Penemuan ObatPenemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.

Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa yang mempunyai aktivitas biologis spesifik. Lead optimization : Aktivitas dan sifat suatu senyawa diuji, kemudian molekul baru dirancang dan disintesis untuk mendapatkan aktivitas atau sifat yang diinginkan

Pendekatan untuk lead discovery:Serendipity (luck)ScreeningChemical ModificationRational Penemuan Obat

1. Serendipity / ketidaksengajaan1928 Fleming mempelajari Staphylococcus, tapi terjadi kontaminasi di plate oleh jamur. Diamati bahwa di area yang terkontaminasi jamur mengalami lisis. Jamur memproduksi senyawa yang menghambat pertumbuhan bakteri : penicillin

2. ScreeningPengujian acak aktivitas biologi sejumlah besar senyawa menghasilkan lead. Saat ini sudah berkembang inovasi untuk sintesis banyak senyawa sekaligus (combinatorial synthesis) dan pengujian terhadap banyak target (high-throughput screening).Contoh : Prontosil berasal dari zat warna yang menunjukkan aktivitas antibakteri.

3. Chemical ModificationMetode tradisional. Suatu senyawa analog dari senyawa aktif yang sudah diketahui, disintesis dengan modifikasi minor, menghasilkan peningkatan aktivitas biologi. Keuntungan dan keterbatasan : Mendapatkan senyawa yang sangat mirip dengan senyawa asal.

4. Rational Drug Design; Ex. - Cimetidine (Tagamet)Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat yang secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas biologis yang diinginkan. Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu antagonis histamin untuk mencegah sekresi asam lambung.Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan diuji. N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.

a. Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead = LEAD OPTIMIZATION:

b. Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik di uji klinik.

c. Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif dan ditoleransi baik

d. Dimodifikasi lagi oleh Zantac menghasilkan senyawa yang lebih aman

4. Rational Drug Design - Memastikan hubungan struktural antara aktivitas biologis dan struktur kul. Dasar interaksi obat-target adalah molecular recognition: tarik-menarik spesifik antara gugus kimia dalam target biologis (biasanya protein besar) dengan obat (biasanya molekul kecil).Suatu molekul yang dapat berinteraksi secara optimal dengan target biologis dapat dirancang untuk menghambat atau memicu aktivitas biologis spesifik.

4. Rational Drug Design - Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik. Senyawa kemudian disintesis dan diuji. Selanjutnya molekul dirancang kembali, disintesis & diuji .....Dari mana persyaratan spesifik diperoleh? Dua sumber:.Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design)Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-based drug design)

Rational Drug Design - Pharmacophore-based Drug Design Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2 kecil yang aktif. Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan aktivitas biologis. Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (Mimic the active groups)Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis

Rational Drug Design - Typical Pharmacophore-based Project Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah diketahui. Kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi. Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus pharmacophophore. Sebuah molekul dirancang untuk menyerupai / mimic pharmacophore.

Rational Drug Design - Receptor-based Drug Design Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan molekul kecil (ligan) aktif. Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara protein target dan obat. Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang sama terhadap target biologis. Keuntungan : Visualisasi memungkinkan rancangan langsung molekul

Rational Drug Design - Typical Receptor-based ProjectStruktur protein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks dengan ligan inhibitor non selektif telah diketahui. Ini merupakan langkah awal untuk merancang inhibitor yang lebih selektif. Suatu molekul dapat dirancang mempunyai interaksi yang lebih optimal terhadap protein target dibanding inhibitor asli.

Rational Drug Design Typical projects tidak hanya receptor-based saja atau pharmacophore-based saja; tapi menggunakan kombinasi informasi dari keduanya, yang diharapkan sinergis.

Rational Drug Design Baik receptor dan pharmacophore-based approaches dapat dilakukan secara mandiri. Jika model pengikatan antara ligan dan target diketahui, informasi dari masing-masing pendekatan dapat saling melengkapi. Idealnya, diidentifikasi model struktur yang dapat menjelaskan aktivitas biologis berdasarkan interaksi dengan struktur 3D protein target.

Rational Drug Design Perspektif sejarah1970an: Belum diketahui struktur 3D target biologis, sehingga semuanya pharmacophore-based approaches.1990an: recombinant DNA, cloning, dll membantu ditemukannya struktur 3D target biologis. Saat ini: banyak data struktur 3D target, tapi juga berkembang teknologi untuk peningkatan pharmacophore-based projects.