali spreading depressionstimoli corticali spreading depression (ridotta propagazione attivià elettrica) (ridotta propagazione attivià elettrica)
K, NO, glutammato, iniziale transitorio del flusso, prolungata del flusso ematico corticale
CORTICAL SPREADING DEPRESSIONCORTICAL SPREADING DEPRESSION
2-3 mm/min2-3 mm/min
Silberstein, Lancet 2004
PFO
Left atrium
Right atrium
Durante la vita fetale Durante la vita fetale consente il consente il passaggio passaggio unidirezionale del unidirezionale del sangue dall’atrio sangue dall’atrio destro al sinistrodestro al sinistro
Dopo la nascita il Dopo la nascita il circolo polmonare circolo polmonare attivato permette la attivato permette la filtrazione e filtrazione e l’ossigenazione l’ossigenazione ematicaematica
Nella maggior parte Nella maggior parte dei casi il forame dei casi il forame ovale si chiude ovale si chiude subito dopo la subito dopo la nascitanascita
Rimane pervio nel Rimane pervio nel 27.6% della 27.6% della popolazione - 20.3% popolazione - 20.3% piccolo, 7.3% piccolo, 7.3% grandegrande
Wilmshurst P, Clinical Science 2000
PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PREVALENZA E GRANDEZZA DEL PFOPFO
• All’autopsia il 27.3% della popolazione ha un PFO di diametro medio 4.9mm
(Mayo Clin Proc 1984;59:17-20)
• L’Ecocardiografia con contrasto dimostra che il 27.6% dei controlli ha uno shunt ma solo il 7.3% è grande, il 4.9% basale e il 2.4% solo dopo Valsalva
(Clinical Science 2000;99:65-75)
• Il diametro medio del PFO è di 11mm nei pazienti con embolia paradossa
(Societe Francaise de Cardiologie)
Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in SoggettiPrevalenza di PFO in Pazienti con Stroke ed in Soggettidi Controllo in Base all’Età (Studi Caso-Controllodi Controllo in Base all’Età (Studi Caso-Controllo)
Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79
< 55 anni
> 55 anni
Prevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico ePrevalenza di PFO in Pazienti con Stroke Criptogenico e con Stroke ad Eziologia Nota in Base all’Etàcon Stroke ad Eziologia Nota in Base all’Età
Overell JR et al, Neurology 2000;55:1172-79
< 55 anni
> 55 anni
Attacco Attacco emicranicemicranico dopo o dopo immersioimmersionene
PFO+ PFO+
(large)(large)PFO+PFO+
(smaller)(smaller)PFO –PFO –
26.3%26.3% 12.5%12.5% 1.3%1.3%
200 subaquei
Emicrania e PFOEmicrania e PFO
Wilmshurst, Clinical Scientific 2001Wilmshurst, Clinical Scientific 2001
PFO+PFO+ PFO-PFO- PFO+ PFO+ ictus ictus correlatcorrelatoo
PFO+ PFO+ ictus ictus non non correlatcorrelatoo
Lamy, Lamy,
Stroke 2002Stroke 200227.3%27.3%
(M)(M)
14%
(M)Sztajzela,Sztajzela,
CerebrovasculCerebrovascular Disease ar Disease 20022002
36%36%
(MA+)(MA+)
13%
(MA+)(MA+)
52%52% 16%16%
Ictus, emicrania e PFO: prevalenzaIctus, emicrania e PFO: prevalenza
Carod-Artal FJ, Cephalalgia 2006
41.1%
41.1% 25%
25%
STROKE
STROKE
GIOVANILE
GIOVANILE
STROKE
STROKE
ETA’ A
VANZA
TA
ETA’ A
VANZA
TA
51.7
%
51.7
% 33.7%
33.7%EMIC
RANIA
EMIC
RANIA
CON A
URA
CON A
URA
EMICR
ANIA
EMICR
ANIA
SENZA
AURA
SENZA
AURA
Emicrania e rischio cardiovascolareEmicrania e rischio cardiovascolare nella donnanella donna
3610 p. MA3610 p. MA
1434 (39.7 %) MA+ 580 CVD maggiori
OR
Stroke ischemico
1.911.91
IMA 2.08
Angina 1.74
Morte CV 2.33
10 aa10 aa
Kurt, JAMA 2006
• Embolia paradossa• Mancata inattivazione a livello polmonare di sostanze attivatrici (endotelina1)• Connessione genetica (CADASIL)• Casualità
DIAGNOSTICA PFO: DTC - ECDT
1 - Lesioni endoluminali dei vasi intracranici monitorizzabili
2 - Riserva vasomotoria cerebrale (integrità ed efficienza del poligono di Willis)
3 - Ripercussioni intracraniche di lesioni extracraniche o di sindromi da emodiversione (furto della succlavia)
4 - Eventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmenteEventi microembolici in portatori di lesioni potenzialmente emboligeneemboligene
5 - Sospetto di aneurismi e\o malformazioni (MAV)
(Linee Guida SIDV, 2004 - Raccomandazione 2 Grado B)(Linee Guida SIDV, 2004 - Raccomandazione 2 Grado B)
sensibilità 90 %
Soluz. salina agitata specificità 100
% accuratezza 95%
Anzola GP, Cerebrovasc Dis 1995 - Neurology 1999Zanette EM, Cerebrovasc Dis 2000
DTC e mdc
TEE
4th Meeting European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Venezia, aprile 1999
• Paz. in posizione supina• Butterfly da 18 G in vena antecubitale• 250 ml sol. fisiol. connessa con deflussore al butterfly• 2 siringhe da 20 ml: siringa A – 9 ml sol fisiol siringa B – 1 ml di aria• Miscelare il contenuto tramite un rubinetto a 3 vie• Iniettare rapidamenteMANOVRA DI VALSALVA• Comando inizio dopo 5 sec dall’iniezione del mdc• Durata 10 sec.• Controllo efficacia tramite riduzione della velocità media della MCA del 25%
(finestra diagnostica entro7 sec dalla fine somministraz. del mdc)
NORMALE = NESSUN SEGNALE
PFO “ piccolo” < 10 SEGNALI
PFO “ grande” > 10 SEGNALI
“shower” >25 segnali“curtain” = segnali non contabili
(J Serena, Stroke 1998)
TCD STANDARDIZZATO PER LA RICERCA DI RLSh
Studi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o ilStudi non controllati hanno dimostrato la risoluzione o ilmiglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei miglioramento dell’emicrania nei paz. con stroke e nei subacquei
Study No. migraine/ no. closed (%)
% migraine improved or cured
Length of follow up (months)
Wilmshurst 2000
21/37 (57%) 86% up to 30
Morandi 2003 17/62 (27%) 88% all 6
Schwerzmann 2004
48/215 (22%) 81% all 12
Post 2004 26/66 (39%) 65% cured all 6
Reisman 2004 50/120 (42%) 90% mean 4
Azarbal, 2005 37/89 (42%) 76% all 3
Reisman 2005 57/162 (35%) 70% all 12
Chiusura del PFO ed emicraniaChiusura del PFO ed emicrania
Transthoracic Echocardiogram (TTE)–Detects presence of right-to-left shunts (PFOs, atrial septal defects [ASDs] and pulmonary shunts)– Provides semi-quantitative assessment of size of shunt
Eligible Patients–Frequent attacks (5 or more days per month)–Migraine with aura–Refractory to two different preventative medications
Follow-up90-day healing period
+90-day analysis period
Closure with STARFlex®septal repair implant
Minimally invasive catheter-based procedure
Sham ProcedurePlacebo group to ensure high scientific
integrity
PRIMARY EFFICACY ENDPOINTComparison of incidence
of migraine in the two groups during analysis phase
The MIST TrialThe MIST Trial
Randomisation of p.with Randomisation of p.with PFOsPFOs..
MIST Reduction in Headache Burden
(frequency x duration)
136,1
116,8
86,0696,32
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Implant Sham
BaselineAnalysis
p=.033
3737%%
1717%%
MIST Trial, 2005
Conclusions: compared with medical treatment, closure of PFO brings about a significant overallimprovement in migraine. This seems to occur irrespective of migraine type and previous cerebrovascular disease. In addition to theoverall improvement, in migraine with aura, the occurrence of aura is drammatically reduced
Shunt-associated migraine responds favorably to atrial
septal repairAnzola et al, Stroke 2006 Anzola et al, Stroke 2006
• MIgraine Stroke and Transient ischemic attack Events Registry after
Patent Foramen Ovale closure
Pazienti con emicrania e PFO associato con documentato episodio ischemico cerebrale sintomatico (stroke ≥ 1 episodio e TIA > 1 episodio)
o asintomatico (RMN/TC positivo) criptogenetico L’emicrania è stata classificata secondo i criteri
dell’IHS. Paz. con età < = 50 anni con episodi di emicrania da almeno 1 anno refrattaria a 2 tipi di trattamento e che riferiscono 3 attacchi di emicrania nei 3 mesi antecedenti alla procedura interventistica
Migraine Severity Score
(Anzola GP et al, Stroke 2006)
INTENSITY
0= NO PAIN
1= MILD (not interfering with day-time activity)
2= SEVERE (interfering with day-time activity)
3= UNBEARABLE (confined to bed)
DURATION
0= NO PAIN
1=<6 HOURS
2= 6-12 HOURS
3=> 12 HOURS
FREQUENCY
0= NO PAIN
1= 1-4/month
2= 5-9/month
3=>10/month
AURA
0= NO AURA
1= AURA IN AT LEAST 1 ATTACK
Visual Analog Scale
(Huskisson, Lancet 1974)
0 100
mm
NoSymptoms
UnbearableSymptoms
measurement
• Grado 0Nessun segnale
• Grado 1Piccolo (1 - 10 segnali)
• Grado 2Medio (> 10 segnali)
• Grade 3Grande (courtain)
Classificazione PFO con EDTC
• Valutazione clinica• TTE-ECG Holter• TEE-TCD-RMN- EDSA• Migraine scoring& VAS (ultimi 3 mesi)
-3 m.
Chiusura PFO
• Valutazione clinica• TTE-TCD 6 m.• Diario della cefalea• Interruzione terapia
6 m.
• Valutazione clinica• TTE-TCD 12 m.• Diario della cefalea • Migraine scoring & VAS (ultimi 6 m)
12 m.
• ASA 5 mg/Kg x 6 m.• Clopidogrel 75 mg x 3 m.
PROTOCOLLO dello STUDIO
3837
14
0
20
40
60
80
100
Migraine RMN+ Stroke TIA
%
n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)
Cryptogenic Cerebro-Vascular Events
17
3
14
0
20
40
60
80
100
Migraine RMN+ Stroke TIA
Prevalence of Cryptogenic Cerebro-Vascular Events in Patients with
Migraine%
n = 34 (M/F 8/26; 44±11 yrs)
Prevalence of Migraine in Patients with PFO and Cryptogenic Cerebro-
Vascular Events
55
34
0
20
40
60
80
100
Migraine No Migraine
%
n = 89 (M/F 41/48; 47±12 yrs)
0
2
4
6
8
10
Migraine Score VAS
Abs
olu
te N
umbe
r (M
S)
and
cm
(V
AS
)12-Month Clinical
OutcomeBefore PFO Closure
12-month After PFO Closure
*
*
0
1
2
3
4
5
6
7
Basal
1 year
intensity duration frequency Tot score
MIGRAINESCORE
basal 2,1 2,1 1,8 6,2
1 year
0,6 0,8 0,8 2,2
Transcatheter closure: preliminary resultsTranscatheter closure: preliminary results
• Evidenze cliniche suggeriscono che l’emicrania con aura rappresenti un fattore di rischio per ictus e un incremento della frequenza degli episodi è da considerare un fattore prognostico negativo • In tal senso la chiusura del PFO potrebbe essere considerato un mezzo di prevenzione di eventi ischemici cerebrali.
• Resta tuttavia ancora incerta l’indicazione ad una correzione del PFO in tutti i pazienti affetti da emicrania.
CONCLUSIONICONCLUSIONI